Nghiên cứu kháng thuốc ở bệnh nhân hivaids thất bại với phác đồ zidovudine + lamivudine + nevirapine, stavudine + lamivudine + nevirapine và hiệu quả điều trị của phác đồ arv bậc 2
- 202 trang
- file .docx
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
PHẠM BÁ HIỀN
NGHIÊN CỨU KHÁNG THUỐC
Ở BỆNH NHÂN HIV/AIDS THẤT BẠI VỚI PHÁC ĐỒ
ZIDOVUDINE + LAMIVUDINE + NEVIRAPINE,
STAVUDINE + LAMIVUDINE + NEVIRAPINE
VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ ARV BẬC 2
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
PHẠM BÁ HIỀN
NGHIÊN CỨU KHÁNG THUỐC
Ở BỆNH NHÂN HIV/AIDS THẤT BẠI VỚI PHÁC ĐỒ
ZIDOVUDINE + LAMIVUDINE + NEVIRAPINE,
STAVUDINE + LAMIVUDINE + NEVIRAPINE
VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ ARV BẬC 2
Chuyên ngành: Bệnh truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới
Mã số: 9 72 01 09
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Hướng dẫn khoa học:
1. PGS. TS Trần Viết Tiến
2. PGS. TS Đỗ Tuấn Anh
HÀ NỘI - 2018
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng
dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn.
Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần
trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì
sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Người làm luận án
NCS. Phạm Bá Hiền
MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ, sơ đồ
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam và trên thế giới.............................3
1.1.1. Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam.....................................................3
1.1.2. Tình hình nhiễm HIV trên thế giới......................................................3
1.2. Điều trị ARV..........................................................................................4
1.2.1. Mục đích và nguyên tắc điều trị ARV.................................................4
1.2.2. Các phác đồ điều trị............................................................................5
1.3. Thuốc ARV và một số tác dụng không mong muốn..............................6
1.3.1. Nhóm ức chế men sao chép ngược nucleoside và nucleotide ...............7
1.3.2. Nhóm ức chế men sao chép ngược không phải nucleoside ..................7
1.3.3. Nhóm ức chế men protease ................................................................8
1.3.4. Nhóm ức chế tích hợp (IIs).................................................................9
1.3.5. Nhóm ức chế hòa màng (FIs)..............................................................9
1.3.6. Nhóm ức chế đồng thụ thể (CRAs)...................................................10
1.4. Thất bại điều trị và HIV kháng thuốc...................................................12
1.4.1. Thất bại điều trị................................................................................12
1.4.2. HIV kháng thuốc..............................................................................18
1.5. Các phác đồ điều trị ARV bậc 2...........................................................35
1.5.1. Quyết định thay đổi phác đồ điều trị và lựa chọn phác đồ ARV bậc 2. 35
1.5.2. Đặc điểm của các thuốc nhóm PI đang được sử dụng trong phác đồ
ARV bậc 2 tại Việt Nam............................................................................37
1.5.3. Một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc và hiệu quả điều trị phác đồ
ARV bậc 2................................................................................................40
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........44
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................44
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nghiên cứu.......................................44
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ...........................................................................45
2.2. Thời gian theo dõi các đối tượng nghiên cứu.......................................45
2.3. Phương pháp nghiên cứu......................................................................45
2.3.1. Phương pháp chọn cỡ mẫu................................................................46
2.3.2. Quy trình nghiên cứu........................................................................45
2.3.3. Các biến số nghiên cứu.....................................................................47
2.3.4. Một số tiêu chuẩn đánh giá áp dụng trong nghiên cứu........................49
2.4. Một số kỹ thuật xét nghiệm trong nghiên cứu......................................53
2.4.1. Lấy mẫu..........................................................................................53
2.4.2. Xét nghiệm CD4..............................................................................54
2.4.3. Xét nghiệm đo tải lượng HIV............................................................54
2.4.4. Xét nghiệm giải trình tự gen phát hiện đột biến kháng thuốc...............56
2.5. Xử lý số liệu.........................................................................................59
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................62
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu, tình trạng kháng thuốc của
bệnh nhân thất bại với phác đồ ARV bậc 1.............................................62
3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu........................................62
3.1.2. Đặc điểm của đối tượng thất bại điều trị phác đồ ARV bậc 1 và tình
trạng kháng thuốc ARV.............................................................................69
3.2. Hiệu quả điều trị phác đồ ARV bậc 2..................................................95
3.2.1. Đặc điểm chung đối tượng chuyển phác đồ điều trị ARV bậc 2 .........95
3.2.2. Kết quả điều trị phác đồ ARV bậc 2..................................................97
3.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của những bệnh nhân sử
dụng phác đồ ARV bậc 2.........................................................................104
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN...........................................................................106
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu, tình trạng kháng thuốc của
bệnh nhân thất bại với phác đồ ARV bậc 1...........................................106
4.1.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu............................................106
4.1.2. Đặc điểm của đối tượng thất bại điều trị phác đồ ARV bậc 1 và tình
trạng kháng thuốc ARV...........................................................................113
4.2. Đánh giá hiệu quả điều trị phác đồ ARV bậc 2..................................134
4.2.1. Đặc điểm về giai đoạn lâm sàng, số lượng tế bào CD4 và tải lượng vi rút
bệnh nhân chuyển điều trị phác đồ ARV bậc 2..........................................134
4.2.2. Hiệu quả điều trị phác đồ ARV bậc 2..............................................136
KẾT LUẬN..................................................................................................146
KIẾN NGHỊ.................................................................................................148
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN........................................................149
TÀI LIỆU THAM KHẢO..............................................................................1
PHỤ LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt
3TC Lamivudine
ABC Abacavir
ADR Acquired Drug Resistance Đề kháng thuốc mắc phải
AIDS Acquired Hội chứng suy giảm miễn
Immunodeficiency dịch mắc phải
Syndrome
ARV Antiretroviral Kháng retrovirus
ATP Adenosine Triphosphate
ATV Atazanavir
AZT Zidovudine
BN Bệnh nhân
CCR5 Chemokine (C-C motif) Hóa thụ thể CC5
receptor 5
CI Confidence Interval Khoảng tin cậy
CRA Chemokine Receptor Nhóm ức chế đồng thụ thể
Antagonists
CRF Circulating Recombinant Dạng tái tổ hợp lưu hành
Form
CXCR4 C-X-C Chemokine Hóa thụ thể C-X-C kiểu 4
receptor type 4
d4T Stavudine
DBS Dried Blood Spot Giọt máu khô
DC-DR Dual-class Drug Kháng 2 nhóm thuốc
Resistance
ddC Zalcitabine
ddI Didanosine
Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt
DLV Delavirdine
DNA Deoxyribonucleic Acid
dNTP Deoxynucleotide
Triphosphate
DPS Dried Plasma Spot Giọt huyết tương khô
ĐBGKT Đột biến gen kháng thuốc
EFV Efavirenz
FDA Food and Drug Cơ quan Quản lý Thuốc và
Administration Thực phẩm Hoa Kỳ
FI Fusion Inhibitors Nhóm thuốc ức chế hoà
màng
FTC Emtricitabine
GALT Gut-Associated Lymphoid Mô lympho ở ruột
Tissue
GĐLS Giai đoạn lâm sàng
HAART High Active Antiretroviral Điều trị kháng retrovirus
Therapy hoạt tính cao
HBV Hepatitis B Virus Vi rút viêm gan B
HCV Hepatitis C Virus Vi rút viêm gan C
HIV Human Immunodeficiency Vi rút gây suy giảm miễn
Virus dịch ở người
HIVKT HIV kháng thuốc
HIVResNet The Global HIV Drug Mạng lưới toàn cầu về kháng
Resistance Network thuốc HIV
HR Hazard ratio Tỷ suất rủi ro
IAS-USA International AIDS Hiệp hội AIDS Quốc tế –
Society – USA Hoa kỳ
Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt
II Intergrase Inhibitors Nhóm thuốc ức chế tích hợp
IQR Interquartile Range Khoảng tứ phân vị
LDS Lipodystrophy syndrome Hội chứng rối loạn mỡ
LTR Long Terminal Repeat Đầu tận xa lặp lại
MSNC Mã số nghiên cứu
NFV Nelfinavir
NNRTIs Nonnucleoside Reverse Nhóm thuốc ức chế men sao
Transcriptase Inhibitors chép ngược không phải
nucleoside
NRTIs Nucleoside Reverse Nhóm thuốc ức chế men sao
Transcriptase Inhibitors chép ngược nucleoside
NVP Nevirapine
OR Odd Ratio Tỷ suất chênh
PBMC Peripheral Blood Bạch cầu đơn nhân ở máu
Mononuclear Cell ngoại vi
PCP Pneumocystis pneumonia Viêm phổi do Pneumocystis
PCR Polymerase Chain Phản ứng chuỗi trùng hợp
Reaction
PIs Protease Inhibitors Nhóm thuốc ức chế protease
PR prot Gen mã hóa protease
RNA Ribonucleic Acid
RT Reverse Transcriptase Gen sao chép ngược
SQV Saquinavir
TAM Thymidine Analogue Các đột biến tương tự
Mutations thymidine
TC-DR Triple-class Drug Kháng 3 nhóm thuốc
Resistance
Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt
TCYTTG Tổ chức Y tế thế giới
TDKMM Tác dụng không mong muốn
TDF Tenofovir
TDR Transmitted Drug Đề kháng thuốc lây truyền
Resistance
TLVR Tải lượng vi rút
UNAIDS Joint United Nations Chương trình HIV/AIDS của
Programme on HIV/AIDS Liên hiệp quốc
WHO World Health Tổ chức Y tế thế giới
Organization
DANH MỤC BẢNG
Bảng Tên bảng Trang
1.1. Các lựa chọn phác đồ HAART bậc hai...................................................5
1.2. Các lựa chọn phác đồ HAART bậc hai...................................................6
1.3. Phân loại thuốc điều trị HIV/AIDS.......................................................11
1.4. Tiêu chuẩn đánh giá thất bại điều trị ARV............................................12
1.5. Các đột biến kháng thuốc nhóm NRTI..................................................22
1.6. Các đột biến kháng thuốc nhóm NNRTI...............................................24
1.7. Các đột biến kháng thuốc nhóm PI.......................................................25
1.8. Quyết định thay đổi phác đồ điều trị trên cơ sở kết hợp tiêu chuẩn
lâm sàng, miễn dịch và vi rút học..........................................................35
1.9. Hướng dẫn năm 2011 của Bộ Y tế........................................................36
1.10. Phác đồ ARV bậc 2 cho người trưởng thành và trẻ ≥ 10 tuổi....................36
2.1. Phiên giải mức độ nhạy cảm với thuốc theo điểm đề kháng.................51
2.2. Danh sách các đột biến đề kháng thuốc ARV trong 3 nhóm NRTI,
NNRTI và PI.........................................................................................59
3.1. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi.....................................62
3.2. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nghề nghiệp trước điều trị ARV..........63
3.3. Đường lây truyền HIV...........................................................................64
3.4. Giai đoạn lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV 64
3.5. Số lượng tế bào CD4 của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị
ARV bậc 1.............................................................................................65
3.6. Phác đồ điều trị ban đầu của đối tượng nghiên cứu..............................66
3.7. Tỷ lệ duy trì và đổi phác đồ của đối tượng nghiên cứu.........................66
3.8. Lý do đổi phác đồ điều trị ARV bậc 1 của đối tượng nghiên cứu.............67
3.9. Lý do đổi phác đồ điều trị của đối tượng nghiên cứu theo từng phác
đồ khởi đầu............................................................................................68
3.10. Các loại thất bại điều trị với phác đồ bậc 1 khởi đầu............................69
3.11. Đặc điểm về tuổi, giới của bệnh nhân thất bại điều trị ARV bậc 1..............70
3.12. Một số đặc điểm của bệnh nhân nhân thất bại tại thời điểm bắt đầu
điều trị ARV..........................................................................................71
3.13. Thời gian điều trị trung bình phác đồ ARV bậc 1 của các bệnh nhân
thất bại theo giới....................................................................................72
3.14. Thời gian điều trị ARV bậc 1 của các bệnh nhân thất bại điều trị theo
phác đồ khởi đầu...................................................................................72
3.15. Các yếu tố liên quan tới thất bại điều trị phác đồ ARV bậc 1...............73
3.16. Tỷ lệ phát hiện đột biến gen của HIV trong nhóm bệnh nhân thất bại
điều trị...................................................................................................74
3.17. Bệnh nhân có HIV mang đột biến gen kháng với các nhóm thuốc
ARV......................................................................................................75
3.18. Các vị trí đột biến gen kháng thuốc ARV nhóm NNRTI......................76
3.19. Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm NNRTI
theo từng phác đồ..................................................................................79
3.20. Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm NRTI................81
3.21. Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm NRTI theo
từng phác đồ..........................................................................................85
3.22. Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm PI................86
3.23. Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm PI theo từng
phác đồ..................................................................................................88
3.24. Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NNRTI trên bệnh nhân có HIV
mang gen kháng thuốc (n = 43).............................................................89
3.25. Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NNRTI trên bệnh nhân có HIV
mang gen kháng thuốc theo từng phác đồ.............................................91
3.26. Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NRTI trên bệnh nhân có HIV
mang gen kháng thuốc ..........................................................................92
3.27. Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NRTI trên bệnh nhân có HIV
mang gen kháng thuốc theo từng phác đồ.............................................93
3.28. Mức độ kháng thuốc ARV nhóm PI trên bệnh nhân có HIV mang
gen kháng thuốc ...................................................................................94
3.29. Giai đoạn lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm chuyển điều trị phác
đồ ARV bậc 2........................................................................................95
3.30. Số lượng CD4 tại thời điểm chuyển phác đồ ARV bậc 2.....................96
3.31. Tải lượng HIV của bệnh nhân chuyển phác đồ ARV bậc 2..................96
3.32. Số lượng bệnh nhân điều trị, tử vong và thất bại tại các thời điểm
nghiên cứu.............................................................................................97
3.33. Thay đổi cân nặng trung bình tại các thời điểm điều trị phác đồ ARV
bậc 2......................................................................................................98
3.34. Thay đổi cân nặng so với thời điểm bắt đầu điều trị.............................99
3.35. Thay đổi giai đoạn lâm sàng tại các thời điểm đánh giá.....................100
3.36. Số lượng trung bình CD4 tại các thời điểm đánh giá..........................100
3.37. Các mức độ thay đổi số lượng CD4 tại các thời điểm đánh giá..........101
3.38. Tải lượng HIV tại các thời điểm đánh giá...........................................102
3.39. Thay đổi một số chỉ huyết học tại các thời điểm đánh giá..................103
3.40. Một số tác dụng không mong muốn phác đồ ARV bậc 2...................104
3.41. Các yếu tố liên quan tới thất bại điều trị phác đồ ARV bậc 2.............105
DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ
Biểu đồ Tên biểu đồ Trang
3.1. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới...............................................62
3.2. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi.....................................63
3.3. Số lượng tế bào CD4 của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị
ARV bậc 1.............................................................................................65
3.4. Tỷ lệ duy trì và đổi phác đồ ARV bậc 1................................................67
3.5. Tỷ lệ bệnh nhân thất bại điều trị sử dụng phác đồ ARV bậc 1.............70
3.6. Các dạng biểu hiện kháng với các nhóm thuốc ARV của bệnh nhân
có HIV mang đột biến gen....................................................................75
3.7. Tỷ lệ các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm
NNRTI...................................................................................................77
3.8. Tỷ lệ các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm NRTI..82
3.9. Tỷ lệ các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm PI.......87
3.10. Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NNRTI.......................................90
3.11. Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NRTI..........................................92
3.12. Giai đoạn lâm sàng tại thời điểm chuyển phác đồ ARV bậc 2.............95
3.13. Tỷ lệ (%) bệnh nhân điều trị, tử vong và thất bại tại các thời điểm
nghiên cứu.............................................................................................98
3.14. Tỷ lệ (%) bệnh nhân tăng cân, giảm cân so với thời điểm bắt đầu
điều trị...................................................................................................99
3.15. Tỷ lệ (%) thay đổi số lượng tế bào CD4 trong quá trình theo dõi.......102
Sơ đồ Tên sơ đồ Trang
1.1. Các chiến lược xét nghiệm tải lượng HIV để phát hiện hoặc khẳng định
thất bại điều trị và chuyển đổi phác đồ ARV bậc 2 ở người trưởng
thành, vị thành niên và trẻ em theo TCYTTG 2010 .............................17
DANH MỤC HÌNH
Hình Tên hình Trang
1.1. Đích tác dụng của thuốc ARV lên chu trình nhân bản của HIV.............6
1.2. Cơ chế đề kháng thuốc nhóm NRTI......................................................22
1.3: Cơ chế kháng thuốc nhóm NNRTI........................................................23
1.4. Cơ chế tác động của thuốc PI và cơ chế kháng thuốc...........................24
2.1. Minh họa tính điểm đột biến kháng thuốc nhóm PI bằng chương
trình MARVEL.....................................................................................51
2.2. Minh họa phiên giải kết quả đánh giá kháng thuốc nhóm NRTI và
NNRTI bằng chương trình HIVdb........................................................52
2.3. Bộ dụng cụ lấy máu sử dụng trong nghiên cứu.....................................53
2.4. Hệ thống máy đếm dòng tế bào BD FACSCount.................................54
2.5. Hệ thống COBAS® AmpliPre/COBAS® TaqMan® HIV Test...........56
2.6. Các bước sao mã ngược tổng hợp cDNA thông qua phản ứng khuếch
đại RT-PCR...........................................................................................57
2.7. Chu trình giải trình tự CLIP sản phẩm PCR.........................................58
2.8. Hệ thống Trugene® HIV-Genotyping Assay (Siemens)......................58
3.1. Minh họa vị trị đột biến G190A............................................................77
3.2. Minh họa vị trí đột biến Y181C............................................................78
3.3. Minh họa vị trí đột biến K103N............................................................78
3.4. Minh họa vị trí đột biến K101E............................................................79
3.5. Minh họa vị trí đột biến M184V...........................................................83
3.6. Minh họa vị trí đột biến V75M.............................................................83
3.7. Minh họa vị trí đột biến T69N..............................................................84
3.8. Minh họa vị trí đột biến K70R..............................................................84
3.9. Minh họa vị trí đột biến M36I...............................................................87
3.10. Minh họa vị trí đột biến K20R..............................................................88
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo báo cáo hàng năm của Tổ chức Y tế thế giới, vi rút gây suy giảm
miễn dịch ở người (Human Immunodeficiency Virus - HIV) là nguyên nhân
hàng đầu trong các bệnh nhiễm trùng gây tử vong ở người lớn, đặc biệt ở các
nước đang phát triển. Nhiễm HIV/AIDS đã cướp đi sinh mạng của hàng triệu
người, làm ảnh hưởng trầm trọng nền kinh tế quốc gia [1],[2],[3]. Đại dịch
HIV/AIDS đã gây ra những tác động tiêu cực đến kinh tế, chính trị và xã hội
ở nhiều vùng và nhiều quốc gia trên thế giới [4],[5].
Tại Việt Nam, kể từ ca nhiễm HIV đầu tiên được phát hiện vào cuối
năm 1990, đại dịch HIV/AIDS đang ngày càng lan rộng. Theo báo cáo của
Cục Phòng chống HIV/AIDS – Bộ Y tế, trong 9 tháng đầu năm 2017, cả nước
xét nghiệm phát hiện mới là 6.883 trường hợp nhiễm HIV, số bệnh nhân
chuyển sang giai đoạn AIDS là 3.484 và số bệnh nhân tử vong 1.260 trường
hợp. Ước tính đến hết năm 2017 sẽ phát hiện mới khoảng 9.800 người nhiễm
và 1.800 trường hợp tử vong [6].
Thuốc kháng vi rút (ARV) ra đời đã mang lại niềm hy vọng cho các
bệnh nhân HIV/AIDS. Người nhiễm HIV/AIDS được sử dụng thuốc ARV
không chỉ cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài tuổi thọ của bản thân mà
còn giảm thiểu nguy cơ lây lan HIV ra cộng đồng, đặc biệt là nguy cơ lây truyền
qua con đường tình dục và lây truyền từ mẹ sang con [7].
Do điều trị bằng thuốc ARV là điều trị suốt đời nên trong quá trình sử
dụng thuốc ARV, các vấn đề cần quan tâm như việc tuân thủ điều trị, đánh giá
các tác dụng không mong muốn của thuốc và phát hiện sớm thất bại điều trị
để chuyển đổi phác đồ là rất quan trọng trong việc nâng cao chất lượng điều
trị cho bệnh nhân. Tình trạng kháng thuốc ARV đã và đang được nhiều
nghiên cứu trong và ngoài nước đặc biệt quan tâm. Khi gặp phải kháng thuốc
đồng nghĩa với bệnh nhân sẽ thất bại điều trị và phải chuyển sang các phác đồ
2
bậc cao hơn. Chẩn đoán muộn thất bại điều trị ARV phác đồ bậc 1 dẫn đến
việc trì hoãn chuyển sang điều trị phác đồ ARV bậc 2 sẽ gây nên tích lũy
những đột biến kháng thuốc ảnh hưởng đến điều trị, tăng tỷ lệ lan truyền các
chủng HIV kháng thuốc trong cộng đồng [7].
Ở nước ta đã có một số nghiên cứu về thất bại điều trị ARV, đánh giá
tình trạng kháng thuốc ARV của HIV trên các đối tượng bệnh nhân khác
nhau, ở các địa điểm và thời gian khác nhau. Tại Hà Nội, Bệnh viện Đa khoa
Đống Đa là một trong những cơ sở đầu tiên của Hà Nội triển khai việc tiếp
nhận và điều trị bệnh nhân HIV trên địa bàn. Hàng năm, Bệnh viện khám và
cấp thuốc ARV điều trị cho hàng ngàn bệnh nhân nhiễm HIV, trong đó có
những bệnh nhân đã xuất hiện thất bại điều trị và phải chuyển sang phác đồ
bậc 2.
Việc đánh giá tình trạng kháng thuốc trên các bệnh nhân thất bại phác
đồ ARV bậc 1 trên qui mô lớn, theo dõi trong thời gian dài, đồng thời đánh
giá hiệu quả điều trị của phác đồ ARV bậc 2 trên những bệnh nhân thất bại
phác đồ bậc 1 là rất có giá trị cho các thầy thuốc lâm sàng cũng như nhà quản
lý để đưa ra các phác đồ thay thế phù hợp.
Vì vậy chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu kháng thuốc ở bệnh nhân
HIV/AIDS thất bại với phác đồ Zidovudine + Lamivudine + Nevirapine,
Stavudine + Lamivudine + Nevirapine và hiệu quả điều trị của phác đồ
ARV bậc 2” với mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ kháng và đột biến gen kháng thuốc ở bệnh nhân
HIV/AIDS điều trị bằng phác đồ Zidovudine + Lamivudine + Nevirapine,
Stavudine + Lamivudine + Nevirapine bị thất bại điều trị.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ bậc 2 ở bệnh nhân HIV/AIDS
kháng thuốc ARV với các phác đồ trên.
3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam và trên thế giới
1.1.1. Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam
Trong 9 tháng đầu năm 2017, cả nước xét nghiệm phát hiện mới là
6.883 trường hợp nhiễm HIV, số bệnh nhân chuyển sang giai đoạn AIDS là
3.484 và số bệnh nhân tử vong 1.260 trường hợp. Ước tính đến hết năm 2017
sẽ phát hiện mới khoảng 9.800 người nhiễm và 1.800 trường hợp tử vong.
Trong số những người phát hiện mới, nam chiếm 78%, nữ chiếm 22%, lây
truyền qua đường tình dục vẫn là chủ yếu, chiếm 58% [8].
Dịch phát triển nhanh, lan rộng gặp ở nhiều thành phần xã hội và nghề
nghiệp khác nhau, tập trung chủ yếu ở ba nhóm quần thể có hành vi nguy cơ
lây nhiễm HIV cao: người nghiện chích ma túy, nam quan hệ tình dục đồng
giới và phụ nữ bán dâm. Theo chương trình giám sát kết hợp hành vi và các
chỉ số sinh học HIV/STI năm 2009, tiêm chích ma túy và dùng chung bơm
kim tiêm vẫn là hành vi nguy cơ chủ yếu gây nhiễm HIV [9].
Việc được tiếp cận rộng rãi với thuốc ARV cho bệnh nhân có chỉ định
điều trị đã mang lại một hướng đi mới trong công việc phòng ngừa và chữa trị
cho bệnh nhân làm giảm nguy cơ lây nhiễm HIV và cải thiện chất lượng cuộc
sống của những bệnh nhân AIDS. Việt Nam bắt đầu triển khai mở rộng điều
trị ARV từ năm 2006, tính đến cuối năm 2015, điều trị ARV được triển khai
tất cả 63 tỉnh thành phố, với 349 cơ sở điều trị, 562 trạm y tế triển khai cấp
phát thuốc ARV, điều trị cho 106.423 bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS và chiếm
khoảng 42% số người nhiễm HIV trong cộng đồng [10].
1.1.2. Tình hình nhiễm HIV trên thế giới
Theo báo cáo cập nhật tình hình đại dịch AIDS toàn cầu do UNAIDS
và WHO công bố tính đến tháng 6 năm 2017, 20,9 triệu người đã được điều
trị ARV; 36,7 triệu người trên toàn cầu hiện đang sống chung với HIV.
4
Trong năm 2016, 1 triệu người chết vì các bệnh liên quan tới HIV/AIDS.
Tính từ khi phát hiện bệnh nhân đầu tiên phát hiện nhiễm HIV, cả thế giới
có 76,1 triệu người nhiễm HIV, trong đó số người tử vong 35 triệu người.
Tại các nước thu nhập thấp và trung bình, theo UNAIDS, tính đến cuối năm
2016, số tiền đầu tư để phòng, chống và duy trì kiểm soát dịch bệnh
HIV/AIDS là 19,1 tỷ USD. Ước tính đến năm 2020, con số sẽ tăng lên 26,2
tỷ USD và 23,9 tỷ USD vào năm 2030 [11].
1.2. Điều trị ARV
1.2.1. Mục đích và nguyên tắc điều trị ARV
* Mục đích điều trị ARV
- Ức chế sự nhân lên của vi rút, kìm hãm lượng vi rút ở trong máu ở
mức thấp nhất.
- Phục hồi hệ thống miễn dịch thông qua sự phục hồi về số lượng tế bào
CD4, giảm nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội.
- Tăng sức đề kháng của cơ thể và kéo dài tuổi thọ.
* Nguyên tắc, tiêu chuẩn điều trị và các thuốc điều trị ARV
Điều trị ARV là một phần trong tổng thể các dịch vụ chăm sóc hỗ trợ
về y tế, tâm lý và xã hội cho người nhiễm HIV/AIDS.
Điều trị ARV chủ yếu là điều trị ngoại trú và được chỉ định khi người
bệnh có đủ tiêu chuẩn lâm sàng và/hoặc xét nghiệm, bản thân người bệnh
hoàn toàn tự nguyện sẵn sàng điều trị.
Người nhiễm HIV được điều trị ARV vẫn phải áp dụng các biện pháp
dự phòng lây nhiễm vi rút cho người khác.
Người nhiễm HIV được điều trị ARV khi tình trạng miễn dịch chưa
phục hồi cần tiếp tục điều trị dự phòng các bệnh nhiễm trùng cơ hội.
Điều trị ARV phải phối hợp ít nhất 3 loại thuốc ARV, điều trị liên tục,
suốt đời và tuân thủ điều trị tốt mới có tác dụng ức chế vi rút phát triển, hạn
chế nguy cơ kháng thuốc [12], [13].
5
1.2.2. Các phác đồ điều trị
Theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2005 phác đồ điều trị ARV bậc
1[14]:
+ Phác đồ ưu tiên: d4T + 3TC + NVP
+ Các phác đồ thay thế:
- d4T + 3TC + EFV
- AZT + 3TC + NVP
- AZT + 3TC + EFV
Đến năm 2011 các phác đồ điều trị ARV bậc 1[15]
+ Phác đồ chính:
TDF + 3TC + NVP hoặc TDF + 3TC + EFV.
+ Phác đồ thay thế:
- AZT + 3TC + EFV hoặc AZT +3TC + NVP
Hướng dẫn 2009 của Bộ Y tế Việt Nam đưa ra các lựa chọn phác đồ
ARV bậc hai tùy theo phác đồ bậc một mà bệnh nhân đã sử dụng (Bảng 1.1)
[12] và bản cập nhật 2011 bổ sung thêm các lựa chọn do có sự thay đổi các
phác đồ bậc một trong giai đoạn hiện nay với việc ưu tiên sử dụng Tenofovir
và loại bỏ Stavudine trong các phác đồ bậc một (Bảng 1.1) [15].
Bảng 1.1. Các lựa chọn phác đồ HAART bậc hai
Phác đồ bậc một Phác đồ bậc hai
AZT/d4T + 3TC + NVP ddI+ ABC + LPV/r (hoặcATV/r)
AZT/d4T+ 3TC + EFV
AZT/d4T + 3TC + ABC ddI + EFV + LPV/r (hoặc ATV/r)
ddI + NVP + LPV/r (hoặc ATV/r)
ABC + 3TC + NVP/EFV AZT + 3TC (có thể thêm ddI) +
LPV/r (hoặc ATV/r)
d4T + 3TC + LPV/r (hoặc ATV/r)
* Nguồn: theo Bộ Y tế năm 2009 [12]
HỌC VIỆN QUÂN Y
PHẠM BÁ HIỀN
NGHIÊN CỨU KHÁNG THUỐC
Ở BỆNH NHÂN HIV/AIDS THẤT BẠI VỚI PHÁC ĐỒ
ZIDOVUDINE + LAMIVUDINE + NEVIRAPINE,
STAVUDINE + LAMIVUDINE + NEVIRAPINE
VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ ARV BẬC 2
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
PHẠM BÁ HIỀN
NGHIÊN CỨU KHÁNG THUỐC
Ở BỆNH NHÂN HIV/AIDS THẤT BẠI VỚI PHÁC ĐỒ
ZIDOVUDINE + LAMIVUDINE + NEVIRAPINE,
STAVUDINE + LAMIVUDINE + NEVIRAPINE
VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ ARV BẬC 2
Chuyên ngành: Bệnh truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới
Mã số: 9 72 01 09
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Hướng dẫn khoa học:
1. PGS. TS Trần Viết Tiến
2. PGS. TS Đỗ Tuấn Anh
HÀ NỘI - 2018
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng
dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn.
Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần
trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì
sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Người làm luận án
NCS. Phạm Bá Hiền
MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ, sơ đồ
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam và trên thế giới.............................3
1.1.1. Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam.....................................................3
1.1.2. Tình hình nhiễm HIV trên thế giới......................................................3
1.2. Điều trị ARV..........................................................................................4
1.2.1. Mục đích và nguyên tắc điều trị ARV.................................................4
1.2.2. Các phác đồ điều trị............................................................................5
1.3. Thuốc ARV và một số tác dụng không mong muốn..............................6
1.3.1. Nhóm ức chế men sao chép ngược nucleoside và nucleotide ...............7
1.3.2. Nhóm ức chế men sao chép ngược không phải nucleoside ..................7
1.3.3. Nhóm ức chế men protease ................................................................8
1.3.4. Nhóm ức chế tích hợp (IIs).................................................................9
1.3.5. Nhóm ức chế hòa màng (FIs)..............................................................9
1.3.6. Nhóm ức chế đồng thụ thể (CRAs)...................................................10
1.4. Thất bại điều trị và HIV kháng thuốc...................................................12
1.4.1. Thất bại điều trị................................................................................12
1.4.2. HIV kháng thuốc..............................................................................18
1.5. Các phác đồ điều trị ARV bậc 2...........................................................35
1.5.1. Quyết định thay đổi phác đồ điều trị và lựa chọn phác đồ ARV bậc 2. 35
1.5.2. Đặc điểm của các thuốc nhóm PI đang được sử dụng trong phác đồ
ARV bậc 2 tại Việt Nam............................................................................37
1.5.3. Một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc và hiệu quả điều trị phác đồ
ARV bậc 2................................................................................................40
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........44
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................44
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nghiên cứu.......................................44
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ...........................................................................45
2.2. Thời gian theo dõi các đối tượng nghiên cứu.......................................45
2.3. Phương pháp nghiên cứu......................................................................45
2.3.1. Phương pháp chọn cỡ mẫu................................................................46
2.3.2. Quy trình nghiên cứu........................................................................45
2.3.3. Các biến số nghiên cứu.....................................................................47
2.3.4. Một số tiêu chuẩn đánh giá áp dụng trong nghiên cứu........................49
2.4. Một số kỹ thuật xét nghiệm trong nghiên cứu......................................53
2.4.1. Lấy mẫu..........................................................................................53
2.4.2. Xét nghiệm CD4..............................................................................54
2.4.3. Xét nghiệm đo tải lượng HIV............................................................54
2.4.4. Xét nghiệm giải trình tự gen phát hiện đột biến kháng thuốc...............56
2.5. Xử lý số liệu.........................................................................................59
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................62
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu, tình trạng kháng thuốc của
bệnh nhân thất bại với phác đồ ARV bậc 1.............................................62
3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu........................................62
3.1.2. Đặc điểm của đối tượng thất bại điều trị phác đồ ARV bậc 1 và tình
trạng kháng thuốc ARV.............................................................................69
3.2. Hiệu quả điều trị phác đồ ARV bậc 2..................................................95
3.2.1. Đặc điểm chung đối tượng chuyển phác đồ điều trị ARV bậc 2 .........95
3.2.2. Kết quả điều trị phác đồ ARV bậc 2..................................................97
3.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của những bệnh nhân sử
dụng phác đồ ARV bậc 2.........................................................................104
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN...........................................................................106
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu, tình trạng kháng thuốc của
bệnh nhân thất bại với phác đồ ARV bậc 1...........................................106
4.1.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu............................................106
4.1.2. Đặc điểm của đối tượng thất bại điều trị phác đồ ARV bậc 1 và tình
trạng kháng thuốc ARV...........................................................................113
4.2. Đánh giá hiệu quả điều trị phác đồ ARV bậc 2..................................134
4.2.1. Đặc điểm về giai đoạn lâm sàng, số lượng tế bào CD4 và tải lượng vi rút
bệnh nhân chuyển điều trị phác đồ ARV bậc 2..........................................134
4.2.2. Hiệu quả điều trị phác đồ ARV bậc 2..............................................136
KẾT LUẬN..................................................................................................146
KIẾN NGHỊ.................................................................................................148
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN........................................................149
TÀI LIỆU THAM KHẢO..............................................................................1
PHỤ LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt
3TC Lamivudine
ABC Abacavir
ADR Acquired Drug Resistance Đề kháng thuốc mắc phải
AIDS Acquired Hội chứng suy giảm miễn
Immunodeficiency dịch mắc phải
Syndrome
ARV Antiretroviral Kháng retrovirus
ATP Adenosine Triphosphate
ATV Atazanavir
AZT Zidovudine
BN Bệnh nhân
CCR5 Chemokine (C-C motif) Hóa thụ thể CC5
receptor 5
CI Confidence Interval Khoảng tin cậy
CRA Chemokine Receptor Nhóm ức chế đồng thụ thể
Antagonists
CRF Circulating Recombinant Dạng tái tổ hợp lưu hành
Form
CXCR4 C-X-C Chemokine Hóa thụ thể C-X-C kiểu 4
receptor type 4
d4T Stavudine
DBS Dried Blood Spot Giọt máu khô
DC-DR Dual-class Drug Kháng 2 nhóm thuốc
Resistance
ddC Zalcitabine
ddI Didanosine
Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt
DLV Delavirdine
DNA Deoxyribonucleic Acid
dNTP Deoxynucleotide
Triphosphate
DPS Dried Plasma Spot Giọt huyết tương khô
ĐBGKT Đột biến gen kháng thuốc
EFV Efavirenz
FDA Food and Drug Cơ quan Quản lý Thuốc và
Administration Thực phẩm Hoa Kỳ
FI Fusion Inhibitors Nhóm thuốc ức chế hoà
màng
FTC Emtricitabine
GALT Gut-Associated Lymphoid Mô lympho ở ruột
Tissue
GĐLS Giai đoạn lâm sàng
HAART High Active Antiretroviral Điều trị kháng retrovirus
Therapy hoạt tính cao
HBV Hepatitis B Virus Vi rút viêm gan B
HCV Hepatitis C Virus Vi rút viêm gan C
HIV Human Immunodeficiency Vi rút gây suy giảm miễn
Virus dịch ở người
HIVKT HIV kháng thuốc
HIVResNet The Global HIV Drug Mạng lưới toàn cầu về kháng
Resistance Network thuốc HIV
HR Hazard ratio Tỷ suất rủi ro
IAS-USA International AIDS Hiệp hội AIDS Quốc tế –
Society – USA Hoa kỳ
Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt
II Intergrase Inhibitors Nhóm thuốc ức chế tích hợp
IQR Interquartile Range Khoảng tứ phân vị
LDS Lipodystrophy syndrome Hội chứng rối loạn mỡ
LTR Long Terminal Repeat Đầu tận xa lặp lại
MSNC Mã số nghiên cứu
NFV Nelfinavir
NNRTIs Nonnucleoside Reverse Nhóm thuốc ức chế men sao
Transcriptase Inhibitors chép ngược không phải
nucleoside
NRTIs Nucleoside Reverse Nhóm thuốc ức chế men sao
Transcriptase Inhibitors chép ngược nucleoside
NVP Nevirapine
OR Odd Ratio Tỷ suất chênh
PBMC Peripheral Blood Bạch cầu đơn nhân ở máu
Mononuclear Cell ngoại vi
PCP Pneumocystis pneumonia Viêm phổi do Pneumocystis
PCR Polymerase Chain Phản ứng chuỗi trùng hợp
Reaction
PIs Protease Inhibitors Nhóm thuốc ức chế protease
PR prot Gen mã hóa protease
RNA Ribonucleic Acid
RT Reverse Transcriptase Gen sao chép ngược
SQV Saquinavir
TAM Thymidine Analogue Các đột biến tương tự
Mutations thymidine
TC-DR Triple-class Drug Kháng 3 nhóm thuốc
Resistance
Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt
TCYTTG Tổ chức Y tế thế giới
TDKMM Tác dụng không mong muốn
TDF Tenofovir
TDR Transmitted Drug Đề kháng thuốc lây truyền
Resistance
TLVR Tải lượng vi rút
UNAIDS Joint United Nations Chương trình HIV/AIDS của
Programme on HIV/AIDS Liên hiệp quốc
WHO World Health Tổ chức Y tế thế giới
Organization
DANH MỤC BẢNG
Bảng Tên bảng Trang
1.1. Các lựa chọn phác đồ HAART bậc hai...................................................5
1.2. Các lựa chọn phác đồ HAART bậc hai...................................................6
1.3. Phân loại thuốc điều trị HIV/AIDS.......................................................11
1.4. Tiêu chuẩn đánh giá thất bại điều trị ARV............................................12
1.5. Các đột biến kháng thuốc nhóm NRTI..................................................22
1.6. Các đột biến kháng thuốc nhóm NNRTI...............................................24
1.7. Các đột biến kháng thuốc nhóm PI.......................................................25
1.8. Quyết định thay đổi phác đồ điều trị trên cơ sở kết hợp tiêu chuẩn
lâm sàng, miễn dịch và vi rút học..........................................................35
1.9. Hướng dẫn năm 2011 của Bộ Y tế........................................................36
1.10. Phác đồ ARV bậc 2 cho người trưởng thành và trẻ ≥ 10 tuổi....................36
2.1. Phiên giải mức độ nhạy cảm với thuốc theo điểm đề kháng.................51
2.2. Danh sách các đột biến đề kháng thuốc ARV trong 3 nhóm NRTI,
NNRTI và PI.........................................................................................59
3.1. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi.....................................62
3.2. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nghề nghiệp trước điều trị ARV..........63
3.3. Đường lây truyền HIV...........................................................................64
3.4. Giai đoạn lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV 64
3.5. Số lượng tế bào CD4 của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị
ARV bậc 1.............................................................................................65
3.6. Phác đồ điều trị ban đầu của đối tượng nghiên cứu..............................66
3.7. Tỷ lệ duy trì và đổi phác đồ của đối tượng nghiên cứu.........................66
3.8. Lý do đổi phác đồ điều trị ARV bậc 1 của đối tượng nghiên cứu.............67
3.9. Lý do đổi phác đồ điều trị của đối tượng nghiên cứu theo từng phác
đồ khởi đầu............................................................................................68
3.10. Các loại thất bại điều trị với phác đồ bậc 1 khởi đầu............................69
3.11. Đặc điểm về tuổi, giới của bệnh nhân thất bại điều trị ARV bậc 1..............70
3.12. Một số đặc điểm của bệnh nhân nhân thất bại tại thời điểm bắt đầu
điều trị ARV..........................................................................................71
3.13. Thời gian điều trị trung bình phác đồ ARV bậc 1 của các bệnh nhân
thất bại theo giới....................................................................................72
3.14. Thời gian điều trị ARV bậc 1 của các bệnh nhân thất bại điều trị theo
phác đồ khởi đầu...................................................................................72
3.15. Các yếu tố liên quan tới thất bại điều trị phác đồ ARV bậc 1...............73
3.16. Tỷ lệ phát hiện đột biến gen của HIV trong nhóm bệnh nhân thất bại
điều trị...................................................................................................74
3.17. Bệnh nhân có HIV mang đột biến gen kháng với các nhóm thuốc
ARV......................................................................................................75
3.18. Các vị trí đột biến gen kháng thuốc ARV nhóm NNRTI......................76
3.19. Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm NNRTI
theo từng phác đồ..................................................................................79
3.20. Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm NRTI................81
3.21. Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm NRTI theo
từng phác đồ..........................................................................................85
3.22. Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm PI................86
3.23. Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm PI theo từng
phác đồ..................................................................................................88
3.24. Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NNRTI trên bệnh nhân có HIV
mang gen kháng thuốc (n = 43).............................................................89
3.25. Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NNRTI trên bệnh nhân có HIV
mang gen kháng thuốc theo từng phác đồ.............................................91
3.26. Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NRTI trên bệnh nhân có HIV
mang gen kháng thuốc ..........................................................................92
3.27. Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NRTI trên bệnh nhân có HIV
mang gen kháng thuốc theo từng phác đồ.............................................93
3.28. Mức độ kháng thuốc ARV nhóm PI trên bệnh nhân có HIV mang
gen kháng thuốc ...................................................................................94
3.29. Giai đoạn lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm chuyển điều trị phác
đồ ARV bậc 2........................................................................................95
3.30. Số lượng CD4 tại thời điểm chuyển phác đồ ARV bậc 2.....................96
3.31. Tải lượng HIV của bệnh nhân chuyển phác đồ ARV bậc 2..................96
3.32. Số lượng bệnh nhân điều trị, tử vong và thất bại tại các thời điểm
nghiên cứu.............................................................................................97
3.33. Thay đổi cân nặng trung bình tại các thời điểm điều trị phác đồ ARV
bậc 2......................................................................................................98
3.34. Thay đổi cân nặng so với thời điểm bắt đầu điều trị.............................99
3.35. Thay đổi giai đoạn lâm sàng tại các thời điểm đánh giá.....................100
3.36. Số lượng trung bình CD4 tại các thời điểm đánh giá..........................100
3.37. Các mức độ thay đổi số lượng CD4 tại các thời điểm đánh giá..........101
3.38. Tải lượng HIV tại các thời điểm đánh giá...........................................102
3.39. Thay đổi một số chỉ huyết học tại các thời điểm đánh giá..................103
3.40. Một số tác dụng không mong muốn phác đồ ARV bậc 2...................104
3.41. Các yếu tố liên quan tới thất bại điều trị phác đồ ARV bậc 2.............105
DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ
Biểu đồ Tên biểu đồ Trang
3.1. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới...............................................62
3.2. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi.....................................63
3.3. Số lượng tế bào CD4 của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị
ARV bậc 1.............................................................................................65
3.4. Tỷ lệ duy trì và đổi phác đồ ARV bậc 1................................................67
3.5. Tỷ lệ bệnh nhân thất bại điều trị sử dụng phác đồ ARV bậc 1.............70
3.6. Các dạng biểu hiện kháng với các nhóm thuốc ARV của bệnh nhân
có HIV mang đột biến gen....................................................................75
3.7. Tỷ lệ các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm
NNRTI...................................................................................................77
3.8. Tỷ lệ các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm NRTI..82
3.9. Tỷ lệ các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm PI.......87
3.10. Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NNRTI.......................................90
3.11. Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NRTI..........................................92
3.12. Giai đoạn lâm sàng tại thời điểm chuyển phác đồ ARV bậc 2.............95
3.13. Tỷ lệ (%) bệnh nhân điều trị, tử vong và thất bại tại các thời điểm
nghiên cứu.............................................................................................98
3.14. Tỷ lệ (%) bệnh nhân tăng cân, giảm cân so với thời điểm bắt đầu
điều trị...................................................................................................99
3.15. Tỷ lệ (%) thay đổi số lượng tế bào CD4 trong quá trình theo dõi.......102
Sơ đồ Tên sơ đồ Trang
1.1. Các chiến lược xét nghiệm tải lượng HIV để phát hiện hoặc khẳng định
thất bại điều trị và chuyển đổi phác đồ ARV bậc 2 ở người trưởng
thành, vị thành niên và trẻ em theo TCYTTG 2010 .............................17
DANH MỤC HÌNH
Hình Tên hình Trang
1.1. Đích tác dụng của thuốc ARV lên chu trình nhân bản của HIV.............6
1.2. Cơ chế đề kháng thuốc nhóm NRTI......................................................22
1.3: Cơ chế kháng thuốc nhóm NNRTI........................................................23
1.4. Cơ chế tác động của thuốc PI và cơ chế kháng thuốc...........................24
2.1. Minh họa tính điểm đột biến kháng thuốc nhóm PI bằng chương
trình MARVEL.....................................................................................51
2.2. Minh họa phiên giải kết quả đánh giá kháng thuốc nhóm NRTI và
NNRTI bằng chương trình HIVdb........................................................52
2.3. Bộ dụng cụ lấy máu sử dụng trong nghiên cứu.....................................53
2.4. Hệ thống máy đếm dòng tế bào BD FACSCount.................................54
2.5. Hệ thống COBAS® AmpliPre/COBAS® TaqMan® HIV Test...........56
2.6. Các bước sao mã ngược tổng hợp cDNA thông qua phản ứng khuếch
đại RT-PCR...........................................................................................57
2.7. Chu trình giải trình tự CLIP sản phẩm PCR.........................................58
2.8. Hệ thống Trugene® HIV-Genotyping Assay (Siemens)......................58
3.1. Minh họa vị trị đột biến G190A............................................................77
3.2. Minh họa vị trí đột biến Y181C............................................................78
3.3. Minh họa vị trí đột biến K103N............................................................78
3.4. Minh họa vị trí đột biến K101E............................................................79
3.5. Minh họa vị trí đột biến M184V...........................................................83
3.6. Minh họa vị trí đột biến V75M.............................................................83
3.7. Minh họa vị trí đột biến T69N..............................................................84
3.8. Minh họa vị trí đột biến K70R..............................................................84
3.9. Minh họa vị trí đột biến M36I...............................................................87
3.10. Minh họa vị trí đột biến K20R..............................................................88
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo báo cáo hàng năm của Tổ chức Y tế thế giới, vi rút gây suy giảm
miễn dịch ở người (Human Immunodeficiency Virus - HIV) là nguyên nhân
hàng đầu trong các bệnh nhiễm trùng gây tử vong ở người lớn, đặc biệt ở các
nước đang phát triển. Nhiễm HIV/AIDS đã cướp đi sinh mạng của hàng triệu
người, làm ảnh hưởng trầm trọng nền kinh tế quốc gia [1],[2],[3]. Đại dịch
HIV/AIDS đã gây ra những tác động tiêu cực đến kinh tế, chính trị và xã hội
ở nhiều vùng và nhiều quốc gia trên thế giới [4],[5].
Tại Việt Nam, kể từ ca nhiễm HIV đầu tiên được phát hiện vào cuối
năm 1990, đại dịch HIV/AIDS đang ngày càng lan rộng. Theo báo cáo của
Cục Phòng chống HIV/AIDS – Bộ Y tế, trong 9 tháng đầu năm 2017, cả nước
xét nghiệm phát hiện mới là 6.883 trường hợp nhiễm HIV, số bệnh nhân
chuyển sang giai đoạn AIDS là 3.484 và số bệnh nhân tử vong 1.260 trường
hợp. Ước tính đến hết năm 2017 sẽ phát hiện mới khoảng 9.800 người nhiễm
và 1.800 trường hợp tử vong [6].
Thuốc kháng vi rút (ARV) ra đời đã mang lại niềm hy vọng cho các
bệnh nhân HIV/AIDS. Người nhiễm HIV/AIDS được sử dụng thuốc ARV
không chỉ cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài tuổi thọ của bản thân mà
còn giảm thiểu nguy cơ lây lan HIV ra cộng đồng, đặc biệt là nguy cơ lây truyền
qua con đường tình dục và lây truyền từ mẹ sang con [7].
Do điều trị bằng thuốc ARV là điều trị suốt đời nên trong quá trình sử
dụng thuốc ARV, các vấn đề cần quan tâm như việc tuân thủ điều trị, đánh giá
các tác dụng không mong muốn của thuốc và phát hiện sớm thất bại điều trị
để chuyển đổi phác đồ là rất quan trọng trong việc nâng cao chất lượng điều
trị cho bệnh nhân. Tình trạng kháng thuốc ARV đã và đang được nhiều
nghiên cứu trong và ngoài nước đặc biệt quan tâm. Khi gặp phải kháng thuốc
đồng nghĩa với bệnh nhân sẽ thất bại điều trị và phải chuyển sang các phác đồ
2
bậc cao hơn. Chẩn đoán muộn thất bại điều trị ARV phác đồ bậc 1 dẫn đến
việc trì hoãn chuyển sang điều trị phác đồ ARV bậc 2 sẽ gây nên tích lũy
những đột biến kháng thuốc ảnh hưởng đến điều trị, tăng tỷ lệ lan truyền các
chủng HIV kháng thuốc trong cộng đồng [7].
Ở nước ta đã có một số nghiên cứu về thất bại điều trị ARV, đánh giá
tình trạng kháng thuốc ARV của HIV trên các đối tượng bệnh nhân khác
nhau, ở các địa điểm và thời gian khác nhau. Tại Hà Nội, Bệnh viện Đa khoa
Đống Đa là một trong những cơ sở đầu tiên của Hà Nội triển khai việc tiếp
nhận và điều trị bệnh nhân HIV trên địa bàn. Hàng năm, Bệnh viện khám và
cấp thuốc ARV điều trị cho hàng ngàn bệnh nhân nhiễm HIV, trong đó có
những bệnh nhân đã xuất hiện thất bại điều trị và phải chuyển sang phác đồ
bậc 2.
Việc đánh giá tình trạng kháng thuốc trên các bệnh nhân thất bại phác
đồ ARV bậc 1 trên qui mô lớn, theo dõi trong thời gian dài, đồng thời đánh
giá hiệu quả điều trị của phác đồ ARV bậc 2 trên những bệnh nhân thất bại
phác đồ bậc 1 là rất có giá trị cho các thầy thuốc lâm sàng cũng như nhà quản
lý để đưa ra các phác đồ thay thế phù hợp.
Vì vậy chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu kháng thuốc ở bệnh nhân
HIV/AIDS thất bại với phác đồ Zidovudine + Lamivudine + Nevirapine,
Stavudine + Lamivudine + Nevirapine và hiệu quả điều trị của phác đồ
ARV bậc 2” với mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ kháng và đột biến gen kháng thuốc ở bệnh nhân
HIV/AIDS điều trị bằng phác đồ Zidovudine + Lamivudine + Nevirapine,
Stavudine + Lamivudine + Nevirapine bị thất bại điều trị.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ bậc 2 ở bệnh nhân HIV/AIDS
kháng thuốc ARV với các phác đồ trên.
3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam và trên thế giới
1.1.1. Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam
Trong 9 tháng đầu năm 2017, cả nước xét nghiệm phát hiện mới là
6.883 trường hợp nhiễm HIV, số bệnh nhân chuyển sang giai đoạn AIDS là
3.484 và số bệnh nhân tử vong 1.260 trường hợp. Ước tính đến hết năm 2017
sẽ phát hiện mới khoảng 9.800 người nhiễm và 1.800 trường hợp tử vong.
Trong số những người phát hiện mới, nam chiếm 78%, nữ chiếm 22%, lây
truyền qua đường tình dục vẫn là chủ yếu, chiếm 58% [8].
Dịch phát triển nhanh, lan rộng gặp ở nhiều thành phần xã hội và nghề
nghiệp khác nhau, tập trung chủ yếu ở ba nhóm quần thể có hành vi nguy cơ
lây nhiễm HIV cao: người nghiện chích ma túy, nam quan hệ tình dục đồng
giới và phụ nữ bán dâm. Theo chương trình giám sát kết hợp hành vi và các
chỉ số sinh học HIV/STI năm 2009, tiêm chích ma túy và dùng chung bơm
kim tiêm vẫn là hành vi nguy cơ chủ yếu gây nhiễm HIV [9].
Việc được tiếp cận rộng rãi với thuốc ARV cho bệnh nhân có chỉ định
điều trị đã mang lại một hướng đi mới trong công việc phòng ngừa và chữa trị
cho bệnh nhân làm giảm nguy cơ lây nhiễm HIV và cải thiện chất lượng cuộc
sống của những bệnh nhân AIDS. Việt Nam bắt đầu triển khai mở rộng điều
trị ARV từ năm 2006, tính đến cuối năm 2015, điều trị ARV được triển khai
tất cả 63 tỉnh thành phố, với 349 cơ sở điều trị, 562 trạm y tế triển khai cấp
phát thuốc ARV, điều trị cho 106.423 bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS và chiếm
khoảng 42% số người nhiễm HIV trong cộng đồng [10].
1.1.2. Tình hình nhiễm HIV trên thế giới
Theo báo cáo cập nhật tình hình đại dịch AIDS toàn cầu do UNAIDS
và WHO công bố tính đến tháng 6 năm 2017, 20,9 triệu người đã được điều
trị ARV; 36,7 triệu người trên toàn cầu hiện đang sống chung với HIV.
4
Trong năm 2016, 1 triệu người chết vì các bệnh liên quan tới HIV/AIDS.
Tính từ khi phát hiện bệnh nhân đầu tiên phát hiện nhiễm HIV, cả thế giới
có 76,1 triệu người nhiễm HIV, trong đó số người tử vong 35 triệu người.
Tại các nước thu nhập thấp và trung bình, theo UNAIDS, tính đến cuối năm
2016, số tiền đầu tư để phòng, chống và duy trì kiểm soát dịch bệnh
HIV/AIDS là 19,1 tỷ USD. Ước tính đến năm 2020, con số sẽ tăng lên 26,2
tỷ USD và 23,9 tỷ USD vào năm 2030 [11].
1.2. Điều trị ARV
1.2.1. Mục đích và nguyên tắc điều trị ARV
* Mục đích điều trị ARV
- Ức chế sự nhân lên của vi rút, kìm hãm lượng vi rút ở trong máu ở
mức thấp nhất.
- Phục hồi hệ thống miễn dịch thông qua sự phục hồi về số lượng tế bào
CD4, giảm nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội.
- Tăng sức đề kháng của cơ thể và kéo dài tuổi thọ.
* Nguyên tắc, tiêu chuẩn điều trị và các thuốc điều trị ARV
Điều trị ARV là một phần trong tổng thể các dịch vụ chăm sóc hỗ trợ
về y tế, tâm lý và xã hội cho người nhiễm HIV/AIDS.
Điều trị ARV chủ yếu là điều trị ngoại trú và được chỉ định khi người
bệnh có đủ tiêu chuẩn lâm sàng và/hoặc xét nghiệm, bản thân người bệnh
hoàn toàn tự nguyện sẵn sàng điều trị.
Người nhiễm HIV được điều trị ARV vẫn phải áp dụng các biện pháp
dự phòng lây nhiễm vi rút cho người khác.
Người nhiễm HIV được điều trị ARV khi tình trạng miễn dịch chưa
phục hồi cần tiếp tục điều trị dự phòng các bệnh nhiễm trùng cơ hội.
Điều trị ARV phải phối hợp ít nhất 3 loại thuốc ARV, điều trị liên tục,
suốt đời và tuân thủ điều trị tốt mới có tác dụng ức chế vi rút phát triển, hạn
chế nguy cơ kháng thuốc [12], [13].
5
1.2.2. Các phác đồ điều trị
Theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2005 phác đồ điều trị ARV bậc
1[14]:
+ Phác đồ ưu tiên: d4T + 3TC + NVP
+ Các phác đồ thay thế:
- d4T + 3TC + EFV
- AZT + 3TC + NVP
- AZT + 3TC + EFV
Đến năm 2011 các phác đồ điều trị ARV bậc 1[15]
+ Phác đồ chính:
TDF + 3TC + NVP hoặc TDF + 3TC + EFV.
+ Phác đồ thay thế:
- AZT + 3TC + EFV hoặc AZT +3TC + NVP
Hướng dẫn 2009 của Bộ Y tế Việt Nam đưa ra các lựa chọn phác đồ
ARV bậc hai tùy theo phác đồ bậc một mà bệnh nhân đã sử dụng (Bảng 1.1)
[12] và bản cập nhật 2011 bổ sung thêm các lựa chọn do có sự thay đổi các
phác đồ bậc một trong giai đoạn hiện nay với việc ưu tiên sử dụng Tenofovir
và loại bỏ Stavudine trong các phác đồ bậc một (Bảng 1.1) [15].
Bảng 1.1. Các lựa chọn phác đồ HAART bậc hai
Phác đồ bậc một Phác đồ bậc hai
AZT/d4T + 3TC + NVP ddI+ ABC + LPV/r (hoặcATV/r)
AZT/d4T+ 3TC + EFV
AZT/d4T + 3TC + ABC ddI + EFV + LPV/r (hoặc ATV/r)
ddI + NVP + LPV/r (hoặc ATV/r)
ABC + 3TC + NVP/EFV AZT + 3TC (có thể thêm ddI) +
LPV/r (hoặc ATV/r)
d4T + 3TC + LPV/r (hoặc ATV/r)
* Nguồn: theo Bộ Y tế năm 2009 [12]