So sánh sự phát triển tâm thần vận động của trẻ đơn thai , đủ tháng sinh ra từ chương trình hỗ trợ sinh sản với trẻ sơ sinh ra do mang thai tự nhiên _1
- 181 trang
- file .pdf
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
LÊ THỊ MINH CHÂU
SO SÁNH SỰ PHÁT TRIỂN TÂM THẦN VẬN ĐỘNG
CỦA TRẺ ĐƠN THAI, ĐỦ THÁNG SINH RA TỪ
CHƯƠNG TRÌNH HỖ TRỢ SINH SẢN VỚI TRẺ SINH
RA DO MANG THAI TỰ NHIÊN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020
.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
LÊ THỊ MINH CHÂU
SO SÁNH SỰ PHÁT TRIỂN TÂM THẦN VẬN ĐỘNG
CỦA TRẺ ĐƠN THAI, ĐỦ THÁNG SINH RA TỪ
CHƯƠNG TRÌNH HỖ TRỢ SINH SẢN VỚI TRẺ SINH
RA DO MANG THAI TỰ NHIÊN
NGÀNH: Sản Phụ Khoa
MÃ SỐ: 62.72.01.31
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1 PGS.TS. NGÔ MINH XUÂN
2 PGS.TS. VÕ MINH TUẤN
TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020
.
.
Lời cam đoan
Tôi xin cam đoan đây thực sự là công trình nghiên cứu do chính tôi thực hiện.
Các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan. Số
liệu nghiên cứu lưu sẵn sàng cho bảo chứng.
Tác giả luận án
Lê Thị Minh Châu
.
.
MỤC LỤC
Lời cam đoan .....................................................................................................................i
Danh mục các chữ viết tắt ...............................................................................................iv
Danh mục đối chiếu thuật ngữ tiếng Việt và tiếng Anh ................................................... v
Danh mục các bảng ........................................................................................................vii
Danh mục các hình, sơ đồ, biểu đồ .............................................................................. viii
MỞ ĐẦU .......................................................................................................................... 1
Chương 1: TỔNG QUAN ................................................................................................ 4
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................. 40
2.1 Thiết kế nghiên cứu ................................................................................................. 40
2.2 Đối tượng nghiên cứu .............................................................................................. 40
2.3 Cỡ mẫu ..................................................................................................................... 40
2.4 Tiêu chuẩn nhận mẫu ............................................................................................... 41
2.5 Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................................... 41
2.6 Biến số nghiên cứu .................................................................................................. 42
2.7 Phương pháp tiến hành ............................................................................................ 45
2.8 Thu thập số liệu ....................................................................................................... 52
2.9 Xử lý và phân tích thống kê..................................................................................... 53
2.10Y đức ....................................................................................................................... 53
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................................... 55
3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ...................................................................... 57
3.2. Đặc điểm phát triển tâm thần vận động ở trẻ giữa nhóm sinh ra bằng phương
pháp TTON với nhóm mang thai tự nhiên ..................................................................... 63
3.3. Đặc điểm phát triển về thể chất ở trẻ giữa nhóm sinh ra bằng phương pháp
TTON với nhóm mang thai tự nhiên .............................................................................. 68
3.4. Đặc điểm phát triển tâm thần-vận động, thể chất giữa trẻ sinh ra bằng phương
pháp TTON theo phương pháp chuyển phôi tươi và phôi trữ........................................ 69
Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................................. 74
4.1 Thiết kế nghiên cứu ................................................................................................. 74
4.2 Mẫu nghiên cứu và tính đại diện của mẫu ............................................................... 74
.
.i
4.3 Sử dụng phương pháp Propensity score matching (PSM) trong phân tích thống
kê ................................................................................................................................. 75
4.4 Chọn lựa bộ công cụ tin cậy để thăm khám bé........................................................ 75
4.5 Tính giá trị của phương pháp lượng giá (công cụ/con người) ................................. 77
4.6 Đặc điểm mẫu nghiên cứu ....................................................................................... 78
4.7 Sự phát triển tâm thần vận động của trẻ TTON ...................................................... 79
4.8 Sự phát triển thể chất trẻ TTON .............................................................................. 92
4.9 Điểm mạnh và điểm hạn chế của đề tài nghiên cứu ................................................ 98
4.10Giá trị ứng dụng của nghiên cứu ........................................................................... 102
KẾT LUẬN .................................................................................................................. 105
KIẾN NGHỊ ................................................................................................................. 106
DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Phiếu thu thập dữ liệu
Phụ lục 2. Thư mời khám
Phụ lục 3. Phiếu thông tin và chấp thuận tham gia nghiên cứu
Phụ lục 4. Phiếu mục độ và phiếu khám Brunet-Lézine
Phụ lục 5. Ví dụ bảng kết quả đánh giá sự phát triển tâm lý vận động trẻ
Phụ lục 6. Bộ dụng cụ khám
Phụ lục 7. Hình nguyên bản
Phụ lục 8. Các văn bản pháp lý
Phụ lục 9. Hình ảnh minh họa hoạt động nghiên cứu
Phụ lục 10. Số liệu và danh sách 935 bé khám trong mẫu nghiên cứu
Phụ lục 11. Công cụ khám tâm thần vận động trẻ: ASQ, Denver, Vineland-II,
Bayley-III
Phụ lục 12. Kết quả so sánh phân tầng theo nhóm tuổi
.
.
Danh mục các chữ viết tắt
BV Bệnh viện
CĐ Cao đẳng
CP Chính phủ
KTBT Kích thích buồng trứng
KTC Khoảng tin cậy
HTSS Hỗ trợ sinh sản
RL Rối loạn
TP.HCM Thành phố Hồ Chí Minh
TTON Thụ tinh ống nghiệm
TTTN Thụ thai tự nhiên
TTVĐ Tâm thần vận động
VĐ Vận động
VNĐ Việt Nam đồng
.
.
Danh mục đối chiếu thuật ngữ tiếng Việt và tiếng Anh
Bơm tinh trùng vào buồng tử cung Intrauterine insemination (IUI)
Chẩn đoán di truyền tiền làm tổ Preimplantation genetic diagnosis (PGD)
Chỉ số IQ Intelligence quotient (IQ)
Chỉ số khối cơ thể Body Mass Index (BMI)
Chỉ số phát triển QD Quotient de development (developmental
quotient) (QD/DQ)
Chỉ số phát triển tâm thần Mental developmental index (MDI)
Chọc hút tinh trùng từ mào tinh Percutaneous epididymal sperm
aspiration (PESA)
Cơ quan quản lý phôi và thụ tinh người Human Fertilisation and Embryology
ở Anh Authority (HFEA)
Độ lệch chuẩn Standard deviation (SD)
Khoảng tin cậy Interval confidence (CI)
Khoảng tứ phân vị Interquartile range (IQR)
Kỹ thuật lấy tinh trùng từ phẫu thuật Microsurgical epididymal sperm
mào tinh aspiration (MESA)
Kỹ thuật lấy tinh trùng từ tinh hoàn Testicular sperm extraction (TESE)
Kỹ thuật lựa chọn tinh trùng theo hình Intracytoplasmic morphologically
dạng tiêm vào bào tương noãn selected sperm injection (IMSI)
Một dòng yếu tố tăng trưởng Growth differentiation factor 9 (GDF-9)
Hoc-mon hướng sinh dục của nhau thai Human chronic gonadotrophin (hCG)
Gonadotrophin kích thích nang noãn có Human menopausal gonadotrophin
nguồn gốc từ nước tiểu phụ nữ mãn (hMG)
kinh
Hoc-mon tạo hoàng thể Luteinizing hormone (LH)
Hoc-mon kháng ống Muller Antimullerian hormone (AMH)
Hoc-mon kích thích nang noãn Follicle stimulating hocmone (FSH)
.
i.
Một nhóm các yếu tố tăng trưởng Bone morphogenetic protein 4 (BMP-
4/6/7/15)
Phân tử acid nucleic mang thông tin di Acid deoxyribo nucleic (DNA/ADN)
truyền
Phương pháp bắt cặp thống kê Propensity score matching (PSM)
Sàng lọc di truyền tiền làm tổ Preimplantation genetic screening (PGS)
Thụ tinh ống nghiệm In vitro fertilization (IVF)
Tỉ số chênh Odd ratio (OR)
Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn Intracytoplasmic sperm injection (ICSI)
Tổ chức y tế thế giới Word Health Organization (WHO)
Trưởng thành noãn non ống nghiệm In vitro maturation (IVM)
Tuổi phát triển Developmental Age (AD/DA)
Tuổi thật Chronological age (AC/CA)
Yếu tố tăng trưởng giống insulin -I Insuline-like growth factor I (IGF-I)
Yếu tố tăng trưởng giống insulin -II Insuline-like growth factor II (IGF-II)
.
.i
Danh mục các bảng
Bảng 1.1.Phân loại sự phát triển tâm thần vận động đo bằng chỉ số IQ. ..................35
Bảng 2.1.Thông tin các biến số .................................................................................42
Bảng 2.2.Độ tin cậy của bộ trắc nghiệm Brunet-Lézine ...........................................48
Bảng 2.3. Bảng kiểm sàng lọc ...................................................................................50
Bảng 3.1. Ðặc điểm chung ba mẹ của các bé trong mẫu nghiên cứu (N=935) .........57
Bảng 3.2. Ðặc điểm chung các bé trong mẫu nghiên cứu (N=935) ..........................60
Bảng 3.3. Tỉ lệ chuyển phôi tươi và phôi trữ được thực hiện trong nhóm TTON
(N=426) .....................................................................................................................62
Bảng 3.4. Đặc điểm các nhóm sau khi đã bắt cặp theo PSM (n=842) ......................62
Bảng 3.5. So sánh trung bình các chỉ số phát triển về tâm thần vận động................63
Bảng 3.6. So sánh bắt cặp về mức độ khác biêt về tâm thần vận động giữa trẻ TTON
và trẻ TTTN (ở ngưỡng cắt 85) .................................................................................64
Bảng 3.7. So sánh bắt cặp về mức độ khác biệt về tâm thần vận động giữa trẻ TTON
và trẻ TTTN (ở ngưỡng cắt 70) .................................................................................67
Bảng 3.8. So sánh phát triển thể chất giữa trẻ TTON và trẻ TTTN ..........................68
Bảng 3.9. Ðặc diểm các nhóm phôi tươi (N=90) và phôi trữ (N=270) sau khi dã bắt
cặp theo PSM ............................................................................................................69
Bảng 3.10. So sánh trung bình các chỉ số phát triển về tâm thần vận dộng của trẻ
được chuyển phôi tươi (N=90) và phôi trữ (N=270) ................................................70
Bảng 3.11. So sánh mức độ khác biệt về tâm thần vận động (chia 2 nhóm nguỡng
85) của trẻ đuợc chuyển phôi tươi (N=90) và phôi trữ (N=270) ..............................71
Bảng 3.12. So sánh mức độ khác biệt về tâm thần vận dộng (chia 2 nhóm nguỡng
70) của trẻ duợc chuyển phôi tươi (N=90) và phôi trữ (N=270) ..............................72
Bảng 3.13. So sánh phát triển thể chất của trẻ được chuyển phôi tươi (N=90) và
phôi trữ (N=270) .......................................................................................................73
Bảng 4.1. So sánh kết quả của nhóm nghiên cứu với kết quả các nhóm tác giả khác
về sự phát triển tâm thần vận động toàn thể..............................................................85
.
.
ii
Danh mục các hình, sơ đồ, biểu đồ
Hình 1.1. Công trình TTON nhận giải Nobel .............................................................6
Hình 1.2. Các công cụ sàng lọc và lượng giá cho trẻ dưới 5 tuổi .............................12
Hình 1.3. Cấu trúc của trắc nghiệm Vineland-II .......................................................29
Sơ đồ 2.1. Tóm lược các bước tiến hành ..................................................................54
Sơ đồ 3.1. Tóm lược nhận đối tượng vào mẫu nghiên cứu .......................................56
Biểu đồ 3.1. So sánh sự khác biệt về tỉ lệ điểm có mức độ phát triển thấp (<85) ở
lĩnh vực phối hợp theo nhóm tuổi giữa hai nhóm TTON và thai tự nhiên ...............66
Biểu đồ 3.2. So sánh sự khác biệt về tỉ lệ có mức độ phát triển thấp (<85) ở lĩnh vực
phát triển ngôn ngữ theo nhóm tuổi giữa hai nhóm TTON và thai tự nhiên ............66
.
.
MỞ ĐẦU
Theo ước tính, có khoảng 8-12 % các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản chịu
ảnh hưởng bởi tình trạng hiếm muộn [72, 73]. Tình trạng này được xếp thứ 5 trong
các bệnh lý khiếm khuyết của dân số toàn cầu ở độ tuổi dưới 60 [48]. Giải quyết
vấn đề này không những là giải quyết sự khao khát thiêng liêng của một gia đình
mà còn là giải quyết một vấn đề lớn về sức khỏe sinh sản cho dân số nói chung.
Sự kiện Louis Brown, em bé đầu tiên được ra đời bằng phương pháp thụ tinh
trong ống nghiệm (TTON) vào năm 1978, đã mở ra một giai đoạn mới, giai đoạn
phát triển của chuyên ngành hỗ trợ sinh sản (HTSS). HTSS là giải pháp hữu hiệu
cho các cặp vợ chồng hiếm muộn và cho đến nay đã có hơn 4 triệu em bé ra đời
bằng phương pháp này [72]. Chương trình TTON đã và đang phát triển một cách
mạnh mẽ và nhanh chóng trên toàn thế giới. Ở thời điểm năm 2010, đã có hơn phân
nửa quốc gia của thế giới đã phát triển dịch vụ TTON [57].
Tuy nhiên, TTON là giải pháp can thiệp vào sự sống. TTON càng phát triển,
càng có thêm nhiều kĩ thuật cải thiện tỉ lệ thành công nhưng can thiệp càng nhiều.
Nếu như trong tự nhiên để thụ tinh, tinh trùng phải tự bơi đến kết hợp với noãn thì
trong điều trị TTON tinh trùng có thể được bắt bằng kim đâm xuyên vào noãn (kỹ
thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn). Chính vì vậy sau TTON có nhiều vấn đề
cần quan tâm như: bất thường di truyền, sanh non, các vấn đề tiền sản, chậm phát
triển,…[84]. Một đứa bé muốn hòa nhập xã hội và phát triển thì phải có sự phát
triển bình thường về tâm thần, xã hội, vận động. Đây là một trong những tiêu chí
quan trọng để đánh giá sức khỏe và cũng được dùng để đánh giá độ an toàn của
chương trình TTON.
Năm 1998, kết quả một nghiên cứu được công bố, trong đó chỉ số phát triển
tâm thần ở nhóm trẻ tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) thấp hơn có ý nghĩa
thống kê so với nhóm mang thai thụ thai tự nhiên [ICSI 95,9 (SD 10,7)], tự nhiên
102.5 (SD 7,5), p<0,0001), 17% bé điều trị bằng ICSI chậm phát triển tâm thần
nặng hoặc nhẹ so với tỉ lệ này là 2% bé điều trị bằng TTON cổ điển (IVF) và 1% bé
thụ thai tự nhiên và sự khác biệt này là có ý nghĩa thống kê (p<0,0001) [33].
.
.
Knoester và cộng sự cũng báo cáo kết quả xấu tương tự [62]. Tuy nhiên, một số
nghiên cứu lại cho kết quả không khác biệt, ví dụ Place và cộng sự báo cáo kết quả
tâm vận động và phát triển trí tuệ của bé thụ thai bằng phương pháp ICSI tương tự
với bé IVF và bé mang thai tự nhiên [74].
Tại Việt Nam, chương trình TTON bắt đầu từ năm 1997, đến nay có đến 34
trung tâm TTON ra đời. Hơn 20 năm trôi qua, hiện nay chúng ta đã có thể làm được
hầu hết các kỹ thuật tiên tiến trên thế giới trong lãnh vực HTSS với tỉ lệ thành công
ngày càng gia tăng. Tuy nhiên, một câu hỏi vẫn thường được bệnh nhân đặt ra trên
thực tế là “Có sự khác biệt nào giữa thai tự nhiên và thai TTON không?”. Hay em
bé TTON có phát triển bình thường không?” Liên quan đến vấn đề này, năm 2005,
Bệnh viện Từ Dũ đã thực hiện một khảo sát với 221 bé từ 12 tháng tuổi đến 6 tuổi.
Đây là khảo sát không tính cỡ mẫu, không nhóm chứng. Kết quả cho thấy tỷ lệ
chậm phát triển tâm lý và vận động ở trẻ sinh 1 và sinh 2 ở mức bình thường, có vẻ
cao hơn ở trẻ sinh 3, sinh 4. Ngày nay, trong một nền TTON hiện đại, việc thực
hiện một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn, thiết kế chặt chẽ để có thể trả lời câu hỏi này
tại Việt Nam là rất cần thiết. Thứ nhất đây là nhu cầu thực tiễn cần biết của bệnh
nhân, chuyên gia điều trị, và cộng đồng chăm sóc sức khỏe. Thứ hai, TTON hiện
đại đã khác với TTON ban đầu nhờ ứng dụng nhiều kỹ thuật can thiệp một cách
rộng rãi. Thứ ba, có nhiều thời điểm để nghiên cứu trẻ nhưng ba năm đầu đời là
khoảng thời gian rất quan trọng vì não phát triển rất nhanh, mang đến khả năng học
tập sớm của trẻ, nếu trẻ được chăm sóc hỗ trợ tốt sẽ có phát triển nhận thức tốt khi
trở thành người lớn. Bên cạnh đó, với sự phát triển y học hiện đại, phát hiện nguy
cơ trẻ chậm phát triển và can thiệp sớm có thể sữa chữa hoặc cải thiện khả năng
phát triển của trẻ [17, 44].
Với câu hỏi nghiên cứu: “Có sự khác biệt về sự phát triển tâm thần vận động
và thể chất của trẻ TTON so với trẻ mang thai tự nhiên giai đoạn 5- 30 tháng tuổi
không?”, chúng tôi tiến hành nghiên cứu so sánh sự phát triển tâm thần, vận động và
thể chất của trẻ sinh ra bằng phương pháp TTON so với trẻ mang thai tự nhiên tại
Bệnh viện Từ Dũ từ năm 2016 đến năm 2018.
.
.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu chính
1. So sánh sự phát triển tâm thần-vận động ở trẻ đơn thai, đủ tháng giữa nhóm sinh
ra từ chương trình hỗ trợ sinh sản với nhóm mang thai tự nhiên từ 5-30 tháng
tuổi tại Bệnh viện Từ Dũ.
Mục tiêu phụ
2. So sánh các chỉ số về thể chất ở trẻ đơn thai, đủ tháng giữa nhóm sinh ra từ
chương trình hỗ trợ sinh sản với nhóm mang thai tự nhiên từ 5-30 tháng tuổi tại
Bệnh viện Từ Dũ.
3. So sánh sự phát triển tâm thần-vận động, thể chất giữa trẻ sinh ra bằng phương
pháp TTON theo phương pháp chuyển phôi tươi và phôi trữ từ 5-30 tháng tuổi
tại Bệnh viện Từ Dũ.
.
.
Chương 1: TỔNG QUAN
1.1 TTON và sự phát triển chuyên ngành này tại Việt Nam
1.1.1 Giới thiệu về TTON
Mong ước có con là một nhu cầu cơ bản của tất cả mọi người, là một khao
khát thiêng liêng của người trưởng thành và cũng là một phần kế hoạch không thể
thiếu trong cuộc sống. Tuy nhiên theo ước tính, hiếm muộn đang tác động vào
khoảng 186 triệu người trên thế giới [57], chiếm tỉ lệ 8-12% các cặp vợ chồng trong
độ tuổi sinh sản [73], 9% trong dân số trung bình toàn cầu [29]. Bên cạnh đó trong
một khảo sát của WHO, hiếm muộn được nhận định là sự suy yếu rõ rệt về mặt
chức năng và được xếp thứ 5 trong danh sách các bệnh lý khiếm khuyết của dân số
toàn cầu ở đối tượng dưới 60 tuổi [48]. Điều này cũng tương đồng với các khảo sát
thống kê toàn cầu cho thấy hiếm muộn đang là vấn đề của sức khỏe sinh sản [57].
Sự phát triển của chuyên ngành hỗ trợ sinh sản (HTSS) mà cụ thể là TTON,
được đánh dấu bằng sự ra đời thành công của em bé TTON đầu tiên, Louise Brown,
đã và đang tích cực làm giảm gánh nặng cho các bệnh nhân và gia đình hiếm muộn.
HTSS được định nghĩa là bao gồm tất cả các phương cách điều trị hiếm muộn liên
quan đến xử lý cả noãn và tinh trùng, cụ thể như lấy noãn ra khỏi cơ thể, kết hợp
tinh trùng trong lab tạo phôi, đưa phôi vào cơ thể người nữ… Không bao gồm các
kỹ thuật chỉ xử lý tinh trùng hoặc dùng thuốc kích thích mà không chọc hút noãn
[37]. Riêng TTON là kĩ thuật thực hiện thụ tinh bên ngoài cơ thể, có thể ứng dụng
cho noãn và tinh trùng tự thân của vợ và chồng hoặc noãn cho, hoặc tinh trùng cho
hoặc cả hai [56]. Việc ứng dụng điều trị bằng phương pháp TTON có thể giúp
chúng ta giải quyết được nhiều nguyên nhân hiếm muộn thay vì chỉ giải quyết tình
trạng hiếm muộn do tắc nghẽn hai vòi trứng như sự mong muốn ban đầu khi TTON
ra đời [90]. Theo HFEA, một tổ chức uy tín của chính phủ Anh được thành lập
nhằm theo dõi quản lý tất cả các trung tâm TTON trong nước, đã liệt kê các nguyên
nhân hiếm muộn và các chỉ định điều trị TTON như sau:
.
.
Nguyên nhân hiếm muộn [54] Chỉ định TTON [55]
Do nữ Hiếm muộn không rõ nguyên nhân
Tắc nghẽn vòi trứng
Tắc nghẽn vòi trứng
Kích thích buồng trứng có hoặc không
Các vấn đề về phóng noãn
bơm tinh trùng vào buồng tử cung
Lạc nội mạc tử cung
(IUI) nhiều lần thất bại
Các bệnh lý ảnh hưởng tử cung
Hội chứng buồng trứng đa nang, nguy
Nhiều yếu tố kết hợp
cơ quá kích buồng trứng quá cao khi
Không rõ nguyên nhân
sử dụng thuốc kích thích buồng trứng
Lớn tuổi, giảm dự trữ buồng trứng
Các vấn đề hiếm muộn nam giới, tinh
Hội chứng buồng trứng đa
trùng ít, yếu, dị dạng, phải thực hiện
Các vấn đề phụ khoa: tiền căn thai
thủ thuật, phẫu thuật để lấy tinh trùng
ngoài tử cung, …
Sử dụng tinh trùng cho hoặc tinh
Lối sống: thừa cân, thiếu cân, stress,
trùng trữ, không phù hợp cho IUI
hút thuốc,…
Sử dụng noãn cho hoặc noãn trữ
Do nam
Sàng lọc các bệnh lý di truyền phôi,
Số lượng, chất lượng tinh trùng thấp chọn lựa phôi chuyển tránh các bệnh
Các vấn đề về sự sinh tinh, ống dẫn lý di truyền của cha mẹ để cho ra đời
tinh, sự cương dương, sự xuất tinh em bé khỏe mạnh
Các vấn đề về di truyền Mang thai hộ.
Sau điều trị thuốc, xạ trị, phẫu thuật
Lối sống: thừa cân, nghề nghiệp tiếp
xúc tia xạ,…
Như vậy, TTON có thể ứng dụng điều trị cho đa số các bệnh lý hiếm muộn.
Thật vậy, vào năm 2010, thế giới đã có khoảng bốn triệu em bé ra đời bằng phương
pháp TTON. Louise Brown và các bé TTON khác đã sinh con. Robert Edwards, cha
đẻ của kỹ thuật TTON, đã được trao giải Nobel cho sự phát triển kỹ thuật TTON
.
.
(hình 1.1). Đây là các bằng chứng mạnh mẽ về sự thành công và hiệu quả của
chương trình TTON [72].
Sinh sản tự nhiên
4. Phân bào
3. Thụ tinh
2. Phóng noãn
1.Quá trình trưởng
thành trứng
Thụ tinh ống nghiệm 3. Làm tổ
1. Chọc hút
noãn 2. Thụ tinh
Hình 1.1. Công trình TTON nhận giải Nobel.
“Nguồn: Nobel prize, 2010” [72].
1.1 Sự phát triển TTON tại Việt Nam
Tại Việt Nam, chương trình TTON bắt đầu được thực hiện từ 1997. Bệnh viện
Từ Dũ là đơn vị đầu tiên trong cả nước thực hiện kỹ thuật HTSS và cũng là một
trong những trung tâm TTON lớn nhất Việt Nam với hơn 60 ngàn lượt khám và
2000-2500 chu kỳ điều trị TTON (số liệu Bệnh viện Từ Dũ) mỗi năm. Và tại Việt
Nam, từ một trung tâm TTON ban đầu (1997), hiện nay đã có 34 trung tâm TTON
trên toàn quốc với 17 trung tâm ở miền Bắc, 6 trung tâm ở miền Trung và 11 trung
.
.
tâm ở miền Nam. Lịch sử và các kỹ thuật HTSS thực hiện tại Bệnh viện Từ Dũ cho
thấy ở Việt Nam, HTSS phát triển khá nhanh và chúng ta đã thực hiện được hầu hết
các kỹ thuật tiên tiến trên thế giới trong lãnh vực HTSS.
Các kỹ thuật TTON được thực hiện tại Bệnh viện Từ Dũ
1995: Thực hiện thành công bơm tinh trùng đầu tiên với tinh trùng lọc rửa
1997: Thực hiện ca TTON đầu tiên
1998: Ba em bé đầu tiên từ kỹ thuật TTON ra đời tại Việt Nam
1999: Em bé đầu tiên từ kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI)
tại Việt Nam
2000: Em bé đầu tiên từ thụ tinh trong ống nghiệm xin noãn
2002
Em bé đầu tiên ra đời từ kỹ thuật MESA-ICSI (MESA là kỹ thuật lấy tinh
trùng từ phẫu thuật mào tinh)
Sinh đôi đầu tiên sau kỹ thuật giảm thai
2003
Em bé đầu tiên từ phôi trữ
Em bé đầu tiên từ kỹ thuật PESA-ICSI (PESA là một kỹ thuật chọc hút tinh
trùng từ mào tinh)
2004
Em bé đầu tiên từ kỹ thuật TESE-ICSI (TESE là một kỹ thuật phẫu thuật
trích tinh trùng từ tinh hoàn)
Các kỹ thuật PESA, MESA, TESE giúp các bệnh nhân vô tinh (không xuất
tinh được theo ngả thông thường) có cơ hội có con từ tinh trùng của chính
mình
Em bé đầu tiên từ noãn trữ lạnh và tinh trùng trữ lạnh
2007: Em bé đầu tiên từ kỹ thuật trữ phôi nhanh
Trữ nhanh là phương pháp hóa rắn tế bào và hóa dạng thủy tinh hóa ngoại
bào mà không gây hình thành đá. Đặc điểm của phương pháp này là dùng
.
.
nồng độ chất bảo quản lạnh lớn, thể tích nhỏ, tốc độ làm lạnh hay rã đông
cực nhanh [78]. So với phác đồ trữ phôi cổ điển (hay còn gọi là trữ phôi
chậm), trữ phôi nhanh thực hiện nhanh chóng và giảm áp lực công việc
phòng lab rất nhiều. Trong một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm
chứng cho thấy tỉ lệ phôi sống sau rã đông, tỉ lệ làm tổ, tỉ lệ sinh sống ở
phương pháp trữ phôi nhanh cao hơn so với phương pháp trữ phôi chậm có ý
nghĩa thống kê [41]. Tương tự như vậy, gần đây, một phân tích gộp 2017
tổng hợp các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng báo cáo rằng
trữ nhanh cho tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ sinh sống và tỉ lệ phôi sống sau rã đông
cao hơn trữ chậm có ý nghĩa thống kê [78].
2008
Em bé đầu tiên ra đời từ kỹ thuật IVM (trưởng thành noãn non trong ống
nghiệm)
Nuôi noãn non trong ống nghiệm là kỹ thuật trong đó noãn non chưa trưởng
thành được hút ra từ các nang noãn sau đó noãn non này được nuôi cấy
trưởng thành trong phòng lab rồi mới thụ tinh với tinh trùng để tạo phôi.
Thực hiện kỹ thuật phôi thoát màng bằng laser (AH)
Kỹ thuật thoát màng phôi giúp tăng cơ hội làm tổ cho phôi trong các trường
hợp khó như màng phôi dày, phụ nữ lớn tuổi.
2009
Thực hiện nuôi phôi ngày 5 (làm tăng cơ hội có được một phôi tốt, giúp gia
tăng sự làm tổ của phôi, tăng tỉ lệ thành công, giảm khả năng đa thai).
2010
Thiết lập quy trình PGD (chẩn đoán di truyền tiền làm tổ). Kỹ thuật PGD
hiện đang là xu thế chung của thế giới, giúp sàng lọc các bệnh di truyền để
có thể lựa chọn các phôi không mang bệnh. Điều này thật sự hữu ích cho các
cặp vợ chồng có bệnh lý di truyền
2011
.
.
Thực hiện kỹ thuật IMSI (kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn cải
tiến, giúp chọn lựa tinh trùng một cách chi tiết hơn)
2013
Thực hiện nuôi cấy phôi ở các buồng ủ riêng biệt, đây là trang thiết bị nuôi
cấy phôi hiện đại giúp ổn định sự phát triển, tăng chất lượng phôi, góp phần
tăng tỉ lệ có thai
2014
Thử nghiệm mô hình đánh giá phôi tự động: giúp đánh giá phôi, chọn phôi
tốt khách quan và chính xác
2015
Tổ chức qui trình xét duyệt và thực hiện mang thai hộ vì mục đích nhân đạo
theo nghị định CP
2016: thiết lập quy trình nghiên cứu trữ rã mô buồng trứng
2017: đạt chứng nhận quản lý chất lượng quốc tế về hỗ trợ sinh sản
2018:
PGD triển khai thực tế và ca chuyển phôi đầu tiên sau kỹ thuật PGD có thai.
Hơn 11600 bé TTON ra đời tại Bệnh viện Từ Dũ.
Từ năm 2013 đến nay các kỹ thuật triển khai đã đi vào ổn định, tại Bệnh viện
Từ Dũ, chúng tôi thực hiện thường quy các kỹ thuật triển khai khi có chỉ định, cụ
thể như thực hiện ICSI hầu hết các trường hợp, trữ rã phôi nhanh thực hiện cho tất
cả các trường hợp, không thực thiện trữ rã phôi chậm nữa, nuôi noãn non trong ống
nghiệm với các trường hợp nguy cơ quá kích buồng trứng, nuôi phôi ngày 5 khi đủ
điều kiện chất lượng phôi quy định, thoát màng bằng laser cho các trường hợp lớn
tuổi, màng phôi dày, chuyển phôi trữ, phẫu thuật trích tinh trùng ở các trường hợp
vô tinh tắc nghẽn. Điều này cũng đồng nghĩa, chúng tôi đã và đang liên tục áp dụng
nhiều kỹ thuật mới trong một nền TTON hiện đại cho sự gia tăng tỉ lệ thành công.
Như vậy, nhìn chung trên thế giới và Việt Nam, hiện nay TTON là một
chương trình điều trị hiếm muộn phổ biến và hiệu quả. Tuy nhiên, TTON là một
.
0.
biện pháp can thiệp. Tất cả các yếu tố như thao tác trên noãn, tinh trùng người, sử
dụng thuốc kích thích buồng trứng, tác động của nuôi cấy phôi, chuyển phôi đều có
khả năng ảnh hưởng trên sự phát triển của trẻ về sau. Các rối loạn có thể là [84]:
bất thường về di truyền
dị dạng bẩm sinh
sinh non, các vấn đề tiền sản
chậm phát triển, tàn tật
hành vi ứng xử và sức khỏe tinh thần
Một cách tổng quát các bất thường có thể phân thành hai nhóm: nhóm các vấn
đề về sức khỏe tổng quát và nhóm các vấn đề về tâm thần và sự phát triển [52, 53].
Trong đó, sự phát triển bình thường về tâm thần-vận động, xã hội là một trong
những điều kiện thiết yếu để trẻ có thể hòa nhập xã hội và phát triển. Đây còn là
biểu hiện không thể thiếu để đánh giá sức khỏe theo định nghĩa của WHO “sức
khỏe là một trạng thái hoàn toàn thoải mái về thể chất, tâm thần và xã hội chứ
không chỉ là không có bệnh” [95], là yếu tố rất quan trọng để đánh giá độ an toàn
của chương trình TTON.
1.2 Tổng quan về sự phát triển tâm thần-vận động và sự tăng trưởng của trẻ
1.2.1 Các vấn đề về sự phát triển tâm thần
Chứng cứ hiện tại về sự phát triển tâm thần có thể chia thành hai nhóm. Nhóm
trẻ lớn giúp khẳng định độ an toàn của chương trình. Nhóm trẻ nhỏ giúp đánh giá sự
thành công ban đầu, đặc biệt khi có kỹ thuật mới ứng dụng, giúp định hướng, dự
phòng, sửa chữa sớm các bất thường về sự phát triển của bé. Nguy cơ tiềm ẩn liên
quan đến phát triển thần kinh (tâm vận động, nhận thức, ngôn ngữ, hành vi ứng xử)
sau điều trị HTSS luôn là mối quan tâm lớn của bệnh nhân và các chuyên gia điều
trị. Sự phát triển sớm của hệ thần kinh người là một tiến trình phức tạp và chặt chẽ,
dễ bị ảnh hưởng bởi các yếu tố tác động bên ngoài [39]. Bên cạnh đó, chứng cứ cho
thấy kết quả tiền sản ngay cả ở thai kỳ đơn thai sau điều trị HTSS xấu hơn thai tự
nhiên. Ngoài ra, theo một số điều kiện thực tế khách, quan nguy cơ liên quan đến sự
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
LÊ THỊ MINH CHÂU
SO SÁNH SỰ PHÁT TRIỂN TÂM THẦN VẬN ĐỘNG
CỦA TRẺ ĐƠN THAI, ĐỦ THÁNG SINH RA TỪ
CHƯƠNG TRÌNH HỖ TRỢ SINH SẢN VỚI TRẺ SINH
RA DO MANG THAI TỰ NHIÊN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020
.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
LÊ THỊ MINH CHÂU
SO SÁNH SỰ PHÁT TRIỂN TÂM THẦN VẬN ĐỘNG
CỦA TRẺ ĐƠN THAI, ĐỦ THÁNG SINH RA TỪ
CHƯƠNG TRÌNH HỖ TRỢ SINH SẢN VỚI TRẺ SINH
RA DO MANG THAI TỰ NHIÊN
NGÀNH: Sản Phụ Khoa
MÃ SỐ: 62.72.01.31
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1 PGS.TS. NGÔ MINH XUÂN
2 PGS.TS. VÕ MINH TUẤN
TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020
.
.
Lời cam đoan
Tôi xin cam đoan đây thực sự là công trình nghiên cứu do chính tôi thực hiện.
Các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan. Số
liệu nghiên cứu lưu sẵn sàng cho bảo chứng.
Tác giả luận án
Lê Thị Minh Châu
.
.
MỤC LỤC
Lời cam đoan .....................................................................................................................i
Danh mục các chữ viết tắt ...............................................................................................iv
Danh mục đối chiếu thuật ngữ tiếng Việt và tiếng Anh ................................................... v
Danh mục các bảng ........................................................................................................vii
Danh mục các hình, sơ đồ, biểu đồ .............................................................................. viii
MỞ ĐẦU .......................................................................................................................... 1
Chương 1: TỔNG QUAN ................................................................................................ 4
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................. 40
2.1 Thiết kế nghiên cứu ................................................................................................. 40
2.2 Đối tượng nghiên cứu .............................................................................................. 40
2.3 Cỡ mẫu ..................................................................................................................... 40
2.4 Tiêu chuẩn nhận mẫu ............................................................................................... 41
2.5 Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................................... 41
2.6 Biến số nghiên cứu .................................................................................................. 42
2.7 Phương pháp tiến hành ............................................................................................ 45
2.8 Thu thập số liệu ....................................................................................................... 52
2.9 Xử lý và phân tích thống kê..................................................................................... 53
2.10Y đức ....................................................................................................................... 53
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................................... 55
3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ...................................................................... 57
3.2. Đặc điểm phát triển tâm thần vận động ở trẻ giữa nhóm sinh ra bằng phương
pháp TTON với nhóm mang thai tự nhiên ..................................................................... 63
3.3. Đặc điểm phát triển về thể chất ở trẻ giữa nhóm sinh ra bằng phương pháp
TTON với nhóm mang thai tự nhiên .............................................................................. 68
3.4. Đặc điểm phát triển tâm thần-vận động, thể chất giữa trẻ sinh ra bằng phương
pháp TTON theo phương pháp chuyển phôi tươi và phôi trữ........................................ 69
Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................................. 74
4.1 Thiết kế nghiên cứu ................................................................................................. 74
4.2 Mẫu nghiên cứu và tính đại diện của mẫu ............................................................... 74
.
.i
4.3 Sử dụng phương pháp Propensity score matching (PSM) trong phân tích thống
kê ................................................................................................................................. 75
4.4 Chọn lựa bộ công cụ tin cậy để thăm khám bé........................................................ 75
4.5 Tính giá trị của phương pháp lượng giá (công cụ/con người) ................................. 77
4.6 Đặc điểm mẫu nghiên cứu ....................................................................................... 78
4.7 Sự phát triển tâm thần vận động của trẻ TTON ...................................................... 79
4.8 Sự phát triển thể chất trẻ TTON .............................................................................. 92
4.9 Điểm mạnh và điểm hạn chế của đề tài nghiên cứu ................................................ 98
4.10Giá trị ứng dụng của nghiên cứu ........................................................................... 102
KẾT LUẬN .................................................................................................................. 105
KIẾN NGHỊ ................................................................................................................. 106
DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Phiếu thu thập dữ liệu
Phụ lục 2. Thư mời khám
Phụ lục 3. Phiếu thông tin và chấp thuận tham gia nghiên cứu
Phụ lục 4. Phiếu mục độ và phiếu khám Brunet-Lézine
Phụ lục 5. Ví dụ bảng kết quả đánh giá sự phát triển tâm lý vận động trẻ
Phụ lục 6. Bộ dụng cụ khám
Phụ lục 7. Hình nguyên bản
Phụ lục 8. Các văn bản pháp lý
Phụ lục 9. Hình ảnh minh họa hoạt động nghiên cứu
Phụ lục 10. Số liệu và danh sách 935 bé khám trong mẫu nghiên cứu
Phụ lục 11. Công cụ khám tâm thần vận động trẻ: ASQ, Denver, Vineland-II,
Bayley-III
Phụ lục 12. Kết quả so sánh phân tầng theo nhóm tuổi
.
.
Danh mục các chữ viết tắt
BV Bệnh viện
CĐ Cao đẳng
CP Chính phủ
KTBT Kích thích buồng trứng
KTC Khoảng tin cậy
HTSS Hỗ trợ sinh sản
RL Rối loạn
TP.HCM Thành phố Hồ Chí Minh
TTON Thụ tinh ống nghiệm
TTTN Thụ thai tự nhiên
TTVĐ Tâm thần vận động
VĐ Vận động
VNĐ Việt Nam đồng
.
.
Danh mục đối chiếu thuật ngữ tiếng Việt và tiếng Anh
Bơm tinh trùng vào buồng tử cung Intrauterine insemination (IUI)
Chẩn đoán di truyền tiền làm tổ Preimplantation genetic diagnosis (PGD)
Chỉ số IQ Intelligence quotient (IQ)
Chỉ số khối cơ thể Body Mass Index (BMI)
Chỉ số phát triển QD Quotient de development (developmental
quotient) (QD/DQ)
Chỉ số phát triển tâm thần Mental developmental index (MDI)
Chọc hút tinh trùng từ mào tinh Percutaneous epididymal sperm
aspiration (PESA)
Cơ quan quản lý phôi và thụ tinh người Human Fertilisation and Embryology
ở Anh Authority (HFEA)
Độ lệch chuẩn Standard deviation (SD)
Khoảng tin cậy Interval confidence (CI)
Khoảng tứ phân vị Interquartile range (IQR)
Kỹ thuật lấy tinh trùng từ phẫu thuật Microsurgical epididymal sperm
mào tinh aspiration (MESA)
Kỹ thuật lấy tinh trùng từ tinh hoàn Testicular sperm extraction (TESE)
Kỹ thuật lựa chọn tinh trùng theo hình Intracytoplasmic morphologically
dạng tiêm vào bào tương noãn selected sperm injection (IMSI)
Một dòng yếu tố tăng trưởng Growth differentiation factor 9 (GDF-9)
Hoc-mon hướng sinh dục của nhau thai Human chronic gonadotrophin (hCG)
Gonadotrophin kích thích nang noãn có Human menopausal gonadotrophin
nguồn gốc từ nước tiểu phụ nữ mãn (hMG)
kinh
Hoc-mon tạo hoàng thể Luteinizing hormone (LH)
Hoc-mon kháng ống Muller Antimullerian hormone (AMH)
Hoc-mon kích thích nang noãn Follicle stimulating hocmone (FSH)
.
i.
Một nhóm các yếu tố tăng trưởng Bone morphogenetic protein 4 (BMP-
4/6/7/15)
Phân tử acid nucleic mang thông tin di Acid deoxyribo nucleic (DNA/ADN)
truyền
Phương pháp bắt cặp thống kê Propensity score matching (PSM)
Sàng lọc di truyền tiền làm tổ Preimplantation genetic screening (PGS)
Thụ tinh ống nghiệm In vitro fertilization (IVF)
Tỉ số chênh Odd ratio (OR)
Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn Intracytoplasmic sperm injection (ICSI)
Tổ chức y tế thế giới Word Health Organization (WHO)
Trưởng thành noãn non ống nghiệm In vitro maturation (IVM)
Tuổi phát triển Developmental Age (AD/DA)
Tuổi thật Chronological age (AC/CA)
Yếu tố tăng trưởng giống insulin -I Insuline-like growth factor I (IGF-I)
Yếu tố tăng trưởng giống insulin -II Insuline-like growth factor II (IGF-II)
.
.i
Danh mục các bảng
Bảng 1.1.Phân loại sự phát triển tâm thần vận động đo bằng chỉ số IQ. ..................35
Bảng 2.1.Thông tin các biến số .................................................................................42
Bảng 2.2.Độ tin cậy của bộ trắc nghiệm Brunet-Lézine ...........................................48
Bảng 2.3. Bảng kiểm sàng lọc ...................................................................................50
Bảng 3.1. Ðặc điểm chung ba mẹ của các bé trong mẫu nghiên cứu (N=935) .........57
Bảng 3.2. Ðặc điểm chung các bé trong mẫu nghiên cứu (N=935) ..........................60
Bảng 3.3. Tỉ lệ chuyển phôi tươi và phôi trữ được thực hiện trong nhóm TTON
(N=426) .....................................................................................................................62
Bảng 3.4. Đặc điểm các nhóm sau khi đã bắt cặp theo PSM (n=842) ......................62
Bảng 3.5. So sánh trung bình các chỉ số phát triển về tâm thần vận động................63
Bảng 3.6. So sánh bắt cặp về mức độ khác biêt về tâm thần vận động giữa trẻ TTON
và trẻ TTTN (ở ngưỡng cắt 85) .................................................................................64
Bảng 3.7. So sánh bắt cặp về mức độ khác biệt về tâm thần vận động giữa trẻ TTON
và trẻ TTTN (ở ngưỡng cắt 70) .................................................................................67
Bảng 3.8. So sánh phát triển thể chất giữa trẻ TTON và trẻ TTTN ..........................68
Bảng 3.9. Ðặc diểm các nhóm phôi tươi (N=90) và phôi trữ (N=270) sau khi dã bắt
cặp theo PSM ............................................................................................................69
Bảng 3.10. So sánh trung bình các chỉ số phát triển về tâm thần vận dộng của trẻ
được chuyển phôi tươi (N=90) và phôi trữ (N=270) ................................................70
Bảng 3.11. So sánh mức độ khác biệt về tâm thần vận động (chia 2 nhóm nguỡng
85) của trẻ đuợc chuyển phôi tươi (N=90) và phôi trữ (N=270) ..............................71
Bảng 3.12. So sánh mức độ khác biệt về tâm thần vận dộng (chia 2 nhóm nguỡng
70) của trẻ duợc chuyển phôi tươi (N=90) và phôi trữ (N=270) ..............................72
Bảng 3.13. So sánh phát triển thể chất của trẻ được chuyển phôi tươi (N=90) và
phôi trữ (N=270) .......................................................................................................73
Bảng 4.1. So sánh kết quả của nhóm nghiên cứu với kết quả các nhóm tác giả khác
về sự phát triển tâm thần vận động toàn thể..............................................................85
.
.
ii
Danh mục các hình, sơ đồ, biểu đồ
Hình 1.1. Công trình TTON nhận giải Nobel .............................................................6
Hình 1.2. Các công cụ sàng lọc và lượng giá cho trẻ dưới 5 tuổi .............................12
Hình 1.3. Cấu trúc của trắc nghiệm Vineland-II .......................................................29
Sơ đồ 2.1. Tóm lược các bước tiến hành ..................................................................54
Sơ đồ 3.1. Tóm lược nhận đối tượng vào mẫu nghiên cứu .......................................56
Biểu đồ 3.1. So sánh sự khác biệt về tỉ lệ điểm có mức độ phát triển thấp (<85) ở
lĩnh vực phối hợp theo nhóm tuổi giữa hai nhóm TTON và thai tự nhiên ...............66
Biểu đồ 3.2. So sánh sự khác biệt về tỉ lệ có mức độ phát triển thấp (<85) ở lĩnh vực
phát triển ngôn ngữ theo nhóm tuổi giữa hai nhóm TTON và thai tự nhiên ............66
.
.
MỞ ĐẦU
Theo ước tính, có khoảng 8-12 % các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản chịu
ảnh hưởng bởi tình trạng hiếm muộn [72, 73]. Tình trạng này được xếp thứ 5 trong
các bệnh lý khiếm khuyết của dân số toàn cầu ở độ tuổi dưới 60 [48]. Giải quyết
vấn đề này không những là giải quyết sự khao khát thiêng liêng của một gia đình
mà còn là giải quyết một vấn đề lớn về sức khỏe sinh sản cho dân số nói chung.
Sự kiện Louis Brown, em bé đầu tiên được ra đời bằng phương pháp thụ tinh
trong ống nghiệm (TTON) vào năm 1978, đã mở ra một giai đoạn mới, giai đoạn
phát triển của chuyên ngành hỗ trợ sinh sản (HTSS). HTSS là giải pháp hữu hiệu
cho các cặp vợ chồng hiếm muộn và cho đến nay đã có hơn 4 triệu em bé ra đời
bằng phương pháp này [72]. Chương trình TTON đã và đang phát triển một cách
mạnh mẽ và nhanh chóng trên toàn thế giới. Ở thời điểm năm 2010, đã có hơn phân
nửa quốc gia của thế giới đã phát triển dịch vụ TTON [57].
Tuy nhiên, TTON là giải pháp can thiệp vào sự sống. TTON càng phát triển,
càng có thêm nhiều kĩ thuật cải thiện tỉ lệ thành công nhưng can thiệp càng nhiều.
Nếu như trong tự nhiên để thụ tinh, tinh trùng phải tự bơi đến kết hợp với noãn thì
trong điều trị TTON tinh trùng có thể được bắt bằng kim đâm xuyên vào noãn (kỹ
thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn). Chính vì vậy sau TTON có nhiều vấn đề
cần quan tâm như: bất thường di truyền, sanh non, các vấn đề tiền sản, chậm phát
triển,…[84]. Một đứa bé muốn hòa nhập xã hội và phát triển thì phải có sự phát
triển bình thường về tâm thần, xã hội, vận động. Đây là một trong những tiêu chí
quan trọng để đánh giá sức khỏe và cũng được dùng để đánh giá độ an toàn của
chương trình TTON.
Năm 1998, kết quả một nghiên cứu được công bố, trong đó chỉ số phát triển
tâm thần ở nhóm trẻ tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) thấp hơn có ý nghĩa
thống kê so với nhóm mang thai thụ thai tự nhiên [ICSI 95,9 (SD 10,7)], tự nhiên
102.5 (SD 7,5), p<0,0001), 17% bé điều trị bằng ICSI chậm phát triển tâm thần
nặng hoặc nhẹ so với tỉ lệ này là 2% bé điều trị bằng TTON cổ điển (IVF) và 1% bé
thụ thai tự nhiên và sự khác biệt này là có ý nghĩa thống kê (p<0,0001) [33].
.
.
Knoester và cộng sự cũng báo cáo kết quả xấu tương tự [62]. Tuy nhiên, một số
nghiên cứu lại cho kết quả không khác biệt, ví dụ Place và cộng sự báo cáo kết quả
tâm vận động và phát triển trí tuệ của bé thụ thai bằng phương pháp ICSI tương tự
với bé IVF và bé mang thai tự nhiên [74].
Tại Việt Nam, chương trình TTON bắt đầu từ năm 1997, đến nay có đến 34
trung tâm TTON ra đời. Hơn 20 năm trôi qua, hiện nay chúng ta đã có thể làm được
hầu hết các kỹ thuật tiên tiến trên thế giới trong lãnh vực HTSS với tỉ lệ thành công
ngày càng gia tăng. Tuy nhiên, một câu hỏi vẫn thường được bệnh nhân đặt ra trên
thực tế là “Có sự khác biệt nào giữa thai tự nhiên và thai TTON không?”. Hay em
bé TTON có phát triển bình thường không?” Liên quan đến vấn đề này, năm 2005,
Bệnh viện Từ Dũ đã thực hiện một khảo sát với 221 bé từ 12 tháng tuổi đến 6 tuổi.
Đây là khảo sát không tính cỡ mẫu, không nhóm chứng. Kết quả cho thấy tỷ lệ
chậm phát triển tâm lý và vận động ở trẻ sinh 1 và sinh 2 ở mức bình thường, có vẻ
cao hơn ở trẻ sinh 3, sinh 4. Ngày nay, trong một nền TTON hiện đại, việc thực
hiện một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn, thiết kế chặt chẽ để có thể trả lời câu hỏi này
tại Việt Nam là rất cần thiết. Thứ nhất đây là nhu cầu thực tiễn cần biết của bệnh
nhân, chuyên gia điều trị, và cộng đồng chăm sóc sức khỏe. Thứ hai, TTON hiện
đại đã khác với TTON ban đầu nhờ ứng dụng nhiều kỹ thuật can thiệp một cách
rộng rãi. Thứ ba, có nhiều thời điểm để nghiên cứu trẻ nhưng ba năm đầu đời là
khoảng thời gian rất quan trọng vì não phát triển rất nhanh, mang đến khả năng học
tập sớm của trẻ, nếu trẻ được chăm sóc hỗ trợ tốt sẽ có phát triển nhận thức tốt khi
trở thành người lớn. Bên cạnh đó, với sự phát triển y học hiện đại, phát hiện nguy
cơ trẻ chậm phát triển và can thiệp sớm có thể sữa chữa hoặc cải thiện khả năng
phát triển của trẻ [17, 44].
Với câu hỏi nghiên cứu: “Có sự khác biệt về sự phát triển tâm thần vận động
và thể chất của trẻ TTON so với trẻ mang thai tự nhiên giai đoạn 5- 30 tháng tuổi
không?”, chúng tôi tiến hành nghiên cứu so sánh sự phát triển tâm thần, vận động và
thể chất của trẻ sinh ra bằng phương pháp TTON so với trẻ mang thai tự nhiên tại
Bệnh viện Từ Dũ từ năm 2016 đến năm 2018.
.
.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu chính
1. So sánh sự phát triển tâm thần-vận động ở trẻ đơn thai, đủ tháng giữa nhóm sinh
ra từ chương trình hỗ trợ sinh sản với nhóm mang thai tự nhiên từ 5-30 tháng
tuổi tại Bệnh viện Từ Dũ.
Mục tiêu phụ
2. So sánh các chỉ số về thể chất ở trẻ đơn thai, đủ tháng giữa nhóm sinh ra từ
chương trình hỗ trợ sinh sản với nhóm mang thai tự nhiên từ 5-30 tháng tuổi tại
Bệnh viện Từ Dũ.
3. So sánh sự phát triển tâm thần-vận động, thể chất giữa trẻ sinh ra bằng phương
pháp TTON theo phương pháp chuyển phôi tươi và phôi trữ từ 5-30 tháng tuổi
tại Bệnh viện Từ Dũ.
.
.
Chương 1: TỔNG QUAN
1.1 TTON và sự phát triển chuyên ngành này tại Việt Nam
1.1.1 Giới thiệu về TTON
Mong ước có con là một nhu cầu cơ bản của tất cả mọi người, là một khao
khát thiêng liêng của người trưởng thành và cũng là một phần kế hoạch không thể
thiếu trong cuộc sống. Tuy nhiên theo ước tính, hiếm muộn đang tác động vào
khoảng 186 triệu người trên thế giới [57], chiếm tỉ lệ 8-12% các cặp vợ chồng trong
độ tuổi sinh sản [73], 9% trong dân số trung bình toàn cầu [29]. Bên cạnh đó trong
một khảo sát của WHO, hiếm muộn được nhận định là sự suy yếu rõ rệt về mặt
chức năng và được xếp thứ 5 trong danh sách các bệnh lý khiếm khuyết của dân số
toàn cầu ở đối tượng dưới 60 tuổi [48]. Điều này cũng tương đồng với các khảo sát
thống kê toàn cầu cho thấy hiếm muộn đang là vấn đề của sức khỏe sinh sản [57].
Sự phát triển của chuyên ngành hỗ trợ sinh sản (HTSS) mà cụ thể là TTON,
được đánh dấu bằng sự ra đời thành công của em bé TTON đầu tiên, Louise Brown,
đã và đang tích cực làm giảm gánh nặng cho các bệnh nhân và gia đình hiếm muộn.
HTSS được định nghĩa là bao gồm tất cả các phương cách điều trị hiếm muộn liên
quan đến xử lý cả noãn và tinh trùng, cụ thể như lấy noãn ra khỏi cơ thể, kết hợp
tinh trùng trong lab tạo phôi, đưa phôi vào cơ thể người nữ… Không bao gồm các
kỹ thuật chỉ xử lý tinh trùng hoặc dùng thuốc kích thích mà không chọc hút noãn
[37]. Riêng TTON là kĩ thuật thực hiện thụ tinh bên ngoài cơ thể, có thể ứng dụng
cho noãn và tinh trùng tự thân của vợ và chồng hoặc noãn cho, hoặc tinh trùng cho
hoặc cả hai [56]. Việc ứng dụng điều trị bằng phương pháp TTON có thể giúp
chúng ta giải quyết được nhiều nguyên nhân hiếm muộn thay vì chỉ giải quyết tình
trạng hiếm muộn do tắc nghẽn hai vòi trứng như sự mong muốn ban đầu khi TTON
ra đời [90]. Theo HFEA, một tổ chức uy tín của chính phủ Anh được thành lập
nhằm theo dõi quản lý tất cả các trung tâm TTON trong nước, đã liệt kê các nguyên
nhân hiếm muộn và các chỉ định điều trị TTON như sau:
.
.
Nguyên nhân hiếm muộn [54] Chỉ định TTON [55]
Do nữ Hiếm muộn không rõ nguyên nhân
Tắc nghẽn vòi trứng
Tắc nghẽn vòi trứng
Kích thích buồng trứng có hoặc không
Các vấn đề về phóng noãn
bơm tinh trùng vào buồng tử cung
Lạc nội mạc tử cung
(IUI) nhiều lần thất bại
Các bệnh lý ảnh hưởng tử cung
Hội chứng buồng trứng đa nang, nguy
Nhiều yếu tố kết hợp
cơ quá kích buồng trứng quá cao khi
Không rõ nguyên nhân
sử dụng thuốc kích thích buồng trứng
Lớn tuổi, giảm dự trữ buồng trứng
Các vấn đề hiếm muộn nam giới, tinh
Hội chứng buồng trứng đa
trùng ít, yếu, dị dạng, phải thực hiện
Các vấn đề phụ khoa: tiền căn thai
thủ thuật, phẫu thuật để lấy tinh trùng
ngoài tử cung, …
Sử dụng tinh trùng cho hoặc tinh
Lối sống: thừa cân, thiếu cân, stress,
trùng trữ, không phù hợp cho IUI
hút thuốc,…
Sử dụng noãn cho hoặc noãn trữ
Do nam
Sàng lọc các bệnh lý di truyền phôi,
Số lượng, chất lượng tinh trùng thấp chọn lựa phôi chuyển tránh các bệnh
Các vấn đề về sự sinh tinh, ống dẫn lý di truyền của cha mẹ để cho ra đời
tinh, sự cương dương, sự xuất tinh em bé khỏe mạnh
Các vấn đề về di truyền Mang thai hộ.
Sau điều trị thuốc, xạ trị, phẫu thuật
Lối sống: thừa cân, nghề nghiệp tiếp
xúc tia xạ,…
Như vậy, TTON có thể ứng dụng điều trị cho đa số các bệnh lý hiếm muộn.
Thật vậy, vào năm 2010, thế giới đã có khoảng bốn triệu em bé ra đời bằng phương
pháp TTON. Louise Brown và các bé TTON khác đã sinh con. Robert Edwards, cha
đẻ của kỹ thuật TTON, đã được trao giải Nobel cho sự phát triển kỹ thuật TTON
.
.
(hình 1.1). Đây là các bằng chứng mạnh mẽ về sự thành công và hiệu quả của
chương trình TTON [72].
Sinh sản tự nhiên
4. Phân bào
3. Thụ tinh
2. Phóng noãn
1.Quá trình trưởng
thành trứng
Thụ tinh ống nghiệm 3. Làm tổ
1. Chọc hút
noãn 2. Thụ tinh
Hình 1.1. Công trình TTON nhận giải Nobel.
“Nguồn: Nobel prize, 2010” [72].
1.1 Sự phát triển TTON tại Việt Nam
Tại Việt Nam, chương trình TTON bắt đầu được thực hiện từ 1997. Bệnh viện
Từ Dũ là đơn vị đầu tiên trong cả nước thực hiện kỹ thuật HTSS và cũng là một
trong những trung tâm TTON lớn nhất Việt Nam với hơn 60 ngàn lượt khám và
2000-2500 chu kỳ điều trị TTON (số liệu Bệnh viện Từ Dũ) mỗi năm. Và tại Việt
Nam, từ một trung tâm TTON ban đầu (1997), hiện nay đã có 34 trung tâm TTON
trên toàn quốc với 17 trung tâm ở miền Bắc, 6 trung tâm ở miền Trung và 11 trung
.
.
tâm ở miền Nam. Lịch sử và các kỹ thuật HTSS thực hiện tại Bệnh viện Từ Dũ cho
thấy ở Việt Nam, HTSS phát triển khá nhanh và chúng ta đã thực hiện được hầu hết
các kỹ thuật tiên tiến trên thế giới trong lãnh vực HTSS.
Các kỹ thuật TTON được thực hiện tại Bệnh viện Từ Dũ
1995: Thực hiện thành công bơm tinh trùng đầu tiên với tinh trùng lọc rửa
1997: Thực hiện ca TTON đầu tiên
1998: Ba em bé đầu tiên từ kỹ thuật TTON ra đời tại Việt Nam
1999: Em bé đầu tiên từ kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI)
tại Việt Nam
2000: Em bé đầu tiên từ thụ tinh trong ống nghiệm xin noãn
2002
Em bé đầu tiên ra đời từ kỹ thuật MESA-ICSI (MESA là kỹ thuật lấy tinh
trùng từ phẫu thuật mào tinh)
Sinh đôi đầu tiên sau kỹ thuật giảm thai
2003
Em bé đầu tiên từ phôi trữ
Em bé đầu tiên từ kỹ thuật PESA-ICSI (PESA là một kỹ thuật chọc hút tinh
trùng từ mào tinh)
2004
Em bé đầu tiên từ kỹ thuật TESE-ICSI (TESE là một kỹ thuật phẫu thuật
trích tinh trùng từ tinh hoàn)
Các kỹ thuật PESA, MESA, TESE giúp các bệnh nhân vô tinh (không xuất
tinh được theo ngả thông thường) có cơ hội có con từ tinh trùng của chính
mình
Em bé đầu tiên từ noãn trữ lạnh và tinh trùng trữ lạnh
2007: Em bé đầu tiên từ kỹ thuật trữ phôi nhanh
Trữ nhanh là phương pháp hóa rắn tế bào và hóa dạng thủy tinh hóa ngoại
bào mà không gây hình thành đá. Đặc điểm của phương pháp này là dùng
.
.
nồng độ chất bảo quản lạnh lớn, thể tích nhỏ, tốc độ làm lạnh hay rã đông
cực nhanh [78]. So với phác đồ trữ phôi cổ điển (hay còn gọi là trữ phôi
chậm), trữ phôi nhanh thực hiện nhanh chóng và giảm áp lực công việc
phòng lab rất nhiều. Trong một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm
chứng cho thấy tỉ lệ phôi sống sau rã đông, tỉ lệ làm tổ, tỉ lệ sinh sống ở
phương pháp trữ phôi nhanh cao hơn so với phương pháp trữ phôi chậm có ý
nghĩa thống kê [41]. Tương tự như vậy, gần đây, một phân tích gộp 2017
tổng hợp các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng báo cáo rằng
trữ nhanh cho tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ sinh sống và tỉ lệ phôi sống sau rã đông
cao hơn trữ chậm có ý nghĩa thống kê [78].
2008
Em bé đầu tiên ra đời từ kỹ thuật IVM (trưởng thành noãn non trong ống
nghiệm)
Nuôi noãn non trong ống nghiệm là kỹ thuật trong đó noãn non chưa trưởng
thành được hút ra từ các nang noãn sau đó noãn non này được nuôi cấy
trưởng thành trong phòng lab rồi mới thụ tinh với tinh trùng để tạo phôi.
Thực hiện kỹ thuật phôi thoát màng bằng laser (AH)
Kỹ thuật thoát màng phôi giúp tăng cơ hội làm tổ cho phôi trong các trường
hợp khó như màng phôi dày, phụ nữ lớn tuổi.
2009
Thực hiện nuôi phôi ngày 5 (làm tăng cơ hội có được một phôi tốt, giúp gia
tăng sự làm tổ của phôi, tăng tỉ lệ thành công, giảm khả năng đa thai).
2010
Thiết lập quy trình PGD (chẩn đoán di truyền tiền làm tổ). Kỹ thuật PGD
hiện đang là xu thế chung của thế giới, giúp sàng lọc các bệnh di truyền để
có thể lựa chọn các phôi không mang bệnh. Điều này thật sự hữu ích cho các
cặp vợ chồng có bệnh lý di truyền
2011
.
.
Thực hiện kỹ thuật IMSI (kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn cải
tiến, giúp chọn lựa tinh trùng một cách chi tiết hơn)
2013
Thực hiện nuôi cấy phôi ở các buồng ủ riêng biệt, đây là trang thiết bị nuôi
cấy phôi hiện đại giúp ổn định sự phát triển, tăng chất lượng phôi, góp phần
tăng tỉ lệ có thai
2014
Thử nghiệm mô hình đánh giá phôi tự động: giúp đánh giá phôi, chọn phôi
tốt khách quan và chính xác
2015
Tổ chức qui trình xét duyệt và thực hiện mang thai hộ vì mục đích nhân đạo
theo nghị định CP
2016: thiết lập quy trình nghiên cứu trữ rã mô buồng trứng
2017: đạt chứng nhận quản lý chất lượng quốc tế về hỗ trợ sinh sản
2018:
PGD triển khai thực tế và ca chuyển phôi đầu tiên sau kỹ thuật PGD có thai.
Hơn 11600 bé TTON ra đời tại Bệnh viện Từ Dũ.
Từ năm 2013 đến nay các kỹ thuật triển khai đã đi vào ổn định, tại Bệnh viện
Từ Dũ, chúng tôi thực hiện thường quy các kỹ thuật triển khai khi có chỉ định, cụ
thể như thực hiện ICSI hầu hết các trường hợp, trữ rã phôi nhanh thực hiện cho tất
cả các trường hợp, không thực thiện trữ rã phôi chậm nữa, nuôi noãn non trong ống
nghiệm với các trường hợp nguy cơ quá kích buồng trứng, nuôi phôi ngày 5 khi đủ
điều kiện chất lượng phôi quy định, thoát màng bằng laser cho các trường hợp lớn
tuổi, màng phôi dày, chuyển phôi trữ, phẫu thuật trích tinh trùng ở các trường hợp
vô tinh tắc nghẽn. Điều này cũng đồng nghĩa, chúng tôi đã và đang liên tục áp dụng
nhiều kỹ thuật mới trong một nền TTON hiện đại cho sự gia tăng tỉ lệ thành công.
Như vậy, nhìn chung trên thế giới và Việt Nam, hiện nay TTON là một
chương trình điều trị hiếm muộn phổ biến và hiệu quả. Tuy nhiên, TTON là một
.
0.
biện pháp can thiệp. Tất cả các yếu tố như thao tác trên noãn, tinh trùng người, sử
dụng thuốc kích thích buồng trứng, tác động của nuôi cấy phôi, chuyển phôi đều có
khả năng ảnh hưởng trên sự phát triển của trẻ về sau. Các rối loạn có thể là [84]:
bất thường về di truyền
dị dạng bẩm sinh
sinh non, các vấn đề tiền sản
chậm phát triển, tàn tật
hành vi ứng xử và sức khỏe tinh thần
Một cách tổng quát các bất thường có thể phân thành hai nhóm: nhóm các vấn
đề về sức khỏe tổng quát và nhóm các vấn đề về tâm thần và sự phát triển [52, 53].
Trong đó, sự phát triển bình thường về tâm thần-vận động, xã hội là một trong
những điều kiện thiết yếu để trẻ có thể hòa nhập xã hội và phát triển. Đây còn là
biểu hiện không thể thiếu để đánh giá sức khỏe theo định nghĩa của WHO “sức
khỏe là một trạng thái hoàn toàn thoải mái về thể chất, tâm thần và xã hội chứ
không chỉ là không có bệnh” [95], là yếu tố rất quan trọng để đánh giá độ an toàn
của chương trình TTON.
1.2 Tổng quan về sự phát triển tâm thần-vận động và sự tăng trưởng của trẻ
1.2.1 Các vấn đề về sự phát triển tâm thần
Chứng cứ hiện tại về sự phát triển tâm thần có thể chia thành hai nhóm. Nhóm
trẻ lớn giúp khẳng định độ an toàn của chương trình. Nhóm trẻ nhỏ giúp đánh giá sự
thành công ban đầu, đặc biệt khi có kỹ thuật mới ứng dụng, giúp định hướng, dự
phòng, sửa chữa sớm các bất thường về sự phát triển của bé. Nguy cơ tiềm ẩn liên
quan đến phát triển thần kinh (tâm vận động, nhận thức, ngôn ngữ, hành vi ứng xử)
sau điều trị HTSS luôn là mối quan tâm lớn của bệnh nhân và các chuyên gia điều
trị. Sự phát triển sớm của hệ thần kinh người là một tiến trình phức tạp và chặt chẽ,
dễ bị ảnh hưởng bởi các yếu tố tác động bên ngoài [39]. Bên cạnh đó, chứng cứ cho
thấy kết quả tiền sản ngay cả ở thai kỳ đơn thai sau điều trị HTSS xấu hơn thai tự
nhiên. Ngoài ra, theo một số điều kiện thực tế khách, quan nguy cơ liên quan đến sự
.