Luận văn y khoa dược nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ 25 hydroxyvitamin d huyết tương với kháng insulin và hiệu quả bổ sung vitamin d đối với kháng insulin trong đái tháo đường thai kỳ
- 173 trang
- file .pdf
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
LÊ QUANG TOÀN
NGHI£N CøU MèI LI£N QUAN gi÷a NåNG §é
25-HYDROXYVITAMIN D HUYÕT T¦¥NG Víi kh¸ng
insulin vµ HIÖU QU¶ Bæ SUNg VITAMIN D ®èi víi
KH¸NG INSULIN TRONG §¸I TH¸O §¦êNG THAI kú
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI – 2016
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
LÊ QUANG TOÀN
NGHI£N CøU MèI LI£N QUAN gi÷a NåNG §é
25-HYDROXYVITAMIN D HUYÕT T¦¥NG Víi kh¸ng
insulin vµ HIÖU QU¶ Bæ SUNG VITAMIN D ®èi víi
KH¸NG INSULIN TRONG §¸I TH¸O §¦êNG THAI kú
Chuyên ngành: Nội tiết
Mã số: 62720145
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Đỗ Trung Quân
2. TS. Nguyễn Văn Tiến
HÀ NỘI – 2016
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC CÁC HÌNH
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .............................................................. 4
1.1. Tổng quan về vitamin D ............................................................................. 4
1.1.1. Bản chất hóa học và chuyển hóa của vitamin D ..................................... 4
1.1.1.1. Bản chất hóa học và nguồn cung cấp vitamin D .................................. 4
1.1.1.2. Chuyển hóa vitamin D ......................................................................... 4
1.1.2. Cơ chế hoạt động và vai trò sinh lý của vitamin D ................................. 5
1.1.2.1. Cơ chế hoạt động của vitamin D .......................................................... 5
1.1.2.2. Vai trò sinh lý của vitamin D ............................................................... 5
1.1.3. Đánh giá tình trạng vitamin D ................................................................. 6
1.1.4. Thiếu vitamin D ...................................................................................... 8
1.1.4.1. Nguyên nhân của thiếu vitamin D ........................................................ 8
1.1.4.2. Liên quan của thiếu vitamin D với các bệnh lý .................................. 8
1.1.4.3. Tình hình thiếu vitamin D trên thế giới và Việt Nam .......................... 9
1.1.5. Khuyến cáo về bổ sung vitamin D, điều trị và dự phòng thiếu vitamin D . 10
1.2. Đái tháo đường thai kỳ và kháng insulin ................................................... 11
1.2.1. Định nghĩa và chẩn đoán ĐTĐ đường thai kỳ ........................................ 11
1.2.1.1. Định nghĩa ĐTĐ thai kỳ
1.2.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ thai kỳ ..................................................... 12
1.2.1.3. Sàng lọc ĐTĐ trong thai kỳ và sau đẻ ................................................. 14
1.2.2. Các nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ thai kỳ ........................ 14
1.2.3. Kháng insulin trong ĐTĐ thai kỳ ........................................................... 15
1.2.3.1. Vai trò và cơ chế hoạt động của insulin trong chuyển hóa .................. 15
1.2.3.2. Khái niệm kháng insulin ...................................................................... 16
1.2.3.3. Các nguyên nhân kháng kháng insulin ................................................ 16
1.2.3.4. Kháng insulin tại các mô nhạy cảm với insulin ................................... 17
1.2.3.5. Các nguyên nhân mắc phải gây kháng insulin ..................................... 18
1.2.3.6. Kháng insulin trong thai nghén và ĐTĐ thai kỳ .................................. 19
1.2.3.7. Các yếu tố gây kháng insulin trong thai nghén bình thường và ĐTĐ
thai kỳ .......................................................................................................... 20
1.2.4.8. Các cơ chế phân tử của kháng insulin trong thai nghén và ĐTĐ
thai kỳ .......................................................................................................... 21
1.2.4. Các phương pháp đánh giá độ nhạy/kháng insulin ................................. 22
1.2.4.1. Đánh giá trực tiếp độ nhạy/kháng insulin ............................................ 22
1.2.4.2. Đánh giá gián tiếp độ nhạy/kháng insulin ............................................ 22
1.2.4.3. Các chỉ số thay thế được xây dựng ở trạng thái ổn định lúc đói .......... 23
1.2.4.4. Các chỉ số thay thế được xây dựng trên các test động ......................... 26
1.2.5. Điều trị ĐTĐ thai kỳ ............................................................................... 26
1.2.5.1. Mục tiêu điều trị ................................................................................... 26
1.2.5.2. Điều trị bằng chế độ ăn và luyện tập ..................................................... 26
1.2.5.3. Điều trị bằng thuốc ............................................................................... 27
1.3. Cơ chế tác động của vitamin D lên kháng insulin ..................................... 27
1.3.1. Tác động của vitamin D làm tăng biểu lộ thụ thể insulin ....................... 27
1.3.2. Tác động của vitamin D kích thích tổng hợp PPARδ ............................. 29
1.3.3. Tác động của vitamin D điều hòa cân bằng nội môi calci và PTH ......... 29
1.3.4. Tác động của vitamin D ức chế tổng hợp các cytokin viêm ................... 29
1.3.5. Tác động của vitamin D ức chế hệ renin-angiotensin ............................. 30
1.4. Các nghiên cứu về vitamin D và kháng insulin trong ĐTĐ thai kỳ .......... 30
1.4.1. Nghiên cứu về liên quan giữa kháng insulin và vitamin D ở phụ nữ
mang thai ..................................................................................................... 30
1.4.2. Nghiên cứu về hiệu quả của bổ sung vitamin D lên tình trạng vitamin
D ở phụ nữ mang thai .................................................................................. 32
1.4.3. Nghiên cứu về hiệu quả bổ sung vitamin lên kháng insulin ở người
không mang thai .......................................................................................... 33
1.4.4. Nghiên cứu về hiệu quả bổ sung vitamin lên kháng insulin ở phụ nữ
mang thai .................................................................................................... 34
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................... 39
2.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................. 39
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ................................................................................ 39
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .................................................................................. 40
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu .............................................................. 41
2.3.Thiết kế nghiên cứu ..................................................................................... 41
2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu .................................................................................... 41
2.5. Tiến hành nghiên cứu ................................................................................. 44
2.5.1. Chọn mẫu và đánh giá ban đầu ................................................................ 44
2.5.2. Can thiệp bổ sung vitamin D ................................................................... 44
2.5.3. Các số liệu thu thập tại các lần khám ...................................................... 45
2.5.4. Điều trị ĐTĐTK và thiếu vitamin D ....................................................... 47
2.6. Phương pháp thu thập số liệu ..................................................................... 47
2.7. Các tiêu chuẩn chẩn đoán và đánh giá ....................................................... 49
2.8. Các biến số nghiên cứu .............................................................................. 51
2.9. Xử lý và phân tích số liệu .......................................................................... 51
2.10. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ............................................................ 54
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................. 55
3.1. Các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu .................................................... 55
3.1.1. Các đặc điểm chung ................................................................................ 55
3.1.2. Đặc điểm về hóa sinh ............................................................................... 57
3.2. Tình trạng vitamin D và một số yếu tố liên quan ...................................... 58
3.3. Kháng insulin và một số yếu tố liên quan .................................................. 61
3.4. Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với kháng insulin ...... 65
3.4.1. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ 25(OH)D HT với kháng insulin .. 65
3.4.2. Liên quan giữa tình trạng vitamin D với kháng insulin .......................... 67
3.5. Hiệu quả bổ sung vitamin D đối với kháng insulin ................................... 69
3.5.1. Các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu trước bổ sung vitamin D ......... 69
3.5.2. Tuần thai, thời gian dùng vitamin D, cân nặng và BMI của thai phụ
tại các lần khám ........................................................................................... 72
3.5.3. Thay đổi về vitamin D sau bổ sung vitamin D ....................................... 73
3.5.4. Điều trị ĐTĐ thai kỳ ............................................................................... 74
3.5.5. Thay đổi về glucose máu và HbA1c sau bổ sung vitamin D .................. 75
3.5.6. Thay đổi về insulin, C-peptid HT lúc đói và các chỉ số HOMA2-IR
sau bổ sung vitamin D .................................................................................. 76
3.5.7. Thay đổi nồng độ calci huyết tương sau bổ sung vitamin D .................. 79
Chương 4. BÀN LUẬN ..................................................................................... 81
4.1. Đối tượng nghiên cứu và một số đặc điểm ................................................ 81
4.1.1. Lựa chọn đối tượng nghiên cứu .............................................................. 81
4.1.2. Tuần thai .................................................................................................. 82
4.1.3. Tăng cân và thể trạng từ khi mang thai ................................................... 82
4.2. Tình trạng vitamin D và một số yếu tố liên quan ...................................... 83
4.2.1. Tỷ lệ thiếu vitamin D .............................................................................. 83
4.2.2. Nồng độ 25(OH)D huyết tương và một số yếu tố liên quan ................... 84
4.3. Kháng insulin và một số yếu tố liên quan .................................................. 86
4.3.1. Tình trạng kháng insulin ......................................................................... 86
4.3.2. Liên quan giữa kháng insulin và một số yếu tố ...................................... 88
4.4. Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với kháng insulin,
glucose máu và ĐTĐTK .............................................................................. 90
4.4.1. Phân tích số liệu mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D HT với kháng
insulin .......................................................................................................... 90
4.4.2. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với kháng
insulin ................................................................................................................ 91
4.4.3. Liên quan giữa tình trạng vitamin D với kháng insulin .......................... 94
4.4.4. Liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với glucose máu ........... 98
4.5.2. Liên quan giữa tình trạng vitamin D với ĐTĐTK .................................. 99
4.5. Hiệu quả bổ sung vitamin D lên kháng insulin .......................................... 100
4.5.1. Đối tượng và thiết kế nghiên cứu ............................................................ 100
4.5.2. Đặc điểm của các đối tượng nghiên cứu trước can thiệp ......................... 102
4.5.3. Tuần thai, thời gian dùng vitamin D, cân nặng và BMI của thai phụ
tại các lần khám ........................................................................................... 103
4.5.4. Thay đổi về vitamin D sau bổ sung vitamin D ....................................... 104
4.5.5. Điều trị ĐTĐ thai kỳ ............................................................................... 107
4.5.6. Thay đổi về glucose máu và HbA1c, insulin và C-peptid HT lúc đói,
các chỉ số HOMA2-IR sau bổ sung vitamin D .......................................... 107
4.6.7. Nồng độ calci toàn phần và calci ion HT sau bổ sung vitamin D ........... 113
KẾT LUẬN ....................................................................................................... 115
KIẾN NGHỊ ...................................................................................................... 117
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận án này, tôi đã nhận được sự ủng hộ, giúp đỡ, hướng dẫn
và kiến thức vô cùng quý báu từ Nhà trường, cơ quan, các thầy cô, bạn bè, đồng
nghiệp và gia đình mà tôi hết sức trân trọng và xin bày tỏ lòng biết ơn tới:
Ban Giám hiệu trường Đại học Y Hà Nội, Phòng quản lý Đào tạo sau đại
học Trường Đại học Y Hà Nội, các thầy giáo, cô giáo Bộ môn Nội tổng hợp
Trường Đại học Y Hà Nội, Ban Giám đốc Bệnh viện Nội tiết Trung ương đã tạo
mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận án.
PGS.TS. Đỗ Trung Quân, cán bộ giảng dạy Bộ môn Nội tổng hợp Trường
Đại học Y Hà Nội, người thầy hướng dẫn đã dẫn dắt, giúp đỡ tôi trong suốt quá
trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này.
Ban điều hành Dự án Phòng chống đái tháo đường quốc gia đã cung cấp
kinh phí vô cùng quý báu để thực hiện đề tài.
TS. Nguyễn Văn Tiến, Nguyên giám đốc Bệnh viện Nội tiết Trung ương,
người thầy hướng dẫn đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình nghiên
cứu và hoàn thành luận án này.
GS.TS. Ngô Quý Châu, Chủ nhiệm Bộ môn Nội tổng hợp, PGS.TS. Nguyễn
Khoa Diệu Vân, Bộ môn Nội tổng hợp đã tận tình giảng dạy, cung cấp những
kiến thức quý báu, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu vừa qua.
PGS.TS. Trần Ngọc Lương, Giám đốc Bệnh viện Nội tiết TW, đã giúp đỡ,
tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi được học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận
án này.
ThS. Đỗ Trung Thành, TS. Nguyễn Vinh Quang, TS. Trần Thị Thanh Hóa,
ThS. Phan Hướng Dương - Phó Giám đốc Bệnh viện Nội tiết Trung ương đã tạo
mọi điều kiện, giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình học tập, thu thập số liệu để
hoàn thành luận văn này.
Tập thể Khoa Đái tháo đường, PGS.TS. Phạm Thị Hồng Vân, Nguyên
Trưởng khoa Hóa sinh và tập thể Khoa Hóa sinh, tập thể Khoa Dinh dưỡng lâm
sàng và tiết chế, Phòng NCKH và Đào tạo, Trung tâm Đào tạo và Chỉ đạo tuyến 5
của Bệnh viện Nội tiết Trung ương đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi, giúp
tôi trong quá trình nghiên cứu, thu thập số liệu để hoàn thành luận án này.
Ban giám đốc, Phòng quản lý NCKH và Khoa Khám bệnh, Bệnh viện Phụ
sản Trung ương, Ban giám đốc và Khoa Hóa sinh, Viện Dinh dưỡng đã nhiệt tình
hợp tác và giúp đỡ tôi thu thập đối tượng nghiên cứu và thực hiện xét nghiệm
phục vụ đề tài.
Các bạn bè, đồng nghiệp đã cho tôi những kiến thức, những tài liệu khoa
học và luôn chân thành giúp đỡ, động viên, cổ vũ, giúp tôi vượt qua mọi trở ngại
trong công việc và cuộc sống để hoàn thành nhiệm vụ học tập.
Tôi vô cùng biết ơn Cha, Mẹ, đã sinh thành, nuôi dưỡng, dạy dỗ tôi lên
người. Tôi xin cảm ơn vợ và các con tôi đã luôn ủng hộ, tạo mọi điều kiện thuận
lợi, là nguồn động viên to lớn để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2015
Tác giả
Lê Quang Toàn
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Lê Quang Toàn, nghiên cứu sinh khóa 28, Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Nội tiết, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
PGS.TS. Đỗ Trung Quân và TS. Nguyễn Văn Tiến.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kì nghiên cứu nào khác đã từng công
bố tại Việt Nam từ trước tới nay.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và
khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm về lời cam đoan này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2016
Tác giả
Lê Quang Toàn
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Các tiêu chuẩn phân loại tình trạng vitamin D ............................... 7
Bảng 1.2. Khuyến cáo thu nhập vitamin D của Viện Y học Mỹ 2010 và Hội
Nội tiết Mỹ 2011 ..................................................................................... 10
Bảng 1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ phát hiện lần đầu ở phụ nữ mang thai
theo IADPSG, Hội ĐTĐ Mỹ 2011 và WHO ............................................ 13
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK bằng NPDNG uống 75g theo Hội
ĐTĐ Mỹ 2011 .......................................................................................... 39
Bảng 2.2. Phân loại tình trạng vitamin D theo Hội Nội tiết Mỹ 2011 ............ 40
Bảng 2.3. Các số liệu thu thập tại các lần khám ............................................. 45
Bảng 2.4. Phân loại thể trạng dựa trên BMI theo tiêu chuẩn của WHO và
Hiệp hội ĐTĐ quốc tế giành cho người châu Á ....................................... 50
Bảng 3.1. Phân bố đối tượng theo nhóm tuổi và tuổi trung bình .................... 55
Bảng 3.2. Tuần thai khi chẩn đoán ĐTĐTK .................................................. 56
Bảng 3.3. Cân nặng và BMI trước khi mang thai đến lần khám 1 ................. 57
Bảng 3.4. Kết quả NPDNG uống chẩn đoán ĐTĐTK ..................................... 57
Bảng 3.5. Các chỉ số hóa sinh máu của nhóm ĐTĐTK .................................. 58
Bảng 3.6. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương và
một số yếu tố ở nhóm ĐTĐTK ................................................................. 60
Bảng 3.7. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với
glucose máu trong NPDNG uống và HbA1c ............................................ 60
Bảng 3.8. Nồng độ insulin huyết tương lúc đói ở nhóm ĐTĐTK và KĐTĐ
TK.............................................................................................................. 61
Bảng 3.9. Chỉ số HOMA2-IR-In ở nhóm ĐTĐTK và KĐTĐTK .................. 62
Bảng 3.10. Tương quan tuyến tính giữa các chỉ số HOMA2-IR với một số
yếu tố ở nhóm ĐTĐTK ............................................................................ 63
Bảng 3.11. Các chỉ số HOMA-IR theo nhóm tuổi, tuần thai, tiền sử gia đình
ĐTĐ và BMI ở nhóm ĐTĐTK ................................................................. 64
Bảng 3.12. Tương quan giữa 25(OH)D huyết tương với các chỉ số HOMA2-
IR trong mô hình hồi quy tuyến tính đa biến ở nhóm ĐTĐTK .................. 66
Bảng 3.13. Mô hình phân tích phương sai hiệp biến với các chỉ số HOMA2-
IR ở nhóm ĐTĐTK ................................................................................... 68
Bảng 3.14. Các đặc điểm lâm sàng của 2 nhóm trước bổ sung vitamin D ..... 69
Bảng 3.15. Các đặc điểm tiền sử và sản khoa của 2 nhóm trước bổ sung
vitamin D ................................................................................................... 70
Bảng 3.16. NPDNG uống, các chỉ số hóa sinh và HOMA2-IR ở 2 nhóm
trước bổ sung vitamin D ........................................................................... 71
Bảng 3.17. Tuần thai tại các lần khám và thời gian bổ sung vitamin D ......... 72
Bảng 3.18. Thay đổi về nồng độ calci toàn phần và calci ion huyết tương
trướcvà saubổ sung vitamin D .................................................................. 79
Bảng 4.1. So sánh HOMA1-IR giữa thai phụ mắc và không mắc ĐTĐTK
trong các nghiên cứu khác nhau ................................................................ 88
Bảng 4.2. Liều bổ sung vitamin D và mức tăng nồng độ 25(OH)D huyết
tương ở phụ nữ mang thai và cho con bú theo các nghiên cứ ............... .105
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố thai phụ theo tình trạng vitamin D ở nhóm ĐTĐTK .... 58
Biểu đồ 3.2. Tình trạng vitamin D ở nhóm ĐTĐTK và KĐTĐTK .............. 59
Biểu đồ 3.3. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ 25(OH)D HT với nồng độ
insulin và C-peptid HT lúc đói, các chỉ số HOMA-IR ............................ 65
Biểu đồ 3.4. Các chỉ số HOMA2-IR theo tình trạng vitamin D ở nhóm
ĐTĐTK ..................................................................................................... 67
Biểu đồ 3.5. Tăng cân, BMI trong thời gian bổ sung vitamin D .................... 72
Biểu đồ 3.6. Nồng độ 25(OH)D huyết tương trước và sau bổ sung vitamin D . 73
Biểu đồ 3.7. Tình trạng vitamin D sau bổ sung vitamin D ............................. 74
Biểu đồ 3.8. Phương pháp điều trị ĐTĐTK .................................................... 74
Biểu đồ 3.9. Diễn biến nồng độ glucose huyết tương lúc đói và HbA1c
trong thời gian theo dõi ............................................................................. 75
Biểu đồ 3.10. Nồng độ insulin và C-peptid huyết tương lúc đói từ lần
khám1đến lần khám 3 ............................................................................... 76
Biểu đồ 3.11. Các chỉ số HOMA2-IR từ lần khám 1 đến lần khám 3 ............ 77
Biểu đồ 3.12. Thay đổi các chỉ số HOMA2-IR từ lần khám 1 đến lần
khám 3 theo phần trăm .............................................................................. 78
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Sơ đồ tóm tắt các con đường tín hiệu insulin .................................. 15
Hình 1.2. Biểu đồ tương quan giữa glucose và insulin máu trong các mô
hình HOMA1 (A) và HOMA2 (B) ........................................................... 24
Hình 1.3. Các cơ chế tác động của vitamin D lên kháng insulin .................... 28
Hình 1.4. Nồng độ gluoce và insulin HT trong NPDNG uống 75g ............... 35
Hình 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ................................................................ 46
Hình 2.2. Sơ đồ phân tích số liệu liên quan giữa nồng độ 25(OH)D HT
với kháng insulin ...................................................................................... 52
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AMPK Adenosine monophosphate-activated protein kinase - Protein
kinase được hoạt hóa bởi adenosin monophosphat
BMI Body mass index – Chỉ số khối cơ thể
95%CI 95% Confidence interval - Khoảng tin cậy 95%
ĐT Đối tượng
ĐTĐ Đái tháo đường
ĐTĐTK Đái tháo đường thai kỳ
GHT Glucose huyết tương
GLUT Glucose transporter – Chất vận chuyển glucose
HbA1c Glycosylated Hemoglobin – Hemoglobin glycosyl hóa
HDL-C High density lipoprotein cholesterol - Cholesterol của
lipoprotein tỷ trọng cao
HOMA Homeostasis model assessment – Đánh giá bằng mô hình cân
bằng nội môi
HOMA2-IR Chỉ số kháng insulin đánh giá bằng HOMA2
HOMA2-IR-In Chỉ số kháng insulin đánh giá bằng HOMA2 theo insulin
HOMA2-IR-Cp Chỉ số kháng insulin đánh giá bằng HOMA2 theo C-peptid
HT Huyết tương
IADPSG Hội quốc tế các nhóm nghiên cứu ĐTĐ và thai nghén
IK kháng insulin
IR Insulin receptor – Thụ thể insulin
IRS Insulin receptor substrate – Chất nền của thụ thể insulin
JNK c-Jun N-terminal kinase
LK Lần khám
MAPK Mitogen activated protien kinase – Protein kinase được hoạt
hóa bởi chất kích thích phân bào
MT Mang thai
mRNA Messenger ribonucleic acid – acid ribonucleic thông tin
NF-κB Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B
cells – Yếu tố nhân tăng sao mã chuỗi nhẹ kappa của tế bào B
được hoạt hóa
NPDNG Nghiệm pháp dung nạp glucose
25(OH)D 25-hydroxyvitamin D
1,25(OH)2D 1,25-dihydroxyvitamin D
PI Phosphatidylinositol
PKB Protein kinase B
PPARδ Peroxisome proliferator-activated receptor delta - Thụ thể
được hoạt hóa bởi yếu tố biệt hóa ở peroxisome delta
PTH Parathyroid hormone – Hormon cận giáp trạng
SD Độ lệch chuẩn
TNF- Tumor necrotic factor - Yếu tố hoại tử u α
VDRE Vitamin D response element – Thành tố đáp ứng với vitamin D
VDR Vitamin D receptor – Thụ thể vitamin D
Giá trị trung bình
WHO Tổ chức Y tế Thế giới
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Thiếu vitamin D rất phổ biến trên thế giới, kể cả ở các nước vùng nhiệt
đới và phụ nữ mang thai có nguy cơ cao bị thiếu vitamin D. Tỷ lệ thiếu
vitamin D nặng ở phụ nữ mang thai trên thế giới dao động từ 18 đến 84% [1].
Ở Việt Nam thiếu vitamin D ở phụ nữ cũng rất phổ biến, với tỷ lệ là 58,6% tại
nội thành Hà Nội và 52,0% tại nông thôn Hải Dương ở phụ nữ độ tuổi sinh đẻ
[2], 46% ở phụ nữ trưởng thành tại Thành phố Hồ Chí Minh [3] và 60,0% ở
phụ nữ mang thai tại vùng nông thôn Hà Nam [4]. Thiếu vitamin D không chỉ
gây ra các rối loạn chuyển hóa calci và phốt pho, các bệnh lý ở xương. Trong
vài thập kỷ gần đây mối liên quan của thiếu vitamin D với các bệnh lý khác
nhau được phát hiện, trong đó có đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK).
Tỷ lệ ĐTĐTK đang gia tăng nhanh trong thời gian gần đây trên thế giới
song hành cùng bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2, đặc biệt ở các nước đang
phát triển. Ở Việt Nam, tỷ lệ ĐTĐTK trong các nghiên cứu ở khu vực thành
thị tăng lên theo thời gian, từ 3,6% vào năm 2000 [5] lên 5,9% vào năm 2002
[6] và 7,8% vào năm 2009 [7] theo tiêu chuẩn chẩn đoán trước đây, và lên đến
20,3% vào năm 2012 [8] theo tiêu chuẩn chẩn đoán mới gần đây. ĐTĐTK có
thể gây nhiều biến chứng nặng cho cả mẹ và thai nhi nếu không được chẩn
đoán, điều trị kịp thời và hiệu quả [9]. Bệnh ĐTĐTK phát triển trên nền suy
giảm chức năng tế bào beta của tiểu đảo tụy kết hợp với kháng insulin mạn
tính mạn tính có từ trước khi mang thai và kháng insulin sinh lý của thai nghén
[10],[11]. Cho đến nay các thuốc hạ đường huyết thông qua cơ chế giảm
kháng insulin hoặc kích thích bài tiết insulin chưa được chấp thuận cho sử
dụng ở phụ nữ mang thai mắc ĐTĐTK. Vì vậy, nghiên cứu các yếu tố có liên
quan, có khả năng cải thiện kháng insulin và có thể sử dụng ở phụ nữ mang
thai mắc ĐTĐTK có ý nghĩa khoa học và thực tiễn.
2
Mối liên quan giữa vitamin D với kháng insulin trong ĐTĐTK được
chứng minh trong nhiều nghiên cứu. Nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết
tương - chỉ số đánh giá tình trạng vitamin D - có tương quan nghịch với
kháng insulin hay tương quan thuận với độ nhạy insulin ở phụ nữ mang thai
mắc và không mắc ĐTĐTK, và các mối tương quan này vẫn có ý nghĩa thống
kê sau khi được hiệu chỉnh bởi các yếu tố khác liên quan với kháng insulin
[12],[13],[14],[15]. Bổ sung vitamin D bằng 1,25-dihydroxyvitamin D trong
nghiên cứu của Rudnicki và CS [16], bổ sung vitamin D so với placebo trong
2 nghiên cứu của Asemi và CS [17],[18] và bổ sung vitamin liều cao so với
liều thấp trong nghiên cứu của Soheilykhah và CS [19] có hiệu quả làm giảm
kháng insulin, cải thiện glucose máu ở phụ nữ mang thai mắc và không mắc
ĐTĐTK.
Tuy nhiên, đối tượng nghiên cứu trong mỗi nghiên cứu trên bao gồm cả
thai phụ mắc và thai phụ không mắc ĐTĐTK, cả thai phụ có thiếu và thai phụ
không thiếu vitamin D. Kháng insulin là một yếu tố bệnh sinh chính của
ĐTĐTK và thiếu vitamin D có liên quan với tăng kháng insulin, do đó nghiên
cứu mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với kháng insulin chỉ
riêng ở phụ nữ mắc ĐTĐTK và đánh giá hiệu quả bổ sung vitamin D đối với
kháng insulin chỉ ở riêng thai phụ mắc ĐTĐTK có kèm thiếu vitamin D là cần
thiết. Ở Việt Nam cho đến nay chưa có nghiên cứu đề cập đến vitamin D nói
chung cũng như mối liên quan giữa vitamin D với kháng insulin ở phụ nữ
mắc ĐTĐTK. Nghiên cứu xác định mức độ phổ biến của thiếu vitamin D, mối
liên quan giữa vitamin D với kháng insulin và hiệu quả của bổ sung vitamin D
đối với kháng insulin trong ĐTĐTK cung cấp cơ sở cho bổ sung vitamin D ở
phụ nữ mắc ĐTĐTK và tiền đề cho nghiên cứu tiếp theo về dự phòng và điều
trị hỗ trợ ĐTĐTK bằng vitamin D.
Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu mối liên quan giữa
3
nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương với kháng insulin và hiệu quả
bổ sung vitamin D đối với kháng insulin trong đái tháo đường thai kỳ” với
các mục tiêu sau:
1. Xác định tỷ lệ thiếu vitamin D ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ đến
khám tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương và Bệnh viện Nội tiết Trung ương.
2. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương với
kháng insulin ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ.
3. Bước đầu nhận xét hiệu quả của bổ sung vitamin D đối với kháng insulin ở
phụ mắc đái tháo đường thai kỳ có thiếu vitamin D.
4
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về vitamin D
1.1.1. Bản chất hóa học và chuyển hóa của vitamin D [20],[21],[22]
1.1.1.1. Bản chất hóa học và nguồn cung cấp vitamin D
Vitamin D gồm 2 loại là Cholecalciferol (Vitamin D3) - dẫn suất 27
nguyên tử carbon của cholesterol và Ergocalciferol (Vitamin D2) - dẫn suất
28 nguyên tử carbon của sterol ergosterol thực vật.
Nguồn cung cấp vitamin D chủ yếu cho cơ thể là tổng hợp vitamin D3
ở da, chiếm 90 – 95% tổng thu nhập vitamin D của cơ thể. Quá trình tổng hợp
vitamin D3 xảy ra dưới tác động của tia cực tím trong ánh nắng mặt trời với
bước sóng 290 – 315 nm. Nguồn cung cấp thứ yếu vitamin D là từ thức ăn,
chiếm 5 – 10% tổng thu nhập vitamin D của cơ thể, phần lớn là vitamin D2.
1.1.1.2. Chuyển hóa vitamin D
Khi đi vào trong máu vitamin D được hydroxyl hóa bởi 25-hydroxylase
ở gan để chuyển thành 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D), sau đó 25(OH)D
được hydroxyl hóa bởi 1-hydroxylase ở thận để chuyển thành 1,25-
dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D). 1,25(OH)2D được bài tiết từ thận vào máu
đến các cơ quan trong cơ thể để tạo ra hiệu ứng sinh học, do đó nó được coi là
một hormon. Bên cạnh đó, nhiều tế bào khác trong cơ thể như neuron thần
kinh, tế bào bạch cầu, các tế bào ở tuyến vú, tiền liệt tuyến, đại tràng … cũng
có 1-hydroxylase để chuyển 25(OH)D thành 1,25(OH)2D cho sử dụng tại
chỗ. Đây là hiện tượng tự nội tiết (autocrine).
1.1.2. Cơ chế hoạt động và vai trò sinh lý của vitamin D
1.1.2.1. Cơ chế hoạt động của vitamin D
Dạng hoạt động của vitamin D – 1,25(OH)2D – là hormon tác động
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
LÊ QUANG TOÀN
NGHI£N CøU MèI LI£N QUAN gi÷a NåNG §é
25-HYDROXYVITAMIN D HUYÕT T¦¥NG Víi kh¸ng
insulin vµ HIÖU QU¶ Bæ SUNg VITAMIN D ®èi víi
KH¸NG INSULIN TRONG §¸I TH¸O §¦êNG THAI kú
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI – 2016
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
LÊ QUANG TOÀN
NGHI£N CøU MèI LI£N QUAN gi÷a NåNG §é
25-HYDROXYVITAMIN D HUYÕT T¦¥NG Víi kh¸ng
insulin vµ HIÖU QU¶ Bæ SUNG VITAMIN D ®èi víi
KH¸NG INSULIN TRONG §¸I TH¸O §¦êNG THAI kú
Chuyên ngành: Nội tiết
Mã số: 62720145
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Đỗ Trung Quân
2. TS. Nguyễn Văn Tiến
HÀ NỘI – 2016
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC CÁC HÌNH
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .............................................................. 4
1.1. Tổng quan về vitamin D ............................................................................. 4
1.1.1. Bản chất hóa học và chuyển hóa của vitamin D ..................................... 4
1.1.1.1. Bản chất hóa học và nguồn cung cấp vitamin D .................................. 4
1.1.1.2. Chuyển hóa vitamin D ......................................................................... 4
1.1.2. Cơ chế hoạt động và vai trò sinh lý của vitamin D ................................. 5
1.1.2.1. Cơ chế hoạt động của vitamin D .......................................................... 5
1.1.2.2. Vai trò sinh lý của vitamin D ............................................................... 5
1.1.3. Đánh giá tình trạng vitamin D ................................................................. 6
1.1.4. Thiếu vitamin D ...................................................................................... 8
1.1.4.1. Nguyên nhân của thiếu vitamin D ........................................................ 8
1.1.4.2. Liên quan của thiếu vitamin D với các bệnh lý .................................. 8
1.1.4.3. Tình hình thiếu vitamin D trên thế giới và Việt Nam .......................... 9
1.1.5. Khuyến cáo về bổ sung vitamin D, điều trị và dự phòng thiếu vitamin D . 10
1.2. Đái tháo đường thai kỳ và kháng insulin ................................................... 11
1.2.1. Định nghĩa và chẩn đoán ĐTĐ đường thai kỳ ........................................ 11
1.2.1.1. Định nghĩa ĐTĐ thai kỳ
1.2.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ thai kỳ ..................................................... 12
1.2.1.3. Sàng lọc ĐTĐ trong thai kỳ và sau đẻ ................................................. 14
1.2.2. Các nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ thai kỳ ........................ 14
1.2.3. Kháng insulin trong ĐTĐ thai kỳ ........................................................... 15
1.2.3.1. Vai trò và cơ chế hoạt động của insulin trong chuyển hóa .................. 15
1.2.3.2. Khái niệm kháng insulin ...................................................................... 16
1.2.3.3. Các nguyên nhân kháng kháng insulin ................................................ 16
1.2.3.4. Kháng insulin tại các mô nhạy cảm với insulin ................................... 17
1.2.3.5. Các nguyên nhân mắc phải gây kháng insulin ..................................... 18
1.2.3.6. Kháng insulin trong thai nghén và ĐTĐ thai kỳ .................................. 19
1.2.3.7. Các yếu tố gây kháng insulin trong thai nghén bình thường và ĐTĐ
thai kỳ .......................................................................................................... 20
1.2.4.8. Các cơ chế phân tử của kháng insulin trong thai nghén và ĐTĐ
thai kỳ .......................................................................................................... 21
1.2.4. Các phương pháp đánh giá độ nhạy/kháng insulin ................................. 22
1.2.4.1. Đánh giá trực tiếp độ nhạy/kháng insulin ............................................ 22
1.2.4.2. Đánh giá gián tiếp độ nhạy/kháng insulin ............................................ 22
1.2.4.3. Các chỉ số thay thế được xây dựng ở trạng thái ổn định lúc đói .......... 23
1.2.4.4. Các chỉ số thay thế được xây dựng trên các test động ......................... 26
1.2.5. Điều trị ĐTĐ thai kỳ ............................................................................... 26
1.2.5.1. Mục tiêu điều trị ................................................................................... 26
1.2.5.2. Điều trị bằng chế độ ăn và luyện tập ..................................................... 26
1.2.5.3. Điều trị bằng thuốc ............................................................................... 27
1.3. Cơ chế tác động của vitamin D lên kháng insulin ..................................... 27
1.3.1. Tác động của vitamin D làm tăng biểu lộ thụ thể insulin ....................... 27
1.3.2. Tác động của vitamin D kích thích tổng hợp PPARδ ............................. 29
1.3.3. Tác động của vitamin D điều hòa cân bằng nội môi calci và PTH ......... 29
1.3.4. Tác động của vitamin D ức chế tổng hợp các cytokin viêm ................... 29
1.3.5. Tác động của vitamin D ức chế hệ renin-angiotensin ............................. 30
1.4. Các nghiên cứu về vitamin D và kháng insulin trong ĐTĐ thai kỳ .......... 30
1.4.1. Nghiên cứu về liên quan giữa kháng insulin và vitamin D ở phụ nữ
mang thai ..................................................................................................... 30
1.4.2. Nghiên cứu về hiệu quả của bổ sung vitamin D lên tình trạng vitamin
D ở phụ nữ mang thai .................................................................................. 32
1.4.3. Nghiên cứu về hiệu quả bổ sung vitamin lên kháng insulin ở người
không mang thai .......................................................................................... 33
1.4.4. Nghiên cứu về hiệu quả bổ sung vitamin lên kháng insulin ở phụ nữ
mang thai .................................................................................................... 34
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................... 39
2.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................. 39
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ................................................................................ 39
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .................................................................................. 40
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu .............................................................. 41
2.3.Thiết kế nghiên cứu ..................................................................................... 41
2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu .................................................................................... 41
2.5. Tiến hành nghiên cứu ................................................................................. 44
2.5.1. Chọn mẫu và đánh giá ban đầu ................................................................ 44
2.5.2. Can thiệp bổ sung vitamin D ................................................................... 44
2.5.3. Các số liệu thu thập tại các lần khám ...................................................... 45
2.5.4. Điều trị ĐTĐTK và thiếu vitamin D ....................................................... 47
2.6. Phương pháp thu thập số liệu ..................................................................... 47
2.7. Các tiêu chuẩn chẩn đoán và đánh giá ....................................................... 49
2.8. Các biến số nghiên cứu .............................................................................. 51
2.9. Xử lý và phân tích số liệu .......................................................................... 51
2.10. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ............................................................ 54
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................. 55
3.1. Các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu .................................................... 55
3.1.1. Các đặc điểm chung ................................................................................ 55
3.1.2. Đặc điểm về hóa sinh ............................................................................... 57
3.2. Tình trạng vitamin D và một số yếu tố liên quan ...................................... 58
3.3. Kháng insulin và một số yếu tố liên quan .................................................. 61
3.4. Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với kháng insulin ...... 65
3.4.1. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ 25(OH)D HT với kháng insulin .. 65
3.4.2. Liên quan giữa tình trạng vitamin D với kháng insulin .......................... 67
3.5. Hiệu quả bổ sung vitamin D đối với kháng insulin ................................... 69
3.5.1. Các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu trước bổ sung vitamin D ......... 69
3.5.2. Tuần thai, thời gian dùng vitamin D, cân nặng và BMI của thai phụ
tại các lần khám ........................................................................................... 72
3.5.3. Thay đổi về vitamin D sau bổ sung vitamin D ....................................... 73
3.5.4. Điều trị ĐTĐ thai kỳ ............................................................................... 74
3.5.5. Thay đổi về glucose máu và HbA1c sau bổ sung vitamin D .................. 75
3.5.6. Thay đổi về insulin, C-peptid HT lúc đói và các chỉ số HOMA2-IR
sau bổ sung vitamin D .................................................................................. 76
3.5.7. Thay đổi nồng độ calci huyết tương sau bổ sung vitamin D .................. 79
Chương 4. BÀN LUẬN ..................................................................................... 81
4.1. Đối tượng nghiên cứu và một số đặc điểm ................................................ 81
4.1.1. Lựa chọn đối tượng nghiên cứu .............................................................. 81
4.1.2. Tuần thai .................................................................................................. 82
4.1.3. Tăng cân và thể trạng từ khi mang thai ................................................... 82
4.2. Tình trạng vitamin D và một số yếu tố liên quan ...................................... 83
4.2.1. Tỷ lệ thiếu vitamin D .............................................................................. 83
4.2.2. Nồng độ 25(OH)D huyết tương và một số yếu tố liên quan ................... 84
4.3. Kháng insulin và một số yếu tố liên quan .................................................. 86
4.3.1. Tình trạng kháng insulin ......................................................................... 86
4.3.2. Liên quan giữa kháng insulin và một số yếu tố ...................................... 88
4.4. Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với kháng insulin,
glucose máu và ĐTĐTK .............................................................................. 90
4.4.1. Phân tích số liệu mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D HT với kháng
insulin .......................................................................................................... 90
4.4.2. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với kháng
insulin ................................................................................................................ 91
4.4.3. Liên quan giữa tình trạng vitamin D với kháng insulin .......................... 94
4.4.4. Liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với glucose máu ........... 98
4.5.2. Liên quan giữa tình trạng vitamin D với ĐTĐTK .................................. 99
4.5. Hiệu quả bổ sung vitamin D lên kháng insulin .......................................... 100
4.5.1. Đối tượng và thiết kế nghiên cứu ............................................................ 100
4.5.2. Đặc điểm của các đối tượng nghiên cứu trước can thiệp ......................... 102
4.5.3. Tuần thai, thời gian dùng vitamin D, cân nặng và BMI của thai phụ
tại các lần khám ........................................................................................... 103
4.5.4. Thay đổi về vitamin D sau bổ sung vitamin D ....................................... 104
4.5.5. Điều trị ĐTĐ thai kỳ ............................................................................... 107
4.5.6. Thay đổi về glucose máu và HbA1c, insulin và C-peptid HT lúc đói,
các chỉ số HOMA2-IR sau bổ sung vitamin D .......................................... 107
4.6.7. Nồng độ calci toàn phần và calci ion HT sau bổ sung vitamin D ........... 113
KẾT LUẬN ....................................................................................................... 115
KIẾN NGHỊ ...................................................................................................... 117
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận án này, tôi đã nhận được sự ủng hộ, giúp đỡ, hướng dẫn
và kiến thức vô cùng quý báu từ Nhà trường, cơ quan, các thầy cô, bạn bè, đồng
nghiệp và gia đình mà tôi hết sức trân trọng và xin bày tỏ lòng biết ơn tới:
Ban Giám hiệu trường Đại học Y Hà Nội, Phòng quản lý Đào tạo sau đại
học Trường Đại học Y Hà Nội, các thầy giáo, cô giáo Bộ môn Nội tổng hợp
Trường Đại học Y Hà Nội, Ban Giám đốc Bệnh viện Nội tiết Trung ương đã tạo
mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận án.
PGS.TS. Đỗ Trung Quân, cán bộ giảng dạy Bộ môn Nội tổng hợp Trường
Đại học Y Hà Nội, người thầy hướng dẫn đã dẫn dắt, giúp đỡ tôi trong suốt quá
trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này.
Ban điều hành Dự án Phòng chống đái tháo đường quốc gia đã cung cấp
kinh phí vô cùng quý báu để thực hiện đề tài.
TS. Nguyễn Văn Tiến, Nguyên giám đốc Bệnh viện Nội tiết Trung ương,
người thầy hướng dẫn đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình nghiên
cứu và hoàn thành luận án này.
GS.TS. Ngô Quý Châu, Chủ nhiệm Bộ môn Nội tổng hợp, PGS.TS. Nguyễn
Khoa Diệu Vân, Bộ môn Nội tổng hợp đã tận tình giảng dạy, cung cấp những
kiến thức quý báu, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu vừa qua.
PGS.TS. Trần Ngọc Lương, Giám đốc Bệnh viện Nội tiết TW, đã giúp đỡ,
tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi được học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận
án này.
ThS. Đỗ Trung Thành, TS. Nguyễn Vinh Quang, TS. Trần Thị Thanh Hóa,
ThS. Phan Hướng Dương - Phó Giám đốc Bệnh viện Nội tiết Trung ương đã tạo
mọi điều kiện, giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình học tập, thu thập số liệu để
hoàn thành luận văn này.
Tập thể Khoa Đái tháo đường, PGS.TS. Phạm Thị Hồng Vân, Nguyên
Trưởng khoa Hóa sinh và tập thể Khoa Hóa sinh, tập thể Khoa Dinh dưỡng lâm
sàng và tiết chế, Phòng NCKH và Đào tạo, Trung tâm Đào tạo và Chỉ đạo tuyến 5
của Bệnh viện Nội tiết Trung ương đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi, giúp
tôi trong quá trình nghiên cứu, thu thập số liệu để hoàn thành luận án này.
Ban giám đốc, Phòng quản lý NCKH và Khoa Khám bệnh, Bệnh viện Phụ
sản Trung ương, Ban giám đốc và Khoa Hóa sinh, Viện Dinh dưỡng đã nhiệt tình
hợp tác và giúp đỡ tôi thu thập đối tượng nghiên cứu và thực hiện xét nghiệm
phục vụ đề tài.
Các bạn bè, đồng nghiệp đã cho tôi những kiến thức, những tài liệu khoa
học và luôn chân thành giúp đỡ, động viên, cổ vũ, giúp tôi vượt qua mọi trở ngại
trong công việc và cuộc sống để hoàn thành nhiệm vụ học tập.
Tôi vô cùng biết ơn Cha, Mẹ, đã sinh thành, nuôi dưỡng, dạy dỗ tôi lên
người. Tôi xin cảm ơn vợ và các con tôi đã luôn ủng hộ, tạo mọi điều kiện thuận
lợi, là nguồn động viên to lớn để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2015
Tác giả
Lê Quang Toàn
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Lê Quang Toàn, nghiên cứu sinh khóa 28, Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Nội tiết, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
PGS.TS. Đỗ Trung Quân và TS. Nguyễn Văn Tiến.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kì nghiên cứu nào khác đã từng công
bố tại Việt Nam từ trước tới nay.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và
khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm về lời cam đoan này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2016
Tác giả
Lê Quang Toàn
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Các tiêu chuẩn phân loại tình trạng vitamin D ............................... 7
Bảng 1.2. Khuyến cáo thu nhập vitamin D của Viện Y học Mỹ 2010 và Hội
Nội tiết Mỹ 2011 ..................................................................................... 10
Bảng 1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ phát hiện lần đầu ở phụ nữ mang thai
theo IADPSG, Hội ĐTĐ Mỹ 2011 và WHO ............................................ 13
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK bằng NPDNG uống 75g theo Hội
ĐTĐ Mỹ 2011 .......................................................................................... 39
Bảng 2.2. Phân loại tình trạng vitamin D theo Hội Nội tiết Mỹ 2011 ............ 40
Bảng 2.3. Các số liệu thu thập tại các lần khám ............................................. 45
Bảng 2.4. Phân loại thể trạng dựa trên BMI theo tiêu chuẩn của WHO và
Hiệp hội ĐTĐ quốc tế giành cho người châu Á ....................................... 50
Bảng 3.1. Phân bố đối tượng theo nhóm tuổi và tuổi trung bình .................... 55
Bảng 3.2. Tuần thai khi chẩn đoán ĐTĐTK .................................................. 56
Bảng 3.3. Cân nặng và BMI trước khi mang thai đến lần khám 1 ................. 57
Bảng 3.4. Kết quả NPDNG uống chẩn đoán ĐTĐTK ..................................... 57
Bảng 3.5. Các chỉ số hóa sinh máu của nhóm ĐTĐTK .................................. 58
Bảng 3.6. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương và
một số yếu tố ở nhóm ĐTĐTK ................................................................. 60
Bảng 3.7. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với
glucose máu trong NPDNG uống và HbA1c ............................................ 60
Bảng 3.8. Nồng độ insulin huyết tương lúc đói ở nhóm ĐTĐTK và KĐTĐ
TK.............................................................................................................. 61
Bảng 3.9. Chỉ số HOMA2-IR-In ở nhóm ĐTĐTK và KĐTĐTK .................. 62
Bảng 3.10. Tương quan tuyến tính giữa các chỉ số HOMA2-IR với một số
yếu tố ở nhóm ĐTĐTK ............................................................................ 63
Bảng 3.11. Các chỉ số HOMA-IR theo nhóm tuổi, tuần thai, tiền sử gia đình
ĐTĐ và BMI ở nhóm ĐTĐTK ................................................................. 64
Bảng 3.12. Tương quan giữa 25(OH)D huyết tương với các chỉ số HOMA2-
IR trong mô hình hồi quy tuyến tính đa biến ở nhóm ĐTĐTK .................. 66
Bảng 3.13. Mô hình phân tích phương sai hiệp biến với các chỉ số HOMA2-
IR ở nhóm ĐTĐTK ................................................................................... 68
Bảng 3.14. Các đặc điểm lâm sàng của 2 nhóm trước bổ sung vitamin D ..... 69
Bảng 3.15. Các đặc điểm tiền sử và sản khoa của 2 nhóm trước bổ sung
vitamin D ................................................................................................... 70
Bảng 3.16. NPDNG uống, các chỉ số hóa sinh và HOMA2-IR ở 2 nhóm
trước bổ sung vitamin D ........................................................................... 71
Bảng 3.17. Tuần thai tại các lần khám và thời gian bổ sung vitamin D ......... 72
Bảng 3.18. Thay đổi về nồng độ calci toàn phần và calci ion huyết tương
trướcvà saubổ sung vitamin D .................................................................. 79
Bảng 4.1. So sánh HOMA1-IR giữa thai phụ mắc và không mắc ĐTĐTK
trong các nghiên cứu khác nhau ................................................................ 88
Bảng 4.2. Liều bổ sung vitamin D và mức tăng nồng độ 25(OH)D huyết
tương ở phụ nữ mang thai và cho con bú theo các nghiên cứ ............... .105
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố thai phụ theo tình trạng vitamin D ở nhóm ĐTĐTK .... 58
Biểu đồ 3.2. Tình trạng vitamin D ở nhóm ĐTĐTK và KĐTĐTK .............. 59
Biểu đồ 3.3. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ 25(OH)D HT với nồng độ
insulin và C-peptid HT lúc đói, các chỉ số HOMA-IR ............................ 65
Biểu đồ 3.4. Các chỉ số HOMA2-IR theo tình trạng vitamin D ở nhóm
ĐTĐTK ..................................................................................................... 67
Biểu đồ 3.5. Tăng cân, BMI trong thời gian bổ sung vitamin D .................... 72
Biểu đồ 3.6. Nồng độ 25(OH)D huyết tương trước và sau bổ sung vitamin D . 73
Biểu đồ 3.7. Tình trạng vitamin D sau bổ sung vitamin D ............................. 74
Biểu đồ 3.8. Phương pháp điều trị ĐTĐTK .................................................... 74
Biểu đồ 3.9. Diễn biến nồng độ glucose huyết tương lúc đói và HbA1c
trong thời gian theo dõi ............................................................................. 75
Biểu đồ 3.10. Nồng độ insulin và C-peptid huyết tương lúc đói từ lần
khám1đến lần khám 3 ............................................................................... 76
Biểu đồ 3.11. Các chỉ số HOMA2-IR từ lần khám 1 đến lần khám 3 ............ 77
Biểu đồ 3.12. Thay đổi các chỉ số HOMA2-IR từ lần khám 1 đến lần
khám 3 theo phần trăm .............................................................................. 78
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Sơ đồ tóm tắt các con đường tín hiệu insulin .................................. 15
Hình 1.2. Biểu đồ tương quan giữa glucose và insulin máu trong các mô
hình HOMA1 (A) và HOMA2 (B) ........................................................... 24
Hình 1.3. Các cơ chế tác động của vitamin D lên kháng insulin .................... 28
Hình 1.4. Nồng độ gluoce và insulin HT trong NPDNG uống 75g ............... 35
Hình 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ................................................................ 46
Hình 2.2. Sơ đồ phân tích số liệu liên quan giữa nồng độ 25(OH)D HT
với kháng insulin ...................................................................................... 52
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AMPK Adenosine monophosphate-activated protein kinase - Protein
kinase được hoạt hóa bởi adenosin monophosphat
BMI Body mass index – Chỉ số khối cơ thể
95%CI 95% Confidence interval - Khoảng tin cậy 95%
ĐT Đối tượng
ĐTĐ Đái tháo đường
ĐTĐTK Đái tháo đường thai kỳ
GHT Glucose huyết tương
GLUT Glucose transporter – Chất vận chuyển glucose
HbA1c Glycosylated Hemoglobin – Hemoglobin glycosyl hóa
HDL-C High density lipoprotein cholesterol - Cholesterol của
lipoprotein tỷ trọng cao
HOMA Homeostasis model assessment – Đánh giá bằng mô hình cân
bằng nội môi
HOMA2-IR Chỉ số kháng insulin đánh giá bằng HOMA2
HOMA2-IR-In Chỉ số kháng insulin đánh giá bằng HOMA2 theo insulin
HOMA2-IR-Cp Chỉ số kháng insulin đánh giá bằng HOMA2 theo C-peptid
HT Huyết tương
IADPSG Hội quốc tế các nhóm nghiên cứu ĐTĐ và thai nghén
IK kháng insulin
IR Insulin receptor – Thụ thể insulin
IRS Insulin receptor substrate – Chất nền của thụ thể insulin
JNK c-Jun N-terminal kinase
LK Lần khám
MAPK Mitogen activated protien kinase – Protein kinase được hoạt
hóa bởi chất kích thích phân bào
MT Mang thai
mRNA Messenger ribonucleic acid – acid ribonucleic thông tin
NF-κB Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B
cells – Yếu tố nhân tăng sao mã chuỗi nhẹ kappa của tế bào B
được hoạt hóa
NPDNG Nghiệm pháp dung nạp glucose
25(OH)D 25-hydroxyvitamin D
1,25(OH)2D 1,25-dihydroxyvitamin D
PI Phosphatidylinositol
PKB Protein kinase B
PPARδ Peroxisome proliferator-activated receptor delta - Thụ thể
được hoạt hóa bởi yếu tố biệt hóa ở peroxisome delta
PTH Parathyroid hormone – Hormon cận giáp trạng
SD Độ lệch chuẩn
TNF- Tumor necrotic factor - Yếu tố hoại tử u α
VDRE Vitamin D response element – Thành tố đáp ứng với vitamin D
VDR Vitamin D receptor – Thụ thể vitamin D
Giá trị trung bình
WHO Tổ chức Y tế Thế giới
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Thiếu vitamin D rất phổ biến trên thế giới, kể cả ở các nước vùng nhiệt
đới và phụ nữ mang thai có nguy cơ cao bị thiếu vitamin D. Tỷ lệ thiếu
vitamin D nặng ở phụ nữ mang thai trên thế giới dao động từ 18 đến 84% [1].
Ở Việt Nam thiếu vitamin D ở phụ nữ cũng rất phổ biến, với tỷ lệ là 58,6% tại
nội thành Hà Nội và 52,0% tại nông thôn Hải Dương ở phụ nữ độ tuổi sinh đẻ
[2], 46% ở phụ nữ trưởng thành tại Thành phố Hồ Chí Minh [3] và 60,0% ở
phụ nữ mang thai tại vùng nông thôn Hà Nam [4]. Thiếu vitamin D không chỉ
gây ra các rối loạn chuyển hóa calci và phốt pho, các bệnh lý ở xương. Trong
vài thập kỷ gần đây mối liên quan của thiếu vitamin D với các bệnh lý khác
nhau được phát hiện, trong đó có đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK).
Tỷ lệ ĐTĐTK đang gia tăng nhanh trong thời gian gần đây trên thế giới
song hành cùng bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2, đặc biệt ở các nước đang
phát triển. Ở Việt Nam, tỷ lệ ĐTĐTK trong các nghiên cứu ở khu vực thành
thị tăng lên theo thời gian, từ 3,6% vào năm 2000 [5] lên 5,9% vào năm 2002
[6] và 7,8% vào năm 2009 [7] theo tiêu chuẩn chẩn đoán trước đây, và lên đến
20,3% vào năm 2012 [8] theo tiêu chuẩn chẩn đoán mới gần đây. ĐTĐTK có
thể gây nhiều biến chứng nặng cho cả mẹ và thai nhi nếu không được chẩn
đoán, điều trị kịp thời và hiệu quả [9]. Bệnh ĐTĐTK phát triển trên nền suy
giảm chức năng tế bào beta của tiểu đảo tụy kết hợp với kháng insulin mạn
tính mạn tính có từ trước khi mang thai và kháng insulin sinh lý của thai nghén
[10],[11]. Cho đến nay các thuốc hạ đường huyết thông qua cơ chế giảm
kháng insulin hoặc kích thích bài tiết insulin chưa được chấp thuận cho sử
dụng ở phụ nữ mang thai mắc ĐTĐTK. Vì vậy, nghiên cứu các yếu tố có liên
quan, có khả năng cải thiện kháng insulin và có thể sử dụng ở phụ nữ mang
thai mắc ĐTĐTK có ý nghĩa khoa học và thực tiễn.
2
Mối liên quan giữa vitamin D với kháng insulin trong ĐTĐTK được
chứng minh trong nhiều nghiên cứu. Nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết
tương - chỉ số đánh giá tình trạng vitamin D - có tương quan nghịch với
kháng insulin hay tương quan thuận với độ nhạy insulin ở phụ nữ mang thai
mắc và không mắc ĐTĐTK, và các mối tương quan này vẫn có ý nghĩa thống
kê sau khi được hiệu chỉnh bởi các yếu tố khác liên quan với kháng insulin
[12],[13],[14],[15]. Bổ sung vitamin D bằng 1,25-dihydroxyvitamin D trong
nghiên cứu của Rudnicki và CS [16], bổ sung vitamin D so với placebo trong
2 nghiên cứu của Asemi và CS [17],[18] và bổ sung vitamin liều cao so với
liều thấp trong nghiên cứu của Soheilykhah và CS [19] có hiệu quả làm giảm
kháng insulin, cải thiện glucose máu ở phụ nữ mang thai mắc và không mắc
ĐTĐTK.
Tuy nhiên, đối tượng nghiên cứu trong mỗi nghiên cứu trên bao gồm cả
thai phụ mắc và thai phụ không mắc ĐTĐTK, cả thai phụ có thiếu và thai phụ
không thiếu vitamin D. Kháng insulin là một yếu tố bệnh sinh chính của
ĐTĐTK và thiếu vitamin D có liên quan với tăng kháng insulin, do đó nghiên
cứu mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với kháng insulin chỉ
riêng ở phụ nữ mắc ĐTĐTK và đánh giá hiệu quả bổ sung vitamin D đối với
kháng insulin chỉ ở riêng thai phụ mắc ĐTĐTK có kèm thiếu vitamin D là cần
thiết. Ở Việt Nam cho đến nay chưa có nghiên cứu đề cập đến vitamin D nói
chung cũng như mối liên quan giữa vitamin D với kháng insulin ở phụ nữ
mắc ĐTĐTK. Nghiên cứu xác định mức độ phổ biến của thiếu vitamin D, mối
liên quan giữa vitamin D với kháng insulin và hiệu quả của bổ sung vitamin D
đối với kháng insulin trong ĐTĐTK cung cấp cơ sở cho bổ sung vitamin D ở
phụ nữ mắc ĐTĐTK và tiền đề cho nghiên cứu tiếp theo về dự phòng và điều
trị hỗ trợ ĐTĐTK bằng vitamin D.
Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu mối liên quan giữa
3
nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương với kháng insulin và hiệu quả
bổ sung vitamin D đối với kháng insulin trong đái tháo đường thai kỳ” với
các mục tiêu sau:
1. Xác định tỷ lệ thiếu vitamin D ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ đến
khám tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương và Bệnh viện Nội tiết Trung ương.
2. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương với
kháng insulin ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ.
3. Bước đầu nhận xét hiệu quả của bổ sung vitamin D đối với kháng insulin ở
phụ mắc đái tháo đường thai kỳ có thiếu vitamin D.
4
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về vitamin D
1.1.1. Bản chất hóa học và chuyển hóa của vitamin D [20],[21],[22]
1.1.1.1. Bản chất hóa học và nguồn cung cấp vitamin D
Vitamin D gồm 2 loại là Cholecalciferol (Vitamin D3) - dẫn suất 27
nguyên tử carbon của cholesterol và Ergocalciferol (Vitamin D2) - dẫn suất
28 nguyên tử carbon của sterol ergosterol thực vật.
Nguồn cung cấp vitamin D chủ yếu cho cơ thể là tổng hợp vitamin D3
ở da, chiếm 90 – 95% tổng thu nhập vitamin D của cơ thể. Quá trình tổng hợp
vitamin D3 xảy ra dưới tác động của tia cực tím trong ánh nắng mặt trời với
bước sóng 290 – 315 nm. Nguồn cung cấp thứ yếu vitamin D là từ thức ăn,
chiếm 5 – 10% tổng thu nhập vitamin D của cơ thể, phần lớn là vitamin D2.
1.1.1.2. Chuyển hóa vitamin D
Khi đi vào trong máu vitamin D được hydroxyl hóa bởi 25-hydroxylase
ở gan để chuyển thành 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D), sau đó 25(OH)D
được hydroxyl hóa bởi 1-hydroxylase ở thận để chuyển thành 1,25-
dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D). 1,25(OH)2D được bài tiết từ thận vào máu
đến các cơ quan trong cơ thể để tạo ra hiệu ứng sinh học, do đó nó được coi là
một hormon. Bên cạnh đó, nhiều tế bào khác trong cơ thể như neuron thần
kinh, tế bào bạch cầu, các tế bào ở tuyến vú, tiền liệt tuyến, đại tràng … cũng
có 1-hydroxylase để chuyển 25(OH)D thành 1,25(OH)2D cho sử dụng tại
chỗ. Đây là hiện tượng tự nội tiết (autocrine).
1.1.2. Cơ chế hoạt động và vai trò sinh lý của vitamin D
1.1.2.1. Cơ chế hoạt động của vitamin D
Dạng hoạt động của vitamin D – 1,25(OH)2D – là hormon tác động