Phân tích chi phí hiệu quả ruxolitinib so với phác đồ chuẩn trong điều trị xơ tủy nguyên phát theo quan điểm bảo hiểm y tế việt nam dựa trên mô hình xây dựng
- 136 trang
- file .pdf
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN THỊ HUỆ
PHÂN TÍCH CHI PHÍ – HIỆU QUẢ RUXOLITINIB SO VỚI
PHÁC ĐỒ CHUẨN TRONG ĐIỀU TRỊ XƠ TỦY
NGUYÊN PHÁT THEO QUAN ĐIỂM BẢO HIỂM Y TẾ
VIỆT NAM DỰA TRÊN MÔ HÌNH XÂY DỰNG
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021
.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN THỊ HUỆ
PHÂN TÍCH CHI PHÍ – HIỆU QUẢ RUXOLITINIB SO VỚI
PHÁC ĐỒ CHUẨN TRONG ĐIỀU TRỊ XƠ TỦY
NGUYÊN PHÁT THEO QUAN ĐIỂM BẢO HIỂM Y TẾ
VIỆT NAM DỰA TRÊN MÔ HÌNH XÂY DỰNG
CHUYÊN NGÀNH: TỔ CHỨC - QUẢN LÝ DƯỢC
MÃ SỐ: CK 62732001
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. NGUYỄN THI ̣ THU THỦ Y
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021
.
. i
LỜI CAM ĐOAN
Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong
luận văn là trung thực, khách quan và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình
nào khác.
Người cam đoan
NGUYỄN THỊ HUỆ
.
. ii
LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn tốt nghiệp, ngoài những nỗ lực và cố
gắng của bản thân, tôi luôn nhận được sự giúp đỡ động viên của Quý Thầy/Cô, bạn bè
và người thân trong gia đình.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được cảm ơn Ban Giám hiệu, Quý Thầy/Cô
phòng sau đại học, Quý Thầy/Cô Khoa Dược cũng như Quý Thầy/Cô trong bộ môn Quản
lý dược Đại học Y – Dược thành phố Hồ Chí Minh đã giảng dạy, giúp đỡ, động viên tôi
trong suốt quá trình học tập và nghuên cứu tại trường.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Thầy PGS. TS. Phạm Đình Luyến Trưởng bộ
môn Quản lý dược đã tạo điều kiện, giảng dạy và truyền đạt cho tôi nhiều kiến thức hay,
nhiều kinh nghiệm quý báu để áp dụng vào công việc của mình.
Tôi xin trân trọng cản ơn Cô PGS.TS. Nguyễn Thị Thu Thủy, người cô nhiệt tình và
trách nhiệm. Cô đã giảng dạy, hướng dẫn, truyền đạt kiến thức, những ý kiến quý báu
giúp tôi hoàn thành luận văn này.
Cám ơn các chuyên gia lâm sàng tại bệnh viện Ung Bướu Thành phố Hồ Chí Minh, bệnh
viện Chợ Rẫy đã đưa ra nhiều ý kiến thiết thực, cung cấp nhiều thông tin cần thiết để tôi
có thể hoàn thành luận văn tốt nghiệp này.
Các bạn lớp chuyên khoa II, chuyên ngành Tổ chức – Quản lý dược khóa 2019 – 2021,
đã chia sẻ kinh nghiệm, trao đổi kiến thức, giúp đỡ nhau trong quá trình học tập.
Cuối cùng tôi xin gửi tình yêu thương đến tất cả mọi người trong gia đình đã động viên,
khích lệ, tạo điều kiện để tôi yên tâm học tập và hoàn thành được luận văn này.
Trân trọng cảm ơn!
NGUYỄN THỊ HUỆ
.
.
iii
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Ruxolitinib (RUX) được chấp thuận trong điều trị xơ tủy nguyên
phát (XTNP) với hiệu quả và độ an toàn được chứng minh. Tuy nhiên chi phí (CP) lớn
với nguồn lực y tế hạn chế là rào cản lớn trong thực hành lâm sàng.
Mục tiêu: Phân tích chi phí - hiệu quả (CP-HQ) RUX so với trị liệu tốt nhất hiện
có (BAT) trong điều trị XTNP theo quan điểm cơ quan chi trả (CQCT) bảo hiểm y tế
(BHYT) Việt Nam (VN)
Đối tượng và phương pháp: Phân tích chi phí - hiệu quả (CP-HQ) dựa trên mô
hình Markov. Dữ liệu đầu vào dựa trên tổng quan y văn, tham vấn ý kiến chuyên gia,
nguồn dữ liệu công bố của Bộ Y tế. Chiết khấu 3% cho chi phí và hiệu quả. Phân tích độ
nhạy một chiều, độ nhạy xác suất được sử dụng để đánh giá sự không chắc chắn của mô
hình.
Kết quả: Nghiên cứu ghi nhận RUX làm gia tăng 3,02 QALY với chi phí tăng
thêm 4.375 triệu VNĐ so với phác đồ BAT. Chỉ số ICER/QALY của RUX so với BAT
đạt giá trị 1.451 triệu VNĐ/QALY. Phân tích độ nhạy một chiều cho thấy hiệu quả điều
trị và giá thuốc RUX là hai yếu tố ảnh hưởng nhất đến ICER.
Kết luận: RUX không đạt CP-HQ so với BAT trong điều trị XTNP theo quan
điểm cơ quan chi trả Bảo hiểm y tế Việt Nam.
Từ khóa: Chi phí-hiệu quả, ruxolitinib, xơ tủy nguyên phát.
.
.
iv
ABSTRACT
Background: Ruxolitinib (RUX) is approved for the treatment of primary
myelofibrosis (XTNP) with proven efficacy and safety. However, the high cost (CP)
with limited medical resources is a major barrier in clinical practice.
Objectives: Cost-effectiveness analysis of ruxolitinib versus best available
therapy (BAT) in primary myelofibrosis from the perspective of Vietnamese health
insurance payers
Methods: Cost – effectiveness analysis was conducted based on partitioned
survival model. Data were retrieved from systematic review and expert consultation,
Ministry of Health data source publication. Discount rate of 3% was obtained for both
costs and outcomes. One-way sensitivity, probabiliti sensitivity analysis were performed
to assess uncertainty in the model.
Results: The study found that RUX increased 3,02 QALYs with an additional
cost of 4.374 million VND compared to the BAT regimen. The ICER/QALY of RUX
compared to BAT resulted in VND 1.451 million/QALY. One-way sensitivity analysis
showed that treatment efficacy and price of RUX were the two most influential factors
on ICER.
Conclusion: Ruxolitinib is not cost-effective compared to best available therapy
in primary myelofibrosis from Vietnamese healthcare payers’ perspective.
Keywords: Cost-effectiveness, ruxolitinib, primary myelofibrosis.
.
. v
MỤC LỤC
Lời cam đoan ...............................................................................................................i
Danh mục chữ viết tắt ..............................................................................................vii
Danh mục hình ....................................................................................................... viii
Danh mục bảng ........................................................................................................... x
MỞ ĐẦU ..................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................... 3
1.1. Tổng quan về bệnh xơ tủy nguyên phát.................................................................. 3
1.2. Tổng quan về thuốc ruxolitinib ............................................................................ 14
1.3. Tổng quan về kinh tế dược................................................................................... 18
1.4. Tổng quan các nghiên cứu chi phí – hiệu quả của các thuốc sinh học trong điều trị
ung thư máu ............................................................................................................. 29
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 33
2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................................... 33
2.2. Phương pháp nghiên cứu ..................................................................................... 33
2.3. Thời gian nghiên cứu ........................................................................................... 42
2.4. Thống kê và xử lý số liệu ..................................................................................... 42
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................ 43
3.1. Xây dựng mô hình phân tích chi phí – hiệu quả của ruxolitinib trong điều trị xơ tủy
nguyên phát .............................................................................................................. 43
3.2. Phân tích các thông số đầu vào của mô hình ........................................................ 55
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................ 87
.
.vi
4.1. Về mô hình phân tích chi phí – hiệu quả .............................................................. 89
4.2. Về các thông số đầu vào của mô hình .................................................................. 91
4.3. Về kết quả phân tích chi phí – hiệu quả của ruxolitinib so với trị liệu tốt nhất hiện
có trong điều trị xơ tủy nguyên phát ......................................................................... 98
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................ 106
Kết luận .................................................................................................................... 106
Kiến nghị .................................................................................................................. 107
DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ ....................................................... 108
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1
PHỤ LỤC 2
PHỤ LỤC 3
.
.
vii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viế t tắ t Tiế ng Anh Tiế ng Viêṭ
BYT Bộ y tế
BHYT Bảo hiể m y tế
BAT Best available therapy Trị liệu tốt nhất hiện có
CBA Cost benefit analysis Phân tích chi phí - lợi ích
CEA Cost effectiveness analysis Phân tích chi phí - hiệu quả
CMA Cost minimizations analysis Phân tích tối thiểu hóa chi phí
COI Cost of Illness Phân tích giá thành bệnh
CP Chi phí
CPTT Chi phí trực tiếp
CPGT Chi phí gián tiếp
CUA Cost utility analysis Phân tích chi phí - hiệu lực
DVYT Dịch vụ y tế
FDA Food and Drug Administration Cơ quan Quản lý Thực phẩm và
Dược phẩm Hoa Kỳ
ICER Incremental Cost Effectiveness Chỉ số gia tăng chi phí – hiê ̣u quả
Ratio
LYG Life years gained Số năm sống đạt được
QALY Quality – adjusted life years Số năm sống được điều chỉnh bởi
gained chất lượng sống
WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới
.
.
viii
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Tiểu cầu khổng lồ và tiểu cầu tạo hạt bất thường........................................... 7
Hình 1.2. Hình ảnh tủy xương: Reticulin (+) ................................................................ 8
Hình 1.3. Lưu đồ điều trị ............................................................................................ 13
Hình 1.4. Phân loại chi phí dựa trên quan điểm người sử dụng dịch vụ ....................... 20
Hình 1.5. Mô hình cây quyết định............................................................................... 27
Hình 1.6. Mô hình markov đơn giản ........................................................................... 28
Hình 1.7. Lưu đồ PRISMA ......................................................................................... 30
Hình 2.8. Các bước xây dựng mô hình chi phí – hiệu quả ........................................... 34
Hình 2.9. Mô hình biểu đồ Tonado ............................................................................. 41
Hình 3.10. Lưu đồ PRISMA ....................................................................................... 43
Hình 3.11. Mô hình sơ bộ đánh giá CP-HQ của RUX so với BAT trong điều trị xơ tủy
nguyên phát ................................................................................................................ 48
Hình 3.12. Mô hình phân tích CP-HQ hoàn thiện ....................................................... 51
Hình 3.13. Mô hình trung tâm .................................................................................... 52
Hình 3.14. Mô hình Markov của phác đồ RUX........................................................... 68
Hình 3.15. Mô hình Markov của phác đồ BAT ........................................................... 69
Hình 3.16. Chi phí điều trị bằng phác đồ RUX theo tháng .......................................... 70
Hình 3.17. Chi phí điều trị bằng phác đồ BAT theo tháng........................................... 70
Hình 3.18. Chi phí tích lũy theo tháng ở phác đồ RUX ............................................... 71
Hình 3.19. Chi phí tích lũy theo tháng ở phác đồ BAT ............................................... 72
Hình 3.20. Hiệu quả theo tháng của phác đồ RUX ...................................................... 72
Hình 3.21. Hiệu quả theo tháng của phác đồ BAT ...................................................... 73
Hình 3.22. Hiệu quả tích lũy theo tháng ở phác đồ RUX ............................................ 73
Hình 3.23. Hiệu quả tích lũy theo tháng ở phác đồ BAT ............................................. 74
Hình 3.26. Chi phí ở phác đồ RUX so với phác đồ BAT............................................. 75
Hình 3.27. Hiệu quả ở phác đồ RUX so với BAT ....................................................... 75
.
.
ix
Hình 3.28. So sánh ICER với ngưỡng chi trả .............................................................. 77
Hình 3.29. So sánh ICER với ngưỡng chi trả trong 3 kịch bản ................................... 79
Hình 3.30. Biểu đồ ICER theo các thông số đầu vào ................................................... 82
Hình 3.31. Biểu đồ phân tán ICER của RUX so với BAT ........................................... 85
Hình 3.32. Đường cong chấp nhận chi phí – hiệu quả của ruxolitinib ......................... 86
.
. x
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Hệ thống tính điểm IPSS và DIPSS ............................................................ 10
Bảng 1.2. Hệ thống DIPSS plus .................................................................................. 11
Bảng 1.3. Phân nhóm nguy cơ cho các hệ thống tiên lượng ........................................ 12
Bảng 1.4. Báo cáo nhóm tần suất của các phản ứng có hại của thuốc được báo cáo trong
các nghiên cứu pha III (COMFORT-I, COMFORT-II) ............................................... 16
Bảng 1.5. Tiêu chí lựa chọn và loại trừ nghiên cứu ..................................................... 30
Bảng 1.6. Một số nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả của các thuốc sinh học trong
điều trị ung thư huyết học ........................................................................................... 31
Bảng 2.7. Các tiêu chí của mô hình sơ bộ ................................................................... 36
Bảng 3.9. Chất lượng nghiên cứu theo thang đo Cheer ............................................... 44
Bảng 3.10. Đặc điểm các nghiên cứu .......................................................................... 46
Bảng 3.11. Đặc điểm cần hiệu chỉnh của mô hình phân tích chi phí – hiệu quả........... 49
Bảng 3.12. Các thông số của mô hình CP-HQ trong điều trị xơ tủy nguyên phát ........ 53
Bảng 3.13. Xác suất Tiến triển trong 1 tháng .............................................................. 56
Bảng 3.14. Xác xuất Tử vong của người bệnh ở trạng thái Ổn định ............................ 56
Bảng 3.15. Xác suất tử vong của người bệnh ở trạng thái Tiến triển ........................... 57
Bảng 3.16. Tần số chuyển giữa các trạng thái trong mô hình ...................................... 57
Bảng 3.17. Chí phí thuốc RUX cho 1 chu kỳ .............................................................. 59
Bảng 3.18. Chi phí thuốc BAT cho 1 chu kỳ............................................................... 60
Bảng 3.19. Chi phí điều trị phản ứng có hại của ở phác đồ RUX và BAT ................... 61
Bảng 3.20. Chi phí truyền máu ở hai phác đồ RUX và BAT ....................................... 62
Bảng 3.21. Chi phí quản lý bệnh cho hai phác đồ RUX và BAT ................................. 63
Bảng 3.22. Tỷ lệ đáp ứng đối với điều trị.................................................................... 64
Bảng 3.23. Chi phí quản lý bệnh ở hai phác đồ RUX và BAT .................................... 64
Bảng 3.24. Chi phí biến chứng lách to phác đồ BAT .................................................. 65
Bảng 3.25. Chi phí điều trị bệnh bạch cầu cấp tính ở hai phác đồ RUX và BAT ......... 66
.
.xi
Bảng 3.26. Chi phí trung bình 1 tháng điều trị người bệnh.......................................... 67
Bảng 3.27. Hệ số chất lượng sống các trạng thái bệnh ................................................ 67
Bảng 3.28. Chỉ số chi phí – hiệu quả của phác đồ RUX so với BAT ........................... 76
Bảng 3.29. Chỉ số chi phí – hiệu quả trong phân tích kịch bản .................................... 78
Bảng 3.30. Giá trị các thông số đầu vào ...................................................................... 80
Bảng 3.31. Giá trị ICER tương ứng với sự thay đổi giá trị thông số đầu vào ............... 81
Bảng 3.32. Bảng phân phối các thông số của phân phối độ nhạy xác suất ................... 83
.
. 1
MỞ ĐẦU
Xơ tủy nguyên phát (XTNP) là một trong các bệnh lý ung thư máu được tiên
lượng điều trị bất lợi nhất trong nhóm bệnh tăng sinh tủy ác tính [50]. Tại Việt Nam,
theo thống kê của Globocan 2018 số người mắc ung thư máu gia tăng liên tục (hơn 6000
ca mắc mới) và tỷ lệ tử vong cao (gần 5000 ca) [27]. Trong đó, số lượng người bệnh
XTNP ngày càng gia tăng [12]. Do đó, chi phí điều trị XTNP đang ngày càng trở thành
gánh nặng kinh tế cho các quốc gia. Một nghiên cứu ở Mỹ, cho thấy chi phí điều trị cho
người bệnh XTNP cao gấp năm lần so với nhóm người bệnh đối chứng không bị ung
thư, tương ứng với chi phí 25.972 EURO cho mỗi người bệnh [43]. Bên cạnh đó, một
nghiên cứu được thực hiện ở Tây Ban Nha, ước tính chi phí y tế liên quan đến XTNP có
chi phí trung bình là 86.315 EURO cho mỗi người bệnh, tăng lên 104.153 EURO ở
những người bệnh đang điều trị và 168.459 EURO đối với người bệnh có biến chứng
[28].
Việc xác định các đột biến gen Janus Kinase (JAK) đã mở ra một kỷ nguyên mới
trong liệu pháp điều trị đích các bệnh tăng sinh tủy ác tính. Ruxolitinib (RUX) là chất ức
chế JAK1/ JAK2 đầu tiên được phê duyệt để điều trị các triệu chứng lách to liên quan
đến bệnh XTNP [15]. Năm 2009, nghiên cứu COMFORT-II so sánh thuốc RUX với trị
liệu tốt nhất hiện có (BAT) trong điều trị XTNP được thực hiện, kết quả nghiên cứu cho
thấy RUX giúp giảm thể tích lá lách ≥ 35% và duy trì mức độ giảm thể tích trong ít nhất
144 tuần. Ngoài ra, nhóm người bệnh được chỉ định RUX có tổng thời gian sống thêm
dài hơn nhóm người bệnh điều trị với BAT (HR = 0,48; KTC 95%: 0,28-0,85, P = 0,009)
[33]. Năm 2011, FDA cấp phép cho RUX - liệu pháp đầu tiên được chỉ định cho bệnh
nhân XTNP [39]. Ở Việt Nam, RUX được Bộ Y tế cấp phép sử dụng trong thực hành
lâm sàng điều trị XTNP từ năm 2015 [2].
Trên thực tế, việc lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp không chỉ dựa trên hiệu quả và độ
an toàn mà còn phụ thuộc vào điều kiện kinh tế, khả năng chi trả của người bệnh và cơ
quan chi trả, nhất là đối với bệnh mãn tính. Chính vì vậy, hiệu quả kinh tế của liệu pháp
.
. 2
mới so với liệu pháp đang sử dụng được đặc biệt quan tâm nhằm đánh giá tính khả thi
khi sử dụng liệu pháp mới trong điều kiện ngân sách y tế eo hẹp. Hiện nay, nhiều nghiên
cứu trên thế giới đã chứng minh hiệu quả kinh tế của RUX so với BAT ở một số quốc
gia như Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha, Mỹ… [27], [52], [55]. Tuy nhiên, với sự khác biệt
về giá trị tiền tệ, phương pháp điều trị cũng như những đặc trưng nhân chủng học riêng
của mỗi quốc gia, kết quả nghiên cứu kinh tế dược ở quốc gia này không thể áp dụng
cho quốc gia khác. Chính vì vậy, đề tài “Phân tích chi phí - hiệu quả ruxolitinib so với
phác đồ chuẩn trong điều trị xơ tủy nguyên phát theo quan điểm Bảo hiểm y tế Việt
Nam dựa trên mô hình xây dựng” được thực hiện nhằm tạo cơ sở lựa chọn phác đồ điều
trị tối ưu nhất cho người bệnh và từ đó đề xuất các chính sách y tế để tăng tuổi thọ và
chất lượng sống, giảm gánh nặng kinh tế cho người bệnh, xã hội và cho ngân sách y tế.
Đề tài được tiến hành với các mục tiêu như sau:
Mục tiêu tổng quát:
Phân tích chi phí - hiệu quả ruxolitinib so với phác đồ chuẩn trong điều trị xơ tủy
nguyên phát theo quan điểm Bảo hiểm y tế Việt Nam dựa trên mô hình xây dựng.
Mục tiêu cụ thể:
1. Xây dựng mô hình phân tích chi phí – hiệu quả ruxolitinib so với trị liệu tốt nhất
hiện có trong điều trị xơ tủy nguyên phát.
2. Phân tích các thông số đầu vào của mô hình phân tích chi phí - hiệu quả của
ruxolitinib so với trị liệu tốt nhất hiện có trong điều trị xơ tủy nguyên phát
3. Phân tích chi phí - hiệu quả ruxolitinib so với trị liệu tốt nhất hiện có trong điều
trị xơ tủy nguyên phát.
.
. 3
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về bệnh xơ tủy nguyên phát
1.1.1. Đặc điểm bệnh lý
1.1.1.1. Khái niệm
Xơ tủy nguyên phát (XTNP) là bệnh ung thư tủy xương hiếm gặp [49]. Đây là một
trong những nhóm bệnh ung thư máu liên quan gọi là bệnh “tăng sinh tủy ác tính”, khi
tế bào tủy xương sinh ra tế bào máu phát triển và hoạt động bất thường. Bệnh XTNP gây
mô sẹo xơ hóa làm thiếu máu nghiêm trọng, yếu người, mệt mỏi, phì tỳ tạng và gan [41].
Tủy xương chứa các tế bào tạo máu chưa trưởng thành có thể phát triển thành ba loại
tế bào máu chuyên biệt: hồng cầu, bạch cầu hoặc tiểu cầu. Khi một thay đổi (đột biến)
xảy ra trong DNA của một tế bào, đột biến đó sẽ được truyền sang các tế bào mới khi tế
bào bị lỗi phân chia. Theo thời gian, ngày càng nhiều tế bào bất thường được sản sinh,
điều đó dẫn đến có thêm các đột biến làm cho các tế bào ung thư hoạt động mạnh hơn
theo thời gian. Cuối cùng, các tế bào bất thường có thể thay thế các tế bào bình thường
trong tủy xương. Tủy xương bắt đầu mất khả năng sản xuất các tế bào máu bình
thường. Các tế bào tạo máu bất thường cũng có thể phát triển bên ngoài tủy xương ở gan,
phổi, hạch bạch huyết và các cơ quan khác [51].
1.1.1.2. Dịch tễ học
Xơ tủy nguyên phát là bệnh lý huyết học hiếm do đó các dữ liệu về dịch tễ liên quan
đến bệnh tại Việt Nam còn hạn chế. Tỉ lệ mắc bệnh XTNP hàng năm ước tính khoảng
0,5 - 1,5 ca trên 100.000 người ở Hoa Kỳ. Một nghiên cứu khác ở châu Âu, cho thấy tỉ
lệ XTNP khoảng 0,1 đến 1 ca trên 100.000 người mỗi năm với những người bệnh có độ
tuổi trung bình là 66 tuổi [44] . Trước năm 1996, người bệnh được chẩn đoán XTNP có
thời gian sống thêm trung bình là 5 năm, và tăng lên 6,5 năm từ năm 1996 đến năm 2007
[53]. Nguyên nhân được cho là trong giai đoạn trước năm 1996, các nhà khoa học chưa
phát hiện ra cơ chế gây bệnh ức chế JAK, phần lớn sự gia tăng thời gian sống trung bình
.
. 4
được cho là do cải thiện các phương pháp điều trị hỗ trợ và chẩn đoán sớm hơn để điều
trị kịp thời [18].
Bệnh XTNP chiếm ưu thế hơn ở người da trắng so với các chủng tộc khác. Ngoài ra,
tỉ lệ phổ biến của bệnh được ghi nhận ở người Do Thái Ashkenazi. Ở trẻ em, tỉ lệ bé gái
mắc bệnh gấp đôi bé trai. Bệnh XTNP đặc trưng xảy ra ở những người trên 50 tuổi, với
độ tuổi trung bình khi chẩn đoán khoảng 65 tuổi. Tuy nhiên, căn bệnh này đã được báo
cáo có thể mắc bệnh ở tất cả các giai đoạn của cuộc đời, từ trẻ sơ sinh đến những người
cao tuổi [13].
Tại Việt Nam, thống kê của Globocan năm 2018 với dân số là 96.491.142 người, có
164.671 ca ung thư mới mắc, có 114.871 người tử vong do ung thư và 300.033 đang
sống chung với ung thư [23]. XTNP là bệnh lý huyết học hiếm do đó các dữ liệu về dịch
tễ liên quan đến bệnh tại Việt Nam còn hạn chế. Tuy nhiên, theo bệnh viện truyền máu
huyết học thành phố Hồ Chí Minh thống kê năm 2017 thì với tỉ lệ mắc mới khoảng 0,4
– 1,5/100.000 dân/năm [12].
1.1.1.3. Cơ chế gây bệnh
Nguyên nhân cơ bản của bệnh XTNP vẫn chưa được xác định. Mặc dù, bệnh XTNP
không di truyền nhưng nó có liên quan đến những thay đổi DNA trong một số gen nhất
định. Protein được gọi là kinase liên kết janus (JAKs) đóng một vai trò trong quá trình
xơ hóa tủy xương. JAKs điều chỉnh việc sản xuất các tế bào máu trong tủy xương bằng
cách truyền tín hiệu cho các tế bào phân chia và phát triển. Nếu các JAKs trở nên hoạt
động quá mức, quá nhiều hoặc quá ít tế bào máu sẽ được sản xuất.
Kết quả cuối cùng, thường là thiếu tế bào hồng cầu - nguyên nhân gây ra bệnh thiếu
máu đặc trưng của bệnh xơ tủy và sự dư thừa của các tế bào bạch cầu với số lượng tiểu
cầu khác nhau. Ở những người bị bệnh tủy, tủy xương xốp thường trở thành sẹo.
Một số đột biến gen đã được xác định ở những người bị bệnh xơ tủy, phổ biến nhất
là gen Janus kinase 2 (JAK2).
.
. 5
1.1.1.4. Các triệu chứng của bệnh
Triệu chứng lâm sàng
Khoảng 25% không có triệu chứng lúc chẩn đoán và phát hiện tình cờ.
Triệu chứng cơ năng:
Các triệu chứng không đặc hiệu: mệt mỏi, thở nhanh, hồi hộp đánh trống ngực.
Người bệnh xơ tủy thường gặp tình trạng sụt cân, ít gặp chán ăn và đổ mồ hôi ban đêm,
thỉnh thoảng có sốt nhẹ.
Cảm giác khó chịu ở vùng bụng bên trái do lách lớn, đau nhiều ở phần tư bụng bên trái
hoặc vai trái do nhồi máu lách hoặc viêm màng bao lách.
Có thể xuất huyết, thỉnh thoảng đau xương nổi trội, đặc biệt ở chi dưới.
Triệu chứng thực thể
Hai trên ba trường hợp có gan to và hầu như tất cả người bệnh có lách to vào thời
điểm chẩn đoán. Lách to tới hố chậu trái gặp trong khoảng ¼ trường hợp.
Teo, cơ, phù ngoại vi và ban xuất huyết (purpura) có thể gặp.
Bệnh da do tăng neutrophil là một biến chứng điển hình, sang thương nổi trội là xâm
nhiễm da dữ dội do bạch cầu đa nhân trung tính. Cần chẩn đoán phân biệt với leukemia
xâm nhiễm da và viêm mạch hoặc nhiễm trùng không liên quan.
Triệu chứng sinh học
Huyết đồ:
Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào gặp trong hầu hết các trường hợp, nồng độ
hemoglobin (Hb) trung bình từ 9 - 12/dL. Hồng cầu không đồng đều về hình dạng, kích
thước và hồng cầu hình giọt nước.
Bạch cầu tăng nhẹ 10 - 14 x 109/L, có trường hợp tăng rất cao > 200 x 109/L
Hiện diện blast tỉ lệ thấp (0,5 - 2%) trong máu ngoại vi
Hơn 40% tăng tiểu cầu, 1/3 trường hợp có giảm tiểu cầu từ nhẹ đến trung bình. Tiểu cầu
khổng lồ và tiểu cầu tạo hạt bất thường là đặc trưng của bệnh.
Tủy đồ
.
. 6
Tủy hút thường không thành công đối với bệnh XTNP. Mẫu sinh thiết tủy cho thấy
tăng sinh mẫu tiểu cầu và bạch cầu hạt. Hồng cầu có thể giảm, bình thường hoặc tăng.
Nhuộm hematoxylin hoặc eosin mẫu sinh thiết thấy xơ hóa sợi collagen nhẹ, thỉnh thoảng
có xơ hóa sợi rất nặng. Nhuộm bạc thấy tăng sợi reticulin.
Di truyền tế bào
Bất thường nhiễm sắc thể gặp 40 - 60% lúc chẩn đoán. Thường gặp nhất là partial
trisomy 1q, del(13)(q13q21), del (20q) và trisomy 8
Bất thường liên quan nhiễm sắc thể 5, 7, 9, 13, 20, hoặc 21 hay gặp và bất thường nhiễm
sắc thể 12 do chuyển vị hoặc mất đoạn hoặc đảo đoạn trong 3% trường hợp [12]
1.1.2. Chẩn đoán và tiên lượng điều trị
1.1.2.1. Chẩn đoán
Chẩn đoán lâm sàng
Triệu chứng thường gặp là lách to, thiếu máu.
Xuất huyết do giảm tiểu cầu có thể thấy ở những người bệnh có giảm số lượng tiểu cầu
dưới 50 x 109/l.
Có thể có biểu hiện nhiễm trùng, nhất là những người bệnh có giảm số lượng bạch cầu
hạt [2].
Các phương pháp xét nghiệm
Huyết đồ
Huyết đồ ở người bệnh XTNP cho thấy thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào. Hồng cầu
không đồng đều về kích thước, hình dạng, hồng cầu hình giọt nước và có hiện diện hồng
cầu nhân như mô tả trong hình 1.1. Bạch cầu tăng nhẹ, có thể hiện diện tế bào non tỉ lệ
thấp trong máu ngoại biên. Tiểu cầu tăng hoặc giảm, đặc trưng là tiểu cầu khổng lồ và
tiểu cầu tạo hạt bất thường [15].
.
. 7
Hình 1.1. Tiểu cầu khổng lồ và tiểu cầu tạo hạt bất thường
“Nguồn: Asheesh Lal M., MD Physician, 2006”[15]
Sinh thiết tủy
Sinh thiết tủy là một xét nghiệm cần thiết để chẩn đoán bệnh: Bác sĩ sẽ dùng một
kim lớn đâm xuyên vào xương chậu ở vị trí gai chậu trước hoặc gai chậu sau của người
bệnh để lấy mẫu tủy xương. Mẫu sinh thiết tủy cho thấy tăng sinh mẫu tiểu cầu và bạch
cầu hạt. Hồng cầu có thể giảm, bình thường hoặc tăng. Nhuộm hematoxylin hoặc eosin
mẫu sinh thiết thấy xơ hóa sợi collagen nhẹ, thỉnh thoảng có xơ hóa sợi rất nặng. Nhuộm
bạc thấy tăng sợi reticulin [2]. Kết quả sợi reticulin (+) được trình bày như hình 1.2
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN THỊ HUỆ
PHÂN TÍCH CHI PHÍ – HIỆU QUẢ RUXOLITINIB SO VỚI
PHÁC ĐỒ CHUẨN TRONG ĐIỀU TRỊ XƠ TỦY
NGUYÊN PHÁT THEO QUAN ĐIỂM BẢO HIỂM Y TẾ
VIỆT NAM DỰA TRÊN MÔ HÌNH XÂY DỰNG
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021
.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN THỊ HUỆ
PHÂN TÍCH CHI PHÍ – HIỆU QUẢ RUXOLITINIB SO VỚI
PHÁC ĐỒ CHUẨN TRONG ĐIỀU TRỊ XƠ TỦY
NGUYÊN PHÁT THEO QUAN ĐIỂM BẢO HIỂM Y TẾ
VIỆT NAM DỰA TRÊN MÔ HÌNH XÂY DỰNG
CHUYÊN NGÀNH: TỔ CHỨC - QUẢN LÝ DƯỢC
MÃ SỐ: CK 62732001
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. NGUYỄN THI ̣ THU THỦ Y
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021
.
. i
LỜI CAM ĐOAN
Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong
luận văn là trung thực, khách quan và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình
nào khác.
Người cam đoan
NGUYỄN THỊ HUỆ
.
. ii
LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn tốt nghiệp, ngoài những nỗ lực và cố
gắng của bản thân, tôi luôn nhận được sự giúp đỡ động viên của Quý Thầy/Cô, bạn bè
và người thân trong gia đình.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được cảm ơn Ban Giám hiệu, Quý Thầy/Cô
phòng sau đại học, Quý Thầy/Cô Khoa Dược cũng như Quý Thầy/Cô trong bộ môn Quản
lý dược Đại học Y – Dược thành phố Hồ Chí Minh đã giảng dạy, giúp đỡ, động viên tôi
trong suốt quá trình học tập và nghuên cứu tại trường.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Thầy PGS. TS. Phạm Đình Luyến Trưởng bộ
môn Quản lý dược đã tạo điều kiện, giảng dạy và truyền đạt cho tôi nhiều kiến thức hay,
nhiều kinh nghiệm quý báu để áp dụng vào công việc của mình.
Tôi xin trân trọng cản ơn Cô PGS.TS. Nguyễn Thị Thu Thủy, người cô nhiệt tình và
trách nhiệm. Cô đã giảng dạy, hướng dẫn, truyền đạt kiến thức, những ý kiến quý báu
giúp tôi hoàn thành luận văn này.
Cám ơn các chuyên gia lâm sàng tại bệnh viện Ung Bướu Thành phố Hồ Chí Minh, bệnh
viện Chợ Rẫy đã đưa ra nhiều ý kiến thiết thực, cung cấp nhiều thông tin cần thiết để tôi
có thể hoàn thành luận văn tốt nghiệp này.
Các bạn lớp chuyên khoa II, chuyên ngành Tổ chức – Quản lý dược khóa 2019 – 2021,
đã chia sẻ kinh nghiệm, trao đổi kiến thức, giúp đỡ nhau trong quá trình học tập.
Cuối cùng tôi xin gửi tình yêu thương đến tất cả mọi người trong gia đình đã động viên,
khích lệ, tạo điều kiện để tôi yên tâm học tập và hoàn thành được luận văn này.
Trân trọng cảm ơn!
NGUYỄN THỊ HUỆ
.
.
iii
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Ruxolitinib (RUX) được chấp thuận trong điều trị xơ tủy nguyên
phát (XTNP) với hiệu quả và độ an toàn được chứng minh. Tuy nhiên chi phí (CP) lớn
với nguồn lực y tế hạn chế là rào cản lớn trong thực hành lâm sàng.
Mục tiêu: Phân tích chi phí - hiệu quả (CP-HQ) RUX so với trị liệu tốt nhất hiện
có (BAT) trong điều trị XTNP theo quan điểm cơ quan chi trả (CQCT) bảo hiểm y tế
(BHYT) Việt Nam (VN)
Đối tượng và phương pháp: Phân tích chi phí - hiệu quả (CP-HQ) dựa trên mô
hình Markov. Dữ liệu đầu vào dựa trên tổng quan y văn, tham vấn ý kiến chuyên gia,
nguồn dữ liệu công bố của Bộ Y tế. Chiết khấu 3% cho chi phí và hiệu quả. Phân tích độ
nhạy một chiều, độ nhạy xác suất được sử dụng để đánh giá sự không chắc chắn của mô
hình.
Kết quả: Nghiên cứu ghi nhận RUX làm gia tăng 3,02 QALY với chi phí tăng
thêm 4.375 triệu VNĐ so với phác đồ BAT. Chỉ số ICER/QALY của RUX so với BAT
đạt giá trị 1.451 triệu VNĐ/QALY. Phân tích độ nhạy một chiều cho thấy hiệu quả điều
trị và giá thuốc RUX là hai yếu tố ảnh hưởng nhất đến ICER.
Kết luận: RUX không đạt CP-HQ so với BAT trong điều trị XTNP theo quan
điểm cơ quan chi trả Bảo hiểm y tế Việt Nam.
Từ khóa: Chi phí-hiệu quả, ruxolitinib, xơ tủy nguyên phát.
.
.
iv
ABSTRACT
Background: Ruxolitinib (RUX) is approved for the treatment of primary
myelofibrosis (XTNP) with proven efficacy and safety. However, the high cost (CP)
with limited medical resources is a major barrier in clinical practice.
Objectives: Cost-effectiveness analysis of ruxolitinib versus best available
therapy (BAT) in primary myelofibrosis from the perspective of Vietnamese health
insurance payers
Methods: Cost – effectiveness analysis was conducted based on partitioned
survival model. Data were retrieved from systematic review and expert consultation,
Ministry of Health data source publication. Discount rate of 3% was obtained for both
costs and outcomes. One-way sensitivity, probabiliti sensitivity analysis were performed
to assess uncertainty in the model.
Results: The study found that RUX increased 3,02 QALYs with an additional
cost of 4.374 million VND compared to the BAT regimen. The ICER/QALY of RUX
compared to BAT resulted in VND 1.451 million/QALY. One-way sensitivity analysis
showed that treatment efficacy and price of RUX were the two most influential factors
on ICER.
Conclusion: Ruxolitinib is not cost-effective compared to best available therapy
in primary myelofibrosis from Vietnamese healthcare payers’ perspective.
Keywords: Cost-effectiveness, ruxolitinib, primary myelofibrosis.
.
. v
MỤC LỤC
Lời cam đoan ...............................................................................................................i
Danh mục chữ viết tắt ..............................................................................................vii
Danh mục hình ....................................................................................................... viii
Danh mục bảng ........................................................................................................... x
MỞ ĐẦU ..................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................... 3
1.1. Tổng quan về bệnh xơ tủy nguyên phát.................................................................. 3
1.2. Tổng quan về thuốc ruxolitinib ............................................................................ 14
1.3. Tổng quan về kinh tế dược................................................................................... 18
1.4. Tổng quan các nghiên cứu chi phí – hiệu quả của các thuốc sinh học trong điều trị
ung thư máu ............................................................................................................. 29
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 33
2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................................... 33
2.2. Phương pháp nghiên cứu ..................................................................................... 33
2.3. Thời gian nghiên cứu ........................................................................................... 42
2.4. Thống kê và xử lý số liệu ..................................................................................... 42
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................ 43
3.1. Xây dựng mô hình phân tích chi phí – hiệu quả của ruxolitinib trong điều trị xơ tủy
nguyên phát .............................................................................................................. 43
3.2. Phân tích các thông số đầu vào của mô hình ........................................................ 55
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................ 87
.
.vi
4.1. Về mô hình phân tích chi phí – hiệu quả .............................................................. 89
4.2. Về các thông số đầu vào của mô hình .................................................................. 91
4.3. Về kết quả phân tích chi phí – hiệu quả của ruxolitinib so với trị liệu tốt nhất hiện
có trong điều trị xơ tủy nguyên phát ......................................................................... 98
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................ 106
Kết luận .................................................................................................................... 106
Kiến nghị .................................................................................................................. 107
DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ ....................................................... 108
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1
PHỤ LỤC 2
PHỤ LỤC 3
.
.
vii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viế t tắ t Tiế ng Anh Tiế ng Viêṭ
BYT Bộ y tế
BHYT Bảo hiể m y tế
BAT Best available therapy Trị liệu tốt nhất hiện có
CBA Cost benefit analysis Phân tích chi phí - lợi ích
CEA Cost effectiveness analysis Phân tích chi phí - hiệu quả
CMA Cost minimizations analysis Phân tích tối thiểu hóa chi phí
COI Cost of Illness Phân tích giá thành bệnh
CP Chi phí
CPTT Chi phí trực tiếp
CPGT Chi phí gián tiếp
CUA Cost utility analysis Phân tích chi phí - hiệu lực
DVYT Dịch vụ y tế
FDA Food and Drug Administration Cơ quan Quản lý Thực phẩm và
Dược phẩm Hoa Kỳ
ICER Incremental Cost Effectiveness Chỉ số gia tăng chi phí – hiê ̣u quả
Ratio
LYG Life years gained Số năm sống đạt được
QALY Quality – adjusted life years Số năm sống được điều chỉnh bởi
gained chất lượng sống
WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới
.
.
viii
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Tiểu cầu khổng lồ và tiểu cầu tạo hạt bất thường........................................... 7
Hình 1.2. Hình ảnh tủy xương: Reticulin (+) ................................................................ 8
Hình 1.3. Lưu đồ điều trị ............................................................................................ 13
Hình 1.4. Phân loại chi phí dựa trên quan điểm người sử dụng dịch vụ ....................... 20
Hình 1.5. Mô hình cây quyết định............................................................................... 27
Hình 1.6. Mô hình markov đơn giản ........................................................................... 28
Hình 1.7. Lưu đồ PRISMA ......................................................................................... 30
Hình 2.8. Các bước xây dựng mô hình chi phí – hiệu quả ........................................... 34
Hình 2.9. Mô hình biểu đồ Tonado ............................................................................. 41
Hình 3.10. Lưu đồ PRISMA ....................................................................................... 43
Hình 3.11. Mô hình sơ bộ đánh giá CP-HQ của RUX so với BAT trong điều trị xơ tủy
nguyên phát ................................................................................................................ 48
Hình 3.12. Mô hình phân tích CP-HQ hoàn thiện ....................................................... 51
Hình 3.13. Mô hình trung tâm .................................................................................... 52
Hình 3.14. Mô hình Markov của phác đồ RUX........................................................... 68
Hình 3.15. Mô hình Markov của phác đồ BAT ........................................................... 69
Hình 3.16. Chi phí điều trị bằng phác đồ RUX theo tháng .......................................... 70
Hình 3.17. Chi phí điều trị bằng phác đồ BAT theo tháng........................................... 70
Hình 3.18. Chi phí tích lũy theo tháng ở phác đồ RUX ............................................... 71
Hình 3.19. Chi phí tích lũy theo tháng ở phác đồ BAT ............................................... 72
Hình 3.20. Hiệu quả theo tháng của phác đồ RUX ...................................................... 72
Hình 3.21. Hiệu quả theo tháng của phác đồ BAT ...................................................... 73
Hình 3.22. Hiệu quả tích lũy theo tháng ở phác đồ RUX ............................................ 73
Hình 3.23. Hiệu quả tích lũy theo tháng ở phác đồ BAT ............................................. 74
Hình 3.26. Chi phí ở phác đồ RUX so với phác đồ BAT............................................. 75
Hình 3.27. Hiệu quả ở phác đồ RUX so với BAT ....................................................... 75
.
.
ix
Hình 3.28. So sánh ICER với ngưỡng chi trả .............................................................. 77
Hình 3.29. So sánh ICER với ngưỡng chi trả trong 3 kịch bản ................................... 79
Hình 3.30. Biểu đồ ICER theo các thông số đầu vào ................................................... 82
Hình 3.31. Biểu đồ phân tán ICER của RUX so với BAT ........................................... 85
Hình 3.32. Đường cong chấp nhận chi phí – hiệu quả của ruxolitinib ......................... 86
.
. x
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Hệ thống tính điểm IPSS và DIPSS ............................................................ 10
Bảng 1.2. Hệ thống DIPSS plus .................................................................................. 11
Bảng 1.3. Phân nhóm nguy cơ cho các hệ thống tiên lượng ........................................ 12
Bảng 1.4. Báo cáo nhóm tần suất của các phản ứng có hại của thuốc được báo cáo trong
các nghiên cứu pha III (COMFORT-I, COMFORT-II) ............................................... 16
Bảng 1.5. Tiêu chí lựa chọn và loại trừ nghiên cứu ..................................................... 30
Bảng 1.6. Một số nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả của các thuốc sinh học trong
điều trị ung thư huyết học ........................................................................................... 31
Bảng 2.7. Các tiêu chí của mô hình sơ bộ ................................................................... 36
Bảng 3.9. Chất lượng nghiên cứu theo thang đo Cheer ............................................... 44
Bảng 3.10. Đặc điểm các nghiên cứu .......................................................................... 46
Bảng 3.11. Đặc điểm cần hiệu chỉnh của mô hình phân tích chi phí – hiệu quả........... 49
Bảng 3.12. Các thông số của mô hình CP-HQ trong điều trị xơ tủy nguyên phát ........ 53
Bảng 3.13. Xác suất Tiến triển trong 1 tháng .............................................................. 56
Bảng 3.14. Xác xuất Tử vong của người bệnh ở trạng thái Ổn định ............................ 56
Bảng 3.15. Xác suất tử vong của người bệnh ở trạng thái Tiến triển ........................... 57
Bảng 3.16. Tần số chuyển giữa các trạng thái trong mô hình ...................................... 57
Bảng 3.17. Chí phí thuốc RUX cho 1 chu kỳ .............................................................. 59
Bảng 3.18. Chi phí thuốc BAT cho 1 chu kỳ............................................................... 60
Bảng 3.19. Chi phí điều trị phản ứng có hại của ở phác đồ RUX và BAT ................... 61
Bảng 3.20. Chi phí truyền máu ở hai phác đồ RUX và BAT ....................................... 62
Bảng 3.21. Chi phí quản lý bệnh cho hai phác đồ RUX và BAT ................................. 63
Bảng 3.22. Tỷ lệ đáp ứng đối với điều trị.................................................................... 64
Bảng 3.23. Chi phí quản lý bệnh ở hai phác đồ RUX và BAT .................................... 64
Bảng 3.24. Chi phí biến chứng lách to phác đồ BAT .................................................. 65
Bảng 3.25. Chi phí điều trị bệnh bạch cầu cấp tính ở hai phác đồ RUX và BAT ......... 66
.
.xi
Bảng 3.26. Chi phí trung bình 1 tháng điều trị người bệnh.......................................... 67
Bảng 3.27. Hệ số chất lượng sống các trạng thái bệnh ................................................ 67
Bảng 3.28. Chỉ số chi phí – hiệu quả của phác đồ RUX so với BAT ........................... 76
Bảng 3.29. Chỉ số chi phí – hiệu quả trong phân tích kịch bản .................................... 78
Bảng 3.30. Giá trị các thông số đầu vào ...................................................................... 80
Bảng 3.31. Giá trị ICER tương ứng với sự thay đổi giá trị thông số đầu vào ............... 81
Bảng 3.32. Bảng phân phối các thông số của phân phối độ nhạy xác suất ................... 83
.
. 1
MỞ ĐẦU
Xơ tủy nguyên phát (XTNP) là một trong các bệnh lý ung thư máu được tiên
lượng điều trị bất lợi nhất trong nhóm bệnh tăng sinh tủy ác tính [50]. Tại Việt Nam,
theo thống kê của Globocan 2018 số người mắc ung thư máu gia tăng liên tục (hơn 6000
ca mắc mới) và tỷ lệ tử vong cao (gần 5000 ca) [27]. Trong đó, số lượng người bệnh
XTNP ngày càng gia tăng [12]. Do đó, chi phí điều trị XTNP đang ngày càng trở thành
gánh nặng kinh tế cho các quốc gia. Một nghiên cứu ở Mỹ, cho thấy chi phí điều trị cho
người bệnh XTNP cao gấp năm lần so với nhóm người bệnh đối chứng không bị ung
thư, tương ứng với chi phí 25.972 EURO cho mỗi người bệnh [43]. Bên cạnh đó, một
nghiên cứu được thực hiện ở Tây Ban Nha, ước tính chi phí y tế liên quan đến XTNP có
chi phí trung bình là 86.315 EURO cho mỗi người bệnh, tăng lên 104.153 EURO ở
những người bệnh đang điều trị và 168.459 EURO đối với người bệnh có biến chứng
[28].
Việc xác định các đột biến gen Janus Kinase (JAK) đã mở ra một kỷ nguyên mới
trong liệu pháp điều trị đích các bệnh tăng sinh tủy ác tính. Ruxolitinib (RUX) là chất ức
chế JAK1/ JAK2 đầu tiên được phê duyệt để điều trị các triệu chứng lách to liên quan
đến bệnh XTNP [15]. Năm 2009, nghiên cứu COMFORT-II so sánh thuốc RUX với trị
liệu tốt nhất hiện có (BAT) trong điều trị XTNP được thực hiện, kết quả nghiên cứu cho
thấy RUX giúp giảm thể tích lá lách ≥ 35% và duy trì mức độ giảm thể tích trong ít nhất
144 tuần. Ngoài ra, nhóm người bệnh được chỉ định RUX có tổng thời gian sống thêm
dài hơn nhóm người bệnh điều trị với BAT (HR = 0,48; KTC 95%: 0,28-0,85, P = 0,009)
[33]. Năm 2011, FDA cấp phép cho RUX - liệu pháp đầu tiên được chỉ định cho bệnh
nhân XTNP [39]. Ở Việt Nam, RUX được Bộ Y tế cấp phép sử dụng trong thực hành
lâm sàng điều trị XTNP từ năm 2015 [2].
Trên thực tế, việc lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp không chỉ dựa trên hiệu quả và độ
an toàn mà còn phụ thuộc vào điều kiện kinh tế, khả năng chi trả của người bệnh và cơ
quan chi trả, nhất là đối với bệnh mãn tính. Chính vì vậy, hiệu quả kinh tế của liệu pháp
.
. 2
mới so với liệu pháp đang sử dụng được đặc biệt quan tâm nhằm đánh giá tính khả thi
khi sử dụng liệu pháp mới trong điều kiện ngân sách y tế eo hẹp. Hiện nay, nhiều nghiên
cứu trên thế giới đã chứng minh hiệu quả kinh tế của RUX so với BAT ở một số quốc
gia như Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha, Mỹ… [27], [52], [55]. Tuy nhiên, với sự khác biệt
về giá trị tiền tệ, phương pháp điều trị cũng như những đặc trưng nhân chủng học riêng
của mỗi quốc gia, kết quả nghiên cứu kinh tế dược ở quốc gia này không thể áp dụng
cho quốc gia khác. Chính vì vậy, đề tài “Phân tích chi phí - hiệu quả ruxolitinib so với
phác đồ chuẩn trong điều trị xơ tủy nguyên phát theo quan điểm Bảo hiểm y tế Việt
Nam dựa trên mô hình xây dựng” được thực hiện nhằm tạo cơ sở lựa chọn phác đồ điều
trị tối ưu nhất cho người bệnh và từ đó đề xuất các chính sách y tế để tăng tuổi thọ và
chất lượng sống, giảm gánh nặng kinh tế cho người bệnh, xã hội và cho ngân sách y tế.
Đề tài được tiến hành với các mục tiêu như sau:
Mục tiêu tổng quát:
Phân tích chi phí - hiệu quả ruxolitinib so với phác đồ chuẩn trong điều trị xơ tủy
nguyên phát theo quan điểm Bảo hiểm y tế Việt Nam dựa trên mô hình xây dựng.
Mục tiêu cụ thể:
1. Xây dựng mô hình phân tích chi phí – hiệu quả ruxolitinib so với trị liệu tốt nhất
hiện có trong điều trị xơ tủy nguyên phát.
2. Phân tích các thông số đầu vào của mô hình phân tích chi phí - hiệu quả của
ruxolitinib so với trị liệu tốt nhất hiện có trong điều trị xơ tủy nguyên phát
3. Phân tích chi phí - hiệu quả ruxolitinib so với trị liệu tốt nhất hiện có trong điều
trị xơ tủy nguyên phát.
.
. 3
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về bệnh xơ tủy nguyên phát
1.1.1. Đặc điểm bệnh lý
1.1.1.1. Khái niệm
Xơ tủy nguyên phát (XTNP) là bệnh ung thư tủy xương hiếm gặp [49]. Đây là một
trong những nhóm bệnh ung thư máu liên quan gọi là bệnh “tăng sinh tủy ác tính”, khi
tế bào tủy xương sinh ra tế bào máu phát triển và hoạt động bất thường. Bệnh XTNP gây
mô sẹo xơ hóa làm thiếu máu nghiêm trọng, yếu người, mệt mỏi, phì tỳ tạng và gan [41].
Tủy xương chứa các tế bào tạo máu chưa trưởng thành có thể phát triển thành ba loại
tế bào máu chuyên biệt: hồng cầu, bạch cầu hoặc tiểu cầu. Khi một thay đổi (đột biến)
xảy ra trong DNA của một tế bào, đột biến đó sẽ được truyền sang các tế bào mới khi tế
bào bị lỗi phân chia. Theo thời gian, ngày càng nhiều tế bào bất thường được sản sinh,
điều đó dẫn đến có thêm các đột biến làm cho các tế bào ung thư hoạt động mạnh hơn
theo thời gian. Cuối cùng, các tế bào bất thường có thể thay thế các tế bào bình thường
trong tủy xương. Tủy xương bắt đầu mất khả năng sản xuất các tế bào máu bình
thường. Các tế bào tạo máu bất thường cũng có thể phát triển bên ngoài tủy xương ở gan,
phổi, hạch bạch huyết và các cơ quan khác [51].
1.1.1.2. Dịch tễ học
Xơ tủy nguyên phát là bệnh lý huyết học hiếm do đó các dữ liệu về dịch tễ liên quan
đến bệnh tại Việt Nam còn hạn chế. Tỉ lệ mắc bệnh XTNP hàng năm ước tính khoảng
0,5 - 1,5 ca trên 100.000 người ở Hoa Kỳ. Một nghiên cứu khác ở châu Âu, cho thấy tỉ
lệ XTNP khoảng 0,1 đến 1 ca trên 100.000 người mỗi năm với những người bệnh có độ
tuổi trung bình là 66 tuổi [44] . Trước năm 1996, người bệnh được chẩn đoán XTNP có
thời gian sống thêm trung bình là 5 năm, và tăng lên 6,5 năm từ năm 1996 đến năm 2007
[53]. Nguyên nhân được cho là trong giai đoạn trước năm 1996, các nhà khoa học chưa
phát hiện ra cơ chế gây bệnh ức chế JAK, phần lớn sự gia tăng thời gian sống trung bình
.
. 4
được cho là do cải thiện các phương pháp điều trị hỗ trợ và chẩn đoán sớm hơn để điều
trị kịp thời [18].
Bệnh XTNP chiếm ưu thế hơn ở người da trắng so với các chủng tộc khác. Ngoài ra,
tỉ lệ phổ biến của bệnh được ghi nhận ở người Do Thái Ashkenazi. Ở trẻ em, tỉ lệ bé gái
mắc bệnh gấp đôi bé trai. Bệnh XTNP đặc trưng xảy ra ở những người trên 50 tuổi, với
độ tuổi trung bình khi chẩn đoán khoảng 65 tuổi. Tuy nhiên, căn bệnh này đã được báo
cáo có thể mắc bệnh ở tất cả các giai đoạn của cuộc đời, từ trẻ sơ sinh đến những người
cao tuổi [13].
Tại Việt Nam, thống kê của Globocan năm 2018 với dân số là 96.491.142 người, có
164.671 ca ung thư mới mắc, có 114.871 người tử vong do ung thư và 300.033 đang
sống chung với ung thư [23]. XTNP là bệnh lý huyết học hiếm do đó các dữ liệu về dịch
tễ liên quan đến bệnh tại Việt Nam còn hạn chế. Tuy nhiên, theo bệnh viện truyền máu
huyết học thành phố Hồ Chí Minh thống kê năm 2017 thì với tỉ lệ mắc mới khoảng 0,4
– 1,5/100.000 dân/năm [12].
1.1.1.3. Cơ chế gây bệnh
Nguyên nhân cơ bản của bệnh XTNP vẫn chưa được xác định. Mặc dù, bệnh XTNP
không di truyền nhưng nó có liên quan đến những thay đổi DNA trong một số gen nhất
định. Protein được gọi là kinase liên kết janus (JAKs) đóng một vai trò trong quá trình
xơ hóa tủy xương. JAKs điều chỉnh việc sản xuất các tế bào máu trong tủy xương bằng
cách truyền tín hiệu cho các tế bào phân chia và phát triển. Nếu các JAKs trở nên hoạt
động quá mức, quá nhiều hoặc quá ít tế bào máu sẽ được sản xuất.
Kết quả cuối cùng, thường là thiếu tế bào hồng cầu - nguyên nhân gây ra bệnh thiếu
máu đặc trưng của bệnh xơ tủy và sự dư thừa của các tế bào bạch cầu với số lượng tiểu
cầu khác nhau. Ở những người bị bệnh tủy, tủy xương xốp thường trở thành sẹo.
Một số đột biến gen đã được xác định ở những người bị bệnh xơ tủy, phổ biến nhất
là gen Janus kinase 2 (JAK2).
.
. 5
1.1.1.4. Các triệu chứng của bệnh
Triệu chứng lâm sàng
Khoảng 25% không có triệu chứng lúc chẩn đoán và phát hiện tình cờ.
Triệu chứng cơ năng:
Các triệu chứng không đặc hiệu: mệt mỏi, thở nhanh, hồi hộp đánh trống ngực.
Người bệnh xơ tủy thường gặp tình trạng sụt cân, ít gặp chán ăn và đổ mồ hôi ban đêm,
thỉnh thoảng có sốt nhẹ.
Cảm giác khó chịu ở vùng bụng bên trái do lách lớn, đau nhiều ở phần tư bụng bên trái
hoặc vai trái do nhồi máu lách hoặc viêm màng bao lách.
Có thể xuất huyết, thỉnh thoảng đau xương nổi trội, đặc biệt ở chi dưới.
Triệu chứng thực thể
Hai trên ba trường hợp có gan to và hầu như tất cả người bệnh có lách to vào thời
điểm chẩn đoán. Lách to tới hố chậu trái gặp trong khoảng ¼ trường hợp.
Teo, cơ, phù ngoại vi và ban xuất huyết (purpura) có thể gặp.
Bệnh da do tăng neutrophil là một biến chứng điển hình, sang thương nổi trội là xâm
nhiễm da dữ dội do bạch cầu đa nhân trung tính. Cần chẩn đoán phân biệt với leukemia
xâm nhiễm da và viêm mạch hoặc nhiễm trùng không liên quan.
Triệu chứng sinh học
Huyết đồ:
Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào gặp trong hầu hết các trường hợp, nồng độ
hemoglobin (Hb) trung bình từ 9 - 12/dL. Hồng cầu không đồng đều về hình dạng, kích
thước và hồng cầu hình giọt nước.
Bạch cầu tăng nhẹ 10 - 14 x 109/L, có trường hợp tăng rất cao > 200 x 109/L
Hiện diện blast tỉ lệ thấp (0,5 - 2%) trong máu ngoại vi
Hơn 40% tăng tiểu cầu, 1/3 trường hợp có giảm tiểu cầu từ nhẹ đến trung bình. Tiểu cầu
khổng lồ và tiểu cầu tạo hạt bất thường là đặc trưng của bệnh.
Tủy đồ
.
. 6
Tủy hút thường không thành công đối với bệnh XTNP. Mẫu sinh thiết tủy cho thấy
tăng sinh mẫu tiểu cầu và bạch cầu hạt. Hồng cầu có thể giảm, bình thường hoặc tăng.
Nhuộm hematoxylin hoặc eosin mẫu sinh thiết thấy xơ hóa sợi collagen nhẹ, thỉnh thoảng
có xơ hóa sợi rất nặng. Nhuộm bạc thấy tăng sợi reticulin.
Di truyền tế bào
Bất thường nhiễm sắc thể gặp 40 - 60% lúc chẩn đoán. Thường gặp nhất là partial
trisomy 1q, del(13)(q13q21), del (20q) và trisomy 8
Bất thường liên quan nhiễm sắc thể 5, 7, 9, 13, 20, hoặc 21 hay gặp và bất thường nhiễm
sắc thể 12 do chuyển vị hoặc mất đoạn hoặc đảo đoạn trong 3% trường hợp [12]
1.1.2. Chẩn đoán và tiên lượng điều trị
1.1.2.1. Chẩn đoán
Chẩn đoán lâm sàng
Triệu chứng thường gặp là lách to, thiếu máu.
Xuất huyết do giảm tiểu cầu có thể thấy ở những người bệnh có giảm số lượng tiểu cầu
dưới 50 x 109/l.
Có thể có biểu hiện nhiễm trùng, nhất là những người bệnh có giảm số lượng bạch cầu
hạt [2].
Các phương pháp xét nghiệm
Huyết đồ
Huyết đồ ở người bệnh XTNP cho thấy thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào. Hồng cầu
không đồng đều về kích thước, hình dạng, hồng cầu hình giọt nước và có hiện diện hồng
cầu nhân như mô tả trong hình 1.1. Bạch cầu tăng nhẹ, có thể hiện diện tế bào non tỉ lệ
thấp trong máu ngoại biên. Tiểu cầu tăng hoặc giảm, đặc trưng là tiểu cầu khổng lồ và
tiểu cầu tạo hạt bất thường [15].
.
. 7
Hình 1.1. Tiểu cầu khổng lồ và tiểu cầu tạo hạt bất thường
“Nguồn: Asheesh Lal M., MD Physician, 2006”[15]
Sinh thiết tủy
Sinh thiết tủy là một xét nghiệm cần thiết để chẩn đoán bệnh: Bác sĩ sẽ dùng một
kim lớn đâm xuyên vào xương chậu ở vị trí gai chậu trước hoặc gai chậu sau của người
bệnh để lấy mẫu tủy xương. Mẫu sinh thiết tủy cho thấy tăng sinh mẫu tiểu cầu và bạch
cầu hạt. Hồng cầu có thể giảm, bình thường hoặc tăng. Nhuộm hematoxylin hoặc eosin
mẫu sinh thiết thấy xơ hóa sợi collagen nhẹ, thỉnh thoảng có xơ hóa sợi rất nặng. Nhuộm
bạc thấy tăng sợi reticulin [2]. Kết quả sợi reticulin (+) được trình bày như hình 1.2
.