Luận văn y khoa dược nghiên cứu kết quả điều trị u mô đệm đường tiêu hóa (gists) giai đoạn muộn bằng imatinib tại bệnh viện k
- 195 trang
- file .pdf
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
ĐỖ HÙNG KIÊN
NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U MÔ ĐỆM
ĐƢỜNG TIÊU HÓA (GISTs) GIAI ĐOẠN MUỘN
BẰNG IMATINIB TẠI BỆNH VIỆN K
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2017
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
ĐỖ HÙNG KIÊN
NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U MÔ ĐỆM
ĐƢỜNG TIÊU HÓA (GISTs) GIAI ĐOẠN MUỘN
BẰNG IMATINIB TẠI BỆNH VIỆN K
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số: 62720149
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học
PGS.TS. Nguyễn Văn Hiếu
HÀ NỘI - 2017
LỜI CẢM ƠN
i g h tr g v i t s us t i i g i i h
th h t i Ngu i u – nguyên hó iá đố Bệ h việ K
gu ê hủ hiệ Bộ U g thư rư g Đại h Y Nội gư i thầ đã
tậ tì h hư g dẫ v giúp đỡ t i tro g quá trì h thự hiệ đề t i ghiê ứu
v ho th h uậ á
i i tỏ g i t t i á thầ tro g ội đồ g đã ho t i
hữ g hậ ét v ý i đó g góp quý áu để ho thiệ uậ á
i i tỏ g i t t i:
- Ba iá hiệu rư g Đại h Y Nội
- h g Đ o tạo sau Đại h rư g Đại h Y Nội
- Bộ U g thư rư g Đại h Y Nội
- Cá Bộ trư g Đại h Y ội
- Ba iá đố Bệ h việ K
- Cá hoa ph g ủa Bệ h việ K
- Khoa Nội 1- Bệ h việ K
Cuối ù g t i i tr tr g i t : á ạ è đồ g ghiệp hữ g
gư i th tro g gia đì h đã độ g viê h h ệ t i tro g suốt quá trì h thự
hiệ uậ á
Xi tr tr g
Nội g 16 tháng 04 2017
Tác giả luận án
Đỗ Hùng Kiên
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Đỗ Hùng Kiên, nghiên cứu sinh khóa XXIX Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
Thầy PGS. TS. Nguyễn Văn Hiếu.
2. Công trình này không trùng lặp với bất cứu nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực
và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
ội g 16 tháng 4 2017
TÁC GIẢ LUẬN VĂN
Đỗ Hùng Kiên
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AJCC American Joint Commitee on Cancer
Hiệp hội ung thư Hoa K
AFIP Armed Forces Institute of Pathology
Viện nghiên cứu giải phẫu bệnh Hoa K
ASCO American Society of Clinical Oncology
Hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ
BC Bạch cầu
BCH Bạch cầu hạt
BGN Bệnh giữ nguyên
BN Bệnh nhân
BTT Bệnh tiến triển
CT Computed Tomography Chụp c t lớp vi tính)
ĐƯHT Đáp ứng hoàn toàn
ĐƯMP Đáp ứng một phần
ECOG Eastern Co-operative Oncology Group
Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư)
ESMO European Society for Medical Oncology
Hiệp Hội ung thư nội khoa châu Âu
FDA Food and Drug Administration
Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ
GISTs Gastro-Intestinal Stromal Tumors
U mô đệm dạ dày ruột hay u mô đệm đường tiêu hóa
HMMD HMMD
HST Huyết s c tố
MRI Magnetic Resonance Imaging Chụp cộng hưởng t
NCCN National Comprehensive Cancer Network
Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ .
NIH National Institute of Health Viện Sức khỏe Hoa Kỳ
OS Overall Survival Sống thêm toàn bộ
PDGFRA Platelet-derived growth factor receptor
Yếu tố phát triển phụ thuộc tiểu cầu)
PET/CT Posistron Emission Tomography/Computed Tomography
PFS Progression Free Surrvival Sống thêm không tiến triển
PT Phẫu thuật.
RECIST Response Evaluation Creteria In Solid Tumors
Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng với khối u đặc
TC Tiểu cầu
UICC International Union for Cancer Control
Hiệp hội quốc tế phòng chống ung thư)
UTBM Ung thư biểu mô
WHO World Health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới)
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1.1. Dịch tễ học và nguyên nhân ........................................................................ 3
1.1.1. Dịch tễ học ......................................................................................... 3
1.1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ ........................................................ 4
1.2. Chẩn đoán ................................................................................................... 6
1.2.1. Lâm sàng ............................................................................................ 6
1.2.2. Xét nghiệm cận lâm sàng................................................................... 9
1.2.3. Mô bệnh học, HMMD và bệnh học phân tử ....................................14
1.2.4. Chẩn đoán giai đoạn ........................................................................21
1.2.5. Chẩn đoán phân biệt ........................................................................23
1.3. Điều trị ...................................................................................................... 24
1.3.1. Nguyên t c điều trị ..........................................................................24
1.3.2. Điều trị phẫu thuật ...........................................................................24
1.3.3. Điều trị bổ trợ imatinib ....................................................................28
1.3.4. Điều trị tân bổ trợ imatinib ..............................................................29
1.3.5. Điều trị giai đoạn không còn chỉ định phẫu thuật c t bỏ u được.....31
1.4. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu – imatinib ............................................. 34
1.4.1. Thuốc nghiên cứu ............................................................................34
1.4.2. Cơ chế tác dụng ...............................................................................34
1.4.3. Dược động học.................................................................................35
1.4.4. Liều lượng và cách dùng .................................................................36
1.4.5. Chỉ định điều trị trong GISTs ..........................................................36
1.4.6. Tác dụng phụ và xử trí tác dụng phụ imatinib .................................36
1.5. Các công tr nh nghiên cứu trên thế giới và trong nước điều trị imatinib
cho BN GISTs giai đoạn muộn.................................................................. 39
1.5.1. Các nghiên cứu trên thế giới ............................................................39
1.5.2. Các nghiên cứu trong nước ..............................................................42
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 44
2.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................... 44
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn BN ..................................................................44
2.1.2. Tiêu chuẩn loại tr BN ....................................................................45
2.2. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 45
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .........................................................................45
2.2.2. Cỡ mẫu .............................................................................................45
2.3. Các bước tiến hành.................................................................................... 46
2.3.1. Khám lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị ................46
2.3.2. Tiến hành điều trị với imatinib ........................................................48
2.3.3. Đánh giá kết quả điều trị..................................................................51
2.4. Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn được áp dụng trong nghiên cứu .......................... 52
2.4.1. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST ....................................52
2.4.2. Phương pháp đánh giá sống thêm....................................................53
2.4.3. Phân độ độc tính ..............................................................................54
2.4.4. Thang điểm đánh giá đau.................................................................54
2.4.5. Đánh giá toàn trạng (PS) theo chỉ số ECOG và chỉ số khối cơ thể
BMI ............................................................................................ 54
2.5. Thu thập và xử lý số liệu ........................................................................... 54
2.6. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ............................................................. 56
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 58
3.1. Đặc điểm BN nhóm nghiên cứu................................................................ 58
3.1.1. Tuổi ..................................................................................................58
3.1.2. Giới ..................................................................................................59
3.1.3. Lý do khám bệnh .............................................................................59
3.1.4. Thời gian phát hiện bệnh .................................................................60
3.1.5. Triệu chứng cơ năng ........................................................................60
3.1.6. Triệu chứng thực thể ........................................................................61
3.1.7. Chỉ số toàn trạng (PS) và chỉ số khối cơ thể (BMI) ........................61
3.1.8. Vị trí u nguyên phát .........................................................................62
3.1.9. Đặc điểm u trên nội soi ống tiêu hóa ...............................................62
3.1.10. Đặc điểm u trên chụp CT...............................................................63
3.1.11. Kết quả mô bệnh học .....................................................................63
3.1.12. Liên quan giữa kích thước u nguyên phát và chỉ số nhân chia .....64
3.1.13. Xét nghiệm máu trước điều trị.......................................................65
3.1.14. Đặc điểm di căn .............................................................................66
3.2. Kết quả điều trị.......................................................................................... 66
3.2.1. Đặc điểm về phương pháp điều trị ..................................................66
3.2.2. Đáp ứng điều trị ...............................................................................67
3.2.3. Thời gian xuất hiện đáp ứng ............................................................68
3.2.4. Liên quan đáp ứng điều trị với một số yếu tố ..................................68
3.2.5. Thời gian sống thêm ........................................................................73
3.2.6.Tác dụng không mong muốn ............................................................98
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ............................................................................... 103
4.1. Đặc điểm lâm sàng .................................................................................. 103
4.1.1. Tuổi ................................................................................................103
4.1.2. Giới ................................................................................................104
4.1.3. Lý do khám bệnh ...........................................................................104
4.1.4. Thời gian phát hiện bệnh ...............................................................105
4.1.5. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị ..............................................105
4.2. Đặc điểm cận lâm sàng ........................................................................... 107
4.2.1. Các chỉ số huyết học ......................................................................107
4.2.2. Soi ống tiêu hóa .............................................................................109
4.2.3. Chụp CT ổ bụng.............................................................................110
4.2.4. Vị trí u nguyên phát .......................................................................110
4.2.5. Đặc điểm di căn .............................................................................112
4.2.6. Đặc điểm mô bệnh học ..................................................................113
4.3. Kết quả điều trị ........................................................................................ 115
4.3.1. Đáp ứng điều trị .............................................................................115
4.3.2. Kết quả sống thêm .........................................................................123
4.3.3.Tác dụng không mong muốn ..........................................................137
KẾT LUẬN .................................................................................................. 150
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 152
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại mức độ nguy cơ GISTs theo NIH cải biên - 2008 ....... 28
Bảng 3.1. Lý do khám bệnh ............................................................................ 59
Bảng 3.2. Thời gian phát hiện bệnh ................................................................ 60
Bảng 3.3. Các triệu chứng cơ năng ................................................................. 60
Bảng 3.4. Triệu chứng thực thể ....................................................................... 61
Bảng 3.5. Chỉ số toàn trạng ............................................................................. 61
Bảng 3.6. Vị trí u nguyên phát ........................................................................ 62
Bảng 3.7. Đặc điểm u trên nội soi ống tiêu hóa ............................................. 62
Bảng 3.8. Đặc điểm u trên CT......................................................................... 63
Bảng 3.9. Mô bệnh học.................................................................................... 63
Bảng 3.10. Chỉ số nhân chia .............................................................................. 64
Bảng 3.11. Liên quan kích thước u nguyên phát và chỉ số nhân chia ............ 64
Bảng 3.12. Kết quả xét nghiệm máu trước điều trị .......................................... 65
Bảng 3.13. Đặc điểm di căn............................................................................... 66
Bảng 3.14. Các phương pháp điều trị ............................................................... 66
Bảng 3.15. Tỷ lệ đáp ứng................................................................................... 67
Bảng 3.16. Thời gian xuất hiện đáp ứng........................................................... 68
Bảng 3.17. Liên quan đáp ứng với giới ............................................................ 68
Bảng 3.18. Liên quan đáp ứng với chỉ số toàn trạng trước điều trị ................ 69
Bảng 3.19. Liên quan đáp ứng với vị trí u nguyên phát .................................. 69
Bảng 3.20. Liên quan đáp ứng với chỉ số HST trước điều trị ......................... 70
Bảng 3.21. Liên quan đáp ứng với chỉ số BCH trước điều trị......................... 70
Bảng 3.22. Liên quan đáp ứng với chỉ số Albumin trước điều trị .................. 71
Bảng 3.23. Liên quan đáp ứng với tác dụng phụ phù mi................................. 71
Bảng 3.24. Liên quan đáp ứng và một số yếu tố khác ..................................... 72
Bảng 3.25. Sống thêm không tiến triển ............................................................ 73
Bảng 3.26. Sống thêm không tiến triển theo tuổi............................................. 74
Bảng 3.27. Sống thêm không tiến triển theo giới............................................. 75
Bảng 3.28. Sống thêm không tiến triển theo chỉ số toàn trạng ....................... 76
Bảng 3.29. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển theo vị trí u
nguyên phát ..................................................................................... 77
Bảng 3.30. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển theo kích
thước u ................................................................................ 78
Bảng 3.31. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển theo tình trạng di
căn .................................................................................................... 79
Bảng 3.32. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số nhân
chia ................................................................................................... 80
Bảng 3.33. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số HST trước điều trị . 81
Bảng 3.34. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số BCH trước điều
trị ...................................................................................................... 82
Bảng 3.35. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số Albumin huyết
tương trước điều trị ......................................................................... 83
Bảng 3.36. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan PFS................................... 84
Bảng 3.37. Sống thêm toàn bộ .......................................................................... 85
Bảng 3.38. Sống thêm toàn bộ theo tuổi........................................................... 87
Bảng 3.39. Sống thêm toàn bộ theo giới........................................................... 88
Bảng 3.40. Sống thêm toàn bộ theo chỉ số toàn trạng ..................................... 89
Bảng 3.41. Liên quan thời gian sống thêm toàn bộ theo vị trí u nguyên phát ..90
Bảng 3.42. Liên quan thời gian sống thêm toàn bộ theo kích thước u ........... 91
Bảng 3.43. Liên quan thời gian sống thêm toàn bộ theo tình trạng di căn ..... 92
Bảng 3.44. Liên quan thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số nhân chia ..... 93
Bảng 3.45. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số HST .............................. 94
Bảng 3.46. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số BCH trước điều trị ...... 95
Bảng 3.47. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số Albumin huyết tương
trước điều trị .................................................................................... 96
Bảng 3.48. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan OS .................................... 97
Bảng 3.49. Độc tính giữ dịch............................................................................. 98
Bảng 3.50. Đặc điểm phù mi ............................................................................. 98
Bảng 3.51. Độc tính trên hệ tiêu hóa................................................................. 99
Bảng 3.52. Độc tính da và cơ xương khớp ....................................................... 99
Bảng 3.53. Độc tính trên huyết học ................................................................ 100
Bảng 3.54. Độc tính trên trên gan, thận .......................................................... 100
Bảng 3.55. Độc tính khác ................................................................................ 101
Bảng 3.56. Lý do giảm liều và gián đoạn điều trị .......................................... 102
Bảng 4.1. Tỷ lệ đáp ứng và kiểm soát bệnh của một số nghiên cứu........... 116
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố tuổi ............................................................................ 58
Biểu đồ 3.2. Phân bố giới ............................................................................ 59
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ kiểm soát bệnh ............................................................... 67
Biểu đồ 3.4. Thời gian sống thêm không tiến triển ..................................... 73
Biểu đồ 3.5. Thời gian sống thêm không tiến triển theo tuổi...................... 74
Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm không tiến triển theo giới ..................... 75
Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số toàn trạng . 76
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm không tiến triển theo vị trí u nguyên phát 77
Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm không tiến triển theo kích thước u........ 78
Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm không tiến triển theo tình trạng di căn.. 79
Biểu đồ 3.11. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số nhân chia .. 80
Biểu đồ 3.12. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số HST trước
điều trị ..................................................................................... 81
Biểu đồ 3.13. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số BCH trước
điều trị ..................................................................................... 82
Biểu đồ 3.14. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số Albumin
huyết tương trước điều trị ....................................................... 83
Biểu đồ 3.15. Thời gian sống thêm toàn bộ .................................................. 85
Biểu đồ 3.16. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tuổi ................................... 87
Biểu đồ 3.17. Thời gian sống thêm toàn bộ theo giới ................................... 88
Biểu đồ 3.18. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số toàn trạng............... 89
Biểu đồ 3.19. Thời gian sống thêm toàn bộ theo vị trí u nguyên phát .......... 90
Biểu đồ 3.20. Thời gian sống thêm toàn bộ theo kích thước u ..................... 91
Biểu đồ 3.21. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tình trạng di căn ............... 92
Biểu đồ 3.22. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số nhân chia ............... 93
Biểu đồ 3.23. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số HSTtrước điều trị .. 94
Biều đồ 3.24. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ sốBCH trước điều trị.. 95
Biểu đồ 3.25. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số Albumin huyết tương
trước điều trị ........................................................................... 96
Biểu đồ 3.26. Phân bố và mức độ độc tính ................................................. 101
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Sơ đồ con đường truyền tín hiệu gen c-KIT và PDGFRA ........... 5
Hình 1.2. H nh ảnh nội soi u mô đệm dạ dày – GISTs dạ dày .................... 9
Hình 1.3. H nh ảnh GISTs dạ dày trên nội soi và siêu âm nội soi ............. 10
Hình 1.4. H nh ảnh GISTs trên CT ổ bụng ................................................ 11
Hình 1.5. H nh ảnh PET/CT GISTs trước và sau điều trị imatinib ............. 13
Hình 1.6. Đại thể khối GISTs dạ dày.......................................................... 15
Hình 1.7. H nh ảnh vi thể và nhuộm HMMD GISTs týp tế bào h nh thoi ...... 16
Hình 1.8. H nh ảnh vi thể và nhuộm HMMD GISTs týp dạng biểu mô .... 17
Hình 1.9. Cấu trúc phân tử gen c-KIT và PDGFRA .................................. 21
Hình 1.10. Phẫu thuật c t bán phần dạ dày, một phần gan, lách do GISTs dạ
dày xâm lấn ................................................................................. 27
Hình 1.11. H nh ảnh GISTs trực tràng được điều trị tân bổ trợ imatinib 9
tháng và PT bảo tồn cơ th t ...................................................... 27
Hình 1.12. H nh ảnh CT – scanner ổ bụng GISTs dạ dày trước và sau điều trị
imatinib 12 tháng ........................................................................ 30
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
U mô đệm đường tiêu hóa - Gastro Intestinal Stroma Tumors (GISTs)
là khối u trung mô của đường tiêu hóa có nguồn gốc t tế bào ở thành ống
tiêu hóa hay tế bào Cajal [1],[2],[3],[4]. Bệnh chiếm khoảng 0,2% các bệnh lý
đường tiêu hóa, với tỷ lệ m c bệnh khoảng 1,5/100.000 dân [5],[6],[7]. Theo
thống kê, hàng năm tại Hoa K có khoảng 5000 ca mới m c [8]. Trên thế giới,
trước năm 1990, GISTs thường được chẩn đoán nhầm là sarcoma phần mềm
như sarcoma cơ trơn, sarcoma mỡ… do h nh thái tế bào của 2 loại này khá
giống nhau. Gần đây nhờ sự phát triển của kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch
(HMMD) và các nghiên cứu về gen, các nhà giải phẫu bệnh đã t m thấy đột
biến của gen cKIT- một gen tiền ung thư được bộc lộ kháng nguyên bề mặt
CD-117 nên đã phân biệt được rõ loại bệnh này [9],[10]. T đây đã mở ra một
cuộc cách mạng trong chẩn đoán cũng như điều trị GISTs [7].
Hiện nay, chẩn đoán GISTs dựa vào triệu chứng lâm sàng, các xét
nghiệm cận lâm sàng như nội soi ống tiêu hóa, chụp c t lớp vi tính, chụp cộng
hưởng t ổ bụng,... Xét nghiệm mô bệnh học và nhuộm HMMD là tiêu chuẩn
vàng để chẩn đoán bệnh.Về mặt điều trị, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều
trị triệt căn căn bản [2],[3],[11]. Trước năm 2001, GISTs chỉ được điều trị
phẫu thuật đơn thuần. Hóa chất và xạ trị không hiệu quả, với tỷ lệ đáp ứng rất
thấp chỉ dao động khoảng 10% [12]. Đối với giai đoạn không còn khả năng
PT c t bỏ u thực sự là một thách thức đối với các thầy thuốc lâm sàng.
Với tiến bộ của nền y học, thuốc điều trị đích imatinib (Glivec) ra đời đã
tạo ra một cuộc cách mạng trong điều trị cho GISTs. Thuốc với cơ chế ức chế
chọn lọc tyrosine kinase c-abl, bcr - abl, c - kit và PDGFR, tương tác với
protein này ở vị trí g n với ATP. Tế bào u sẽ ng ng tăng sinh và đi vào con
đường chết theo chương tr nh apoptosis . T năm 2002, thuốc đã được đưa
2
vào điều trị cho GISTs giai đoạn không mổ được hay đã có di căn tại nhiều
nước trên thế giới như Hoa K , Châu Âu, Nhật Bản, Hàn Quốc,… Kết quả cho
thấy thuốc có tỷ lệ đáp ứng cao, thời gian sống thêm của bệnh nhân được cải
thiện rõ rệt. Tại Việt Nam, thuốc được điều trị cho GISTs không phẫu thuật
được hoặc đã có di căn t năm 2007 [13], tuy nhiên cho tới nay chưa có nghiên
cứu nào thực hiện một cách chi tiết, đầy đủ. Chính v vậy, chúng tôi thực hiện
đề tài nhằm 2 mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của u mô đệm đường
tiêu hóa (GISTs) giai đoạn không còn chỉ định phẫu thuật cắt bỏ u,
có CD 117 (+) tại Bệnh viện K.
2. Đánh giá kết quả điều trị nhóm bệnh nhân trên bằng imatinib và
một số yếu tố liên quan.
3
Chƣơng 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học và nguyên nhân
1.1.1. Dịch tễ học
U mô đệm đường tiêu hóa – Gastro Intestial Stromal Tumors (GISTs) là
các sarcoma mô mềm đường tiêu hoá. Đây là loại u trung mô ác tính thường
gặp nhất của đường tiêu hoá, chiếm khoảng 1 - 3% các u ác tính của dạ dày
ruột [10],[14],[15]. GISTs xuất phát t mặt trong dạ dày hoặc ruột và có
khuynh hướng phát triển ra ngoài ống tiêu hoá. Ngoài ra GISTs có thể khởi
phát t những vị trí bên ngoài đường tiêu hoá như mạc nối lớn, mạc treo ruột
hay sau phúc mạc [2]. Đại bộ phận GISTs xuất phát t dạ dày nhưng chúng
cũng có thể xuất phát t ruột non, đại tràng và thực quản. GISTs ở dạ dày gặp
nhiều nhất với tỷ lệ 39-70%, ở ruột non là 20-35%, đại tràng, mạc nối lớn là
5-15%, mạc treo ruột 9%, thực quản ≤ 5% [16].
Tại Mỹ hàng năm có khoảng 5000 trường hợp mới m c [17]. Ở Pháp
hàng năm số mới m c là 1000 trường hợp [18]. Theo báo cáo của những trung
tâm lớn có khoảng 10-20 trường hợp mới m c trong năm, chiếm dưới 1% các
u ác tính đường tiêu hoá [19].
Nghiên cứu dịch tễ trên thế giới cho thấy, tỷ lệ m c của bệnh có sự
khác nhau dựa theo báo cáo của một số nghiên cứu. Kết quả cho thấy, các
nghiên cứu ở các nước B c Âu, Hồng Kông, Đài Loan hay Hàn Quốc tỷ lệ
m c bệnh là cao nhất t 19-22 ca trên 1 triệu dân. Trong khi đó, tại các nghiên
cứu t vùng như Cộng hóa Séc và Slovakia, B c Mỹ tỷ lệ m c thấp nhất là
4,3-6,8 ca trên 1 triệu dân. Các nghiên cứu t các vùng còn lại ở mức độ trung
b nh t 10-15 ca trên 1 triệu dân [20],[21].
4
GISTs có thể gặp ở bất kỳ tuổi nào nhưng chủ yếu ở lứa tuổi trung niên
và cao tuổi, ít khi gặp ở lứa tuổi dưới 40. Theo báo cáo của Chương tr nh
giám sát, dịch tễ và tử vong Hoa K Surveillance, Epidemiology, and End
Results Program - SEER), tuổi trung b nh khi chẩn đoán bệnh là 63, hay gặp
nhất là 60-69 tuổi [17],[22],[23]. Nam gặp nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ là 1,2 -
2/1 [19],[24].
1.1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ
Hiện tại, các nhà khoa học chưa t m ra các yếu tố nguy cơ gây bệnh
GISTs. Một số ít trường hợp GISTs xảy ra ở nhiều thành viên trong cùng
một gia đ nh. Tuy nhiên hầu hết xuất hiện riêng lẻ và không có nguyên
nhân rõ ràng [25].
Trước năm 1998, người ta còn chưa hiểu biết nhiều về bệnh, đặc biệt
là sinh học phân tử của bệnh. T khi phát hiện đột biến gen KIT có liên quan
đến bệnh, sinh học phân tử và nguyên nhân gây bệnh dần dần được làm sáng
tỏ hơn. Cũng nhờ phát hiện mang tính cách mạng này, các phương pháp điều
trị mới bao gồm các thuốc TKIs đã ra đời làm thay đổi hoàn toàn kết quả
điều trị GISTs.
Về mặt cơ chế bệnh sinh, đa số GISTs có chứa một đột biến ở gen KIT
chiếm tỷ lệ khoảng 80%, có biểu hiện là protein kinase KIT được kích hoạt và
hoạt hoá liên tục. Khoảng 3-5% trường hợp GISTs không có đột biến KIT
nhưng có các đột biến kích hoạt trong thụ thể tyrosine kinase có liên quan là
thụ thể yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu α (platelet- derived growth
factor receptor alpha – PDGFRA . Người ta dựa vào các tyrosine kinase để
chẩn đoán và điều trị GISTs.
5
Hình 1.1. Sơ đồ con đƣờng truyền tín hiệu gen c-KIT và PDGFRA [26]
Nguồ : Lasota J a d Mietti e M (2008) C i i a sig ifi a e of o oge i KI
and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours, Histopathology.
53(3), tr. 245-66l.
Đến nay có 2 gen được phát hiện có đột biến liên quan với GISTs đó là c-
KIT và PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor, Alpha polypeptid).
Khoảng 75-80% GISTs có đột biến tiền gen gây ung thư c-KIT [27],[28].
Các đột biến có hoạt tính hầu hết thường xảy ra ở exon 11 khoảng 70% của
tiền gen gây ung thư c-KIT vùng sát trong màng tế bào , ngoài ra có thể gặp
ở exon 9 vùng sát ngoài màng tế bào , 13, 17 vùng trong bào tương . Gen
này nằm trên nhiễm s c thể 4q12, mã hóa một protein thuộc họ thụ thể
tyrosine kynase (KIT). CD-117 (c-KIT là nhóm quyết định kháng nguyên
epitope cho KIT. Khi gen này đột biến sẽ dẫn đến bất thường thụ thể KIT,
kết quả dẫn đến sự hoạt hóa liên tục tyrosine kynase típ III. Sự hoạt hóa này
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
ĐỖ HÙNG KIÊN
NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U MÔ ĐỆM
ĐƢỜNG TIÊU HÓA (GISTs) GIAI ĐOẠN MUỘN
BẰNG IMATINIB TẠI BỆNH VIỆN K
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2017
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
ĐỖ HÙNG KIÊN
NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U MÔ ĐỆM
ĐƢỜNG TIÊU HÓA (GISTs) GIAI ĐOẠN MUỘN
BẰNG IMATINIB TẠI BỆNH VIỆN K
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số: 62720149
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học
PGS.TS. Nguyễn Văn Hiếu
HÀ NỘI - 2017
LỜI CẢM ƠN
i g h tr g v i t s us t i i g i i h
th h t i Ngu i u – nguyên hó iá đố Bệ h việ K
gu ê hủ hiệ Bộ U g thư rư g Đại h Y Nội gư i thầ đã
tậ tì h hư g dẫ v giúp đỡ t i tro g quá trì h thự hiệ đề t i ghiê ứu
v ho th h uậ á
i i tỏ g i t t i á thầ tro g ội đồ g đã ho t i
hữ g hậ ét v ý i đó g góp quý áu để ho thiệ uậ á
i i tỏ g i t t i:
- Ba iá hiệu rư g Đại h Y Nội
- h g Đ o tạo sau Đại h rư g Đại h Y Nội
- Bộ U g thư rư g Đại h Y Nội
- Cá Bộ trư g Đại h Y ội
- Ba iá đố Bệ h việ K
- Cá hoa ph g ủa Bệ h việ K
- Khoa Nội 1- Bệ h việ K
Cuối ù g t i i tr tr g i t : á ạ è đồ g ghiệp hữ g
gư i th tro g gia đì h đã độ g viê h h ệ t i tro g suốt quá trì h thự
hiệ uậ á
Xi tr tr g
Nội g 16 tháng 04 2017
Tác giả luận án
Đỗ Hùng Kiên
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Đỗ Hùng Kiên, nghiên cứu sinh khóa XXIX Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
Thầy PGS. TS. Nguyễn Văn Hiếu.
2. Công trình này không trùng lặp với bất cứu nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực
và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
ội g 16 tháng 4 2017
TÁC GIẢ LUẬN VĂN
Đỗ Hùng Kiên
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AJCC American Joint Commitee on Cancer
Hiệp hội ung thư Hoa K
AFIP Armed Forces Institute of Pathology
Viện nghiên cứu giải phẫu bệnh Hoa K
ASCO American Society of Clinical Oncology
Hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ
BC Bạch cầu
BCH Bạch cầu hạt
BGN Bệnh giữ nguyên
BN Bệnh nhân
BTT Bệnh tiến triển
CT Computed Tomography Chụp c t lớp vi tính)
ĐƯHT Đáp ứng hoàn toàn
ĐƯMP Đáp ứng một phần
ECOG Eastern Co-operative Oncology Group
Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư)
ESMO European Society for Medical Oncology
Hiệp Hội ung thư nội khoa châu Âu
FDA Food and Drug Administration
Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ
GISTs Gastro-Intestinal Stromal Tumors
U mô đệm dạ dày ruột hay u mô đệm đường tiêu hóa
HMMD HMMD
HST Huyết s c tố
MRI Magnetic Resonance Imaging Chụp cộng hưởng t
NCCN National Comprehensive Cancer Network
Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ .
NIH National Institute of Health Viện Sức khỏe Hoa Kỳ
OS Overall Survival Sống thêm toàn bộ
PDGFRA Platelet-derived growth factor receptor
Yếu tố phát triển phụ thuộc tiểu cầu)
PET/CT Posistron Emission Tomography/Computed Tomography
PFS Progression Free Surrvival Sống thêm không tiến triển
PT Phẫu thuật.
RECIST Response Evaluation Creteria In Solid Tumors
Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng với khối u đặc
TC Tiểu cầu
UICC International Union for Cancer Control
Hiệp hội quốc tế phòng chống ung thư)
UTBM Ung thư biểu mô
WHO World Health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới)
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1.1. Dịch tễ học và nguyên nhân ........................................................................ 3
1.1.1. Dịch tễ học ......................................................................................... 3
1.1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ ........................................................ 4
1.2. Chẩn đoán ................................................................................................... 6
1.2.1. Lâm sàng ............................................................................................ 6
1.2.2. Xét nghiệm cận lâm sàng................................................................... 9
1.2.3. Mô bệnh học, HMMD và bệnh học phân tử ....................................14
1.2.4. Chẩn đoán giai đoạn ........................................................................21
1.2.5. Chẩn đoán phân biệt ........................................................................23
1.3. Điều trị ...................................................................................................... 24
1.3.1. Nguyên t c điều trị ..........................................................................24
1.3.2. Điều trị phẫu thuật ...........................................................................24
1.3.3. Điều trị bổ trợ imatinib ....................................................................28
1.3.4. Điều trị tân bổ trợ imatinib ..............................................................29
1.3.5. Điều trị giai đoạn không còn chỉ định phẫu thuật c t bỏ u được.....31
1.4. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu – imatinib ............................................. 34
1.4.1. Thuốc nghiên cứu ............................................................................34
1.4.2. Cơ chế tác dụng ...............................................................................34
1.4.3. Dược động học.................................................................................35
1.4.4. Liều lượng và cách dùng .................................................................36
1.4.5. Chỉ định điều trị trong GISTs ..........................................................36
1.4.6. Tác dụng phụ và xử trí tác dụng phụ imatinib .................................36
1.5. Các công tr nh nghiên cứu trên thế giới và trong nước điều trị imatinib
cho BN GISTs giai đoạn muộn.................................................................. 39
1.5.1. Các nghiên cứu trên thế giới ............................................................39
1.5.2. Các nghiên cứu trong nước ..............................................................42
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 44
2.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................... 44
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn BN ..................................................................44
2.1.2. Tiêu chuẩn loại tr BN ....................................................................45
2.2. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 45
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .........................................................................45
2.2.2. Cỡ mẫu .............................................................................................45
2.3. Các bước tiến hành.................................................................................... 46
2.3.1. Khám lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị ................46
2.3.2. Tiến hành điều trị với imatinib ........................................................48
2.3.3. Đánh giá kết quả điều trị..................................................................51
2.4. Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn được áp dụng trong nghiên cứu .......................... 52
2.4.1. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST ....................................52
2.4.2. Phương pháp đánh giá sống thêm....................................................53
2.4.3. Phân độ độc tính ..............................................................................54
2.4.4. Thang điểm đánh giá đau.................................................................54
2.4.5. Đánh giá toàn trạng (PS) theo chỉ số ECOG và chỉ số khối cơ thể
BMI ............................................................................................ 54
2.5. Thu thập và xử lý số liệu ........................................................................... 54
2.6. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ............................................................. 56
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 58
3.1. Đặc điểm BN nhóm nghiên cứu................................................................ 58
3.1.1. Tuổi ..................................................................................................58
3.1.2. Giới ..................................................................................................59
3.1.3. Lý do khám bệnh .............................................................................59
3.1.4. Thời gian phát hiện bệnh .................................................................60
3.1.5. Triệu chứng cơ năng ........................................................................60
3.1.6. Triệu chứng thực thể ........................................................................61
3.1.7. Chỉ số toàn trạng (PS) và chỉ số khối cơ thể (BMI) ........................61
3.1.8. Vị trí u nguyên phát .........................................................................62
3.1.9. Đặc điểm u trên nội soi ống tiêu hóa ...............................................62
3.1.10. Đặc điểm u trên chụp CT...............................................................63
3.1.11. Kết quả mô bệnh học .....................................................................63
3.1.12. Liên quan giữa kích thước u nguyên phát và chỉ số nhân chia .....64
3.1.13. Xét nghiệm máu trước điều trị.......................................................65
3.1.14. Đặc điểm di căn .............................................................................66
3.2. Kết quả điều trị.......................................................................................... 66
3.2.1. Đặc điểm về phương pháp điều trị ..................................................66
3.2.2. Đáp ứng điều trị ...............................................................................67
3.2.3. Thời gian xuất hiện đáp ứng ............................................................68
3.2.4. Liên quan đáp ứng điều trị với một số yếu tố ..................................68
3.2.5. Thời gian sống thêm ........................................................................73
3.2.6.Tác dụng không mong muốn ............................................................98
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ............................................................................... 103
4.1. Đặc điểm lâm sàng .................................................................................. 103
4.1.1. Tuổi ................................................................................................103
4.1.2. Giới ................................................................................................104
4.1.3. Lý do khám bệnh ...........................................................................104
4.1.4. Thời gian phát hiện bệnh ...............................................................105
4.1.5. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị ..............................................105
4.2. Đặc điểm cận lâm sàng ........................................................................... 107
4.2.1. Các chỉ số huyết học ......................................................................107
4.2.2. Soi ống tiêu hóa .............................................................................109
4.2.3. Chụp CT ổ bụng.............................................................................110
4.2.4. Vị trí u nguyên phát .......................................................................110
4.2.5. Đặc điểm di căn .............................................................................112
4.2.6. Đặc điểm mô bệnh học ..................................................................113
4.3. Kết quả điều trị ........................................................................................ 115
4.3.1. Đáp ứng điều trị .............................................................................115
4.3.2. Kết quả sống thêm .........................................................................123
4.3.3.Tác dụng không mong muốn ..........................................................137
KẾT LUẬN .................................................................................................. 150
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 152
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại mức độ nguy cơ GISTs theo NIH cải biên - 2008 ....... 28
Bảng 3.1. Lý do khám bệnh ............................................................................ 59
Bảng 3.2. Thời gian phát hiện bệnh ................................................................ 60
Bảng 3.3. Các triệu chứng cơ năng ................................................................. 60
Bảng 3.4. Triệu chứng thực thể ....................................................................... 61
Bảng 3.5. Chỉ số toàn trạng ............................................................................. 61
Bảng 3.6. Vị trí u nguyên phát ........................................................................ 62
Bảng 3.7. Đặc điểm u trên nội soi ống tiêu hóa ............................................. 62
Bảng 3.8. Đặc điểm u trên CT......................................................................... 63
Bảng 3.9. Mô bệnh học.................................................................................... 63
Bảng 3.10. Chỉ số nhân chia .............................................................................. 64
Bảng 3.11. Liên quan kích thước u nguyên phát và chỉ số nhân chia ............ 64
Bảng 3.12. Kết quả xét nghiệm máu trước điều trị .......................................... 65
Bảng 3.13. Đặc điểm di căn............................................................................... 66
Bảng 3.14. Các phương pháp điều trị ............................................................... 66
Bảng 3.15. Tỷ lệ đáp ứng................................................................................... 67
Bảng 3.16. Thời gian xuất hiện đáp ứng........................................................... 68
Bảng 3.17. Liên quan đáp ứng với giới ............................................................ 68
Bảng 3.18. Liên quan đáp ứng với chỉ số toàn trạng trước điều trị ................ 69
Bảng 3.19. Liên quan đáp ứng với vị trí u nguyên phát .................................. 69
Bảng 3.20. Liên quan đáp ứng với chỉ số HST trước điều trị ......................... 70
Bảng 3.21. Liên quan đáp ứng với chỉ số BCH trước điều trị......................... 70
Bảng 3.22. Liên quan đáp ứng với chỉ số Albumin trước điều trị .................. 71
Bảng 3.23. Liên quan đáp ứng với tác dụng phụ phù mi................................. 71
Bảng 3.24. Liên quan đáp ứng và một số yếu tố khác ..................................... 72
Bảng 3.25. Sống thêm không tiến triển ............................................................ 73
Bảng 3.26. Sống thêm không tiến triển theo tuổi............................................. 74
Bảng 3.27. Sống thêm không tiến triển theo giới............................................. 75
Bảng 3.28. Sống thêm không tiến triển theo chỉ số toàn trạng ....................... 76
Bảng 3.29. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển theo vị trí u
nguyên phát ..................................................................................... 77
Bảng 3.30. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển theo kích
thước u ................................................................................ 78
Bảng 3.31. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển theo tình trạng di
căn .................................................................................................... 79
Bảng 3.32. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số nhân
chia ................................................................................................... 80
Bảng 3.33. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số HST trước điều trị . 81
Bảng 3.34. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số BCH trước điều
trị ...................................................................................................... 82
Bảng 3.35. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số Albumin huyết
tương trước điều trị ......................................................................... 83
Bảng 3.36. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan PFS................................... 84
Bảng 3.37. Sống thêm toàn bộ .......................................................................... 85
Bảng 3.38. Sống thêm toàn bộ theo tuổi........................................................... 87
Bảng 3.39. Sống thêm toàn bộ theo giới........................................................... 88
Bảng 3.40. Sống thêm toàn bộ theo chỉ số toàn trạng ..................................... 89
Bảng 3.41. Liên quan thời gian sống thêm toàn bộ theo vị trí u nguyên phát ..90
Bảng 3.42. Liên quan thời gian sống thêm toàn bộ theo kích thước u ........... 91
Bảng 3.43. Liên quan thời gian sống thêm toàn bộ theo tình trạng di căn ..... 92
Bảng 3.44. Liên quan thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số nhân chia ..... 93
Bảng 3.45. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số HST .............................. 94
Bảng 3.46. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số BCH trước điều trị ...... 95
Bảng 3.47. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số Albumin huyết tương
trước điều trị .................................................................................... 96
Bảng 3.48. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan OS .................................... 97
Bảng 3.49. Độc tính giữ dịch............................................................................. 98
Bảng 3.50. Đặc điểm phù mi ............................................................................. 98
Bảng 3.51. Độc tính trên hệ tiêu hóa................................................................. 99
Bảng 3.52. Độc tính da và cơ xương khớp ....................................................... 99
Bảng 3.53. Độc tính trên huyết học ................................................................ 100
Bảng 3.54. Độc tính trên trên gan, thận .......................................................... 100
Bảng 3.55. Độc tính khác ................................................................................ 101
Bảng 3.56. Lý do giảm liều và gián đoạn điều trị .......................................... 102
Bảng 4.1. Tỷ lệ đáp ứng và kiểm soát bệnh của một số nghiên cứu........... 116
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố tuổi ............................................................................ 58
Biểu đồ 3.2. Phân bố giới ............................................................................ 59
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ kiểm soát bệnh ............................................................... 67
Biểu đồ 3.4. Thời gian sống thêm không tiến triển ..................................... 73
Biểu đồ 3.5. Thời gian sống thêm không tiến triển theo tuổi...................... 74
Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm không tiến triển theo giới ..................... 75
Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số toàn trạng . 76
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm không tiến triển theo vị trí u nguyên phát 77
Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm không tiến triển theo kích thước u........ 78
Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm không tiến triển theo tình trạng di căn.. 79
Biểu đồ 3.11. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số nhân chia .. 80
Biểu đồ 3.12. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số HST trước
điều trị ..................................................................................... 81
Biểu đồ 3.13. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số BCH trước
điều trị ..................................................................................... 82
Biểu đồ 3.14. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số Albumin
huyết tương trước điều trị ....................................................... 83
Biểu đồ 3.15. Thời gian sống thêm toàn bộ .................................................. 85
Biểu đồ 3.16. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tuổi ................................... 87
Biểu đồ 3.17. Thời gian sống thêm toàn bộ theo giới ................................... 88
Biểu đồ 3.18. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số toàn trạng............... 89
Biểu đồ 3.19. Thời gian sống thêm toàn bộ theo vị trí u nguyên phát .......... 90
Biểu đồ 3.20. Thời gian sống thêm toàn bộ theo kích thước u ..................... 91
Biểu đồ 3.21. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tình trạng di căn ............... 92
Biểu đồ 3.22. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số nhân chia ............... 93
Biểu đồ 3.23. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số HSTtrước điều trị .. 94
Biều đồ 3.24. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ sốBCH trước điều trị.. 95
Biểu đồ 3.25. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số Albumin huyết tương
trước điều trị ........................................................................... 96
Biểu đồ 3.26. Phân bố và mức độ độc tính ................................................. 101
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Sơ đồ con đường truyền tín hiệu gen c-KIT và PDGFRA ........... 5
Hình 1.2. H nh ảnh nội soi u mô đệm dạ dày – GISTs dạ dày .................... 9
Hình 1.3. H nh ảnh GISTs dạ dày trên nội soi và siêu âm nội soi ............. 10
Hình 1.4. H nh ảnh GISTs trên CT ổ bụng ................................................ 11
Hình 1.5. H nh ảnh PET/CT GISTs trước và sau điều trị imatinib ............. 13
Hình 1.6. Đại thể khối GISTs dạ dày.......................................................... 15
Hình 1.7. H nh ảnh vi thể và nhuộm HMMD GISTs týp tế bào h nh thoi ...... 16
Hình 1.8. H nh ảnh vi thể và nhuộm HMMD GISTs týp dạng biểu mô .... 17
Hình 1.9. Cấu trúc phân tử gen c-KIT và PDGFRA .................................. 21
Hình 1.10. Phẫu thuật c t bán phần dạ dày, một phần gan, lách do GISTs dạ
dày xâm lấn ................................................................................. 27
Hình 1.11. H nh ảnh GISTs trực tràng được điều trị tân bổ trợ imatinib 9
tháng và PT bảo tồn cơ th t ...................................................... 27
Hình 1.12. H nh ảnh CT – scanner ổ bụng GISTs dạ dày trước và sau điều trị
imatinib 12 tháng ........................................................................ 30
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
U mô đệm đường tiêu hóa - Gastro Intestinal Stroma Tumors (GISTs)
là khối u trung mô của đường tiêu hóa có nguồn gốc t tế bào ở thành ống
tiêu hóa hay tế bào Cajal [1],[2],[3],[4]. Bệnh chiếm khoảng 0,2% các bệnh lý
đường tiêu hóa, với tỷ lệ m c bệnh khoảng 1,5/100.000 dân [5],[6],[7]. Theo
thống kê, hàng năm tại Hoa K có khoảng 5000 ca mới m c [8]. Trên thế giới,
trước năm 1990, GISTs thường được chẩn đoán nhầm là sarcoma phần mềm
như sarcoma cơ trơn, sarcoma mỡ… do h nh thái tế bào của 2 loại này khá
giống nhau. Gần đây nhờ sự phát triển của kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch
(HMMD) và các nghiên cứu về gen, các nhà giải phẫu bệnh đã t m thấy đột
biến của gen cKIT- một gen tiền ung thư được bộc lộ kháng nguyên bề mặt
CD-117 nên đã phân biệt được rõ loại bệnh này [9],[10]. T đây đã mở ra một
cuộc cách mạng trong chẩn đoán cũng như điều trị GISTs [7].
Hiện nay, chẩn đoán GISTs dựa vào triệu chứng lâm sàng, các xét
nghiệm cận lâm sàng như nội soi ống tiêu hóa, chụp c t lớp vi tính, chụp cộng
hưởng t ổ bụng,... Xét nghiệm mô bệnh học và nhuộm HMMD là tiêu chuẩn
vàng để chẩn đoán bệnh.Về mặt điều trị, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều
trị triệt căn căn bản [2],[3],[11]. Trước năm 2001, GISTs chỉ được điều trị
phẫu thuật đơn thuần. Hóa chất và xạ trị không hiệu quả, với tỷ lệ đáp ứng rất
thấp chỉ dao động khoảng 10% [12]. Đối với giai đoạn không còn khả năng
PT c t bỏ u thực sự là một thách thức đối với các thầy thuốc lâm sàng.
Với tiến bộ của nền y học, thuốc điều trị đích imatinib (Glivec) ra đời đã
tạo ra một cuộc cách mạng trong điều trị cho GISTs. Thuốc với cơ chế ức chế
chọn lọc tyrosine kinase c-abl, bcr - abl, c - kit và PDGFR, tương tác với
protein này ở vị trí g n với ATP. Tế bào u sẽ ng ng tăng sinh và đi vào con
đường chết theo chương tr nh apoptosis . T năm 2002, thuốc đã được đưa
2
vào điều trị cho GISTs giai đoạn không mổ được hay đã có di căn tại nhiều
nước trên thế giới như Hoa K , Châu Âu, Nhật Bản, Hàn Quốc,… Kết quả cho
thấy thuốc có tỷ lệ đáp ứng cao, thời gian sống thêm của bệnh nhân được cải
thiện rõ rệt. Tại Việt Nam, thuốc được điều trị cho GISTs không phẫu thuật
được hoặc đã có di căn t năm 2007 [13], tuy nhiên cho tới nay chưa có nghiên
cứu nào thực hiện một cách chi tiết, đầy đủ. Chính v vậy, chúng tôi thực hiện
đề tài nhằm 2 mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của u mô đệm đường
tiêu hóa (GISTs) giai đoạn không còn chỉ định phẫu thuật cắt bỏ u,
có CD 117 (+) tại Bệnh viện K.
2. Đánh giá kết quả điều trị nhóm bệnh nhân trên bằng imatinib và
một số yếu tố liên quan.
3
Chƣơng 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học và nguyên nhân
1.1.1. Dịch tễ học
U mô đệm đường tiêu hóa – Gastro Intestial Stromal Tumors (GISTs) là
các sarcoma mô mềm đường tiêu hoá. Đây là loại u trung mô ác tính thường
gặp nhất của đường tiêu hoá, chiếm khoảng 1 - 3% các u ác tính của dạ dày
ruột [10],[14],[15]. GISTs xuất phát t mặt trong dạ dày hoặc ruột và có
khuynh hướng phát triển ra ngoài ống tiêu hoá. Ngoài ra GISTs có thể khởi
phát t những vị trí bên ngoài đường tiêu hoá như mạc nối lớn, mạc treo ruột
hay sau phúc mạc [2]. Đại bộ phận GISTs xuất phát t dạ dày nhưng chúng
cũng có thể xuất phát t ruột non, đại tràng và thực quản. GISTs ở dạ dày gặp
nhiều nhất với tỷ lệ 39-70%, ở ruột non là 20-35%, đại tràng, mạc nối lớn là
5-15%, mạc treo ruột 9%, thực quản ≤ 5% [16].
Tại Mỹ hàng năm có khoảng 5000 trường hợp mới m c [17]. Ở Pháp
hàng năm số mới m c là 1000 trường hợp [18]. Theo báo cáo của những trung
tâm lớn có khoảng 10-20 trường hợp mới m c trong năm, chiếm dưới 1% các
u ác tính đường tiêu hoá [19].
Nghiên cứu dịch tễ trên thế giới cho thấy, tỷ lệ m c của bệnh có sự
khác nhau dựa theo báo cáo của một số nghiên cứu. Kết quả cho thấy, các
nghiên cứu ở các nước B c Âu, Hồng Kông, Đài Loan hay Hàn Quốc tỷ lệ
m c bệnh là cao nhất t 19-22 ca trên 1 triệu dân. Trong khi đó, tại các nghiên
cứu t vùng như Cộng hóa Séc và Slovakia, B c Mỹ tỷ lệ m c thấp nhất là
4,3-6,8 ca trên 1 triệu dân. Các nghiên cứu t các vùng còn lại ở mức độ trung
b nh t 10-15 ca trên 1 triệu dân [20],[21].
4
GISTs có thể gặp ở bất kỳ tuổi nào nhưng chủ yếu ở lứa tuổi trung niên
và cao tuổi, ít khi gặp ở lứa tuổi dưới 40. Theo báo cáo của Chương tr nh
giám sát, dịch tễ và tử vong Hoa K Surveillance, Epidemiology, and End
Results Program - SEER), tuổi trung b nh khi chẩn đoán bệnh là 63, hay gặp
nhất là 60-69 tuổi [17],[22],[23]. Nam gặp nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ là 1,2 -
2/1 [19],[24].
1.1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ
Hiện tại, các nhà khoa học chưa t m ra các yếu tố nguy cơ gây bệnh
GISTs. Một số ít trường hợp GISTs xảy ra ở nhiều thành viên trong cùng
một gia đ nh. Tuy nhiên hầu hết xuất hiện riêng lẻ và không có nguyên
nhân rõ ràng [25].
Trước năm 1998, người ta còn chưa hiểu biết nhiều về bệnh, đặc biệt
là sinh học phân tử của bệnh. T khi phát hiện đột biến gen KIT có liên quan
đến bệnh, sinh học phân tử và nguyên nhân gây bệnh dần dần được làm sáng
tỏ hơn. Cũng nhờ phát hiện mang tính cách mạng này, các phương pháp điều
trị mới bao gồm các thuốc TKIs đã ra đời làm thay đổi hoàn toàn kết quả
điều trị GISTs.
Về mặt cơ chế bệnh sinh, đa số GISTs có chứa một đột biến ở gen KIT
chiếm tỷ lệ khoảng 80%, có biểu hiện là protein kinase KIT được kích hoạt và
hoạt hoá liên tục. Khoảng 3-5% trường hợp GISTs không có đột biến KIT
nhưng có các đột biến kích hoạt trong thụ thể tyrosine kinase có liên quan là
thụ thể yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu α (platelet- derived growth
factor receptor alpha – PDGFRA . Người ta dựa vào các tyrosine kinase để
chẩn đoán và điều trị GISTs.
5
Hình 1.1. Sơ đồ con đƣờng truyền tín hiệu gen c-KIT và PDGFRA [26]
Nguồ : Lasota J a d Mietti e M (2008) C i i a sig ifi a e of o oge i KI
and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours, Histopathology.
53(3), tr. 245-66l.
Đến nay có 2 gen được phát hiện có đột biến liên quan với GISTs đó là c-
KIT và PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor, Alpha polypeptid).
Khoảng 75-80% GISTs có đột biến tiền gen gây ung thư c-KIT [27],[28].
Các đột biến có hoạt tính hầu hết thường xảy ra ở exon 11 khoảng 70% của
tiền gen gây ung thư c-KIT vùng sát trong màng tế bào , ngoài ra có thể gặp
ở exon 9 vùng sát ngoài màng tế bào , 13, 17 vùng trong bào tương . Gen
này nằm trên nhiễm s c thể 4q12, mã hóa một protein thuộc họ thụ thể
tyrosine kynase (KIT). CD-117 (c-KIT là nhóm quyết định kháng nguyên
epitope cho KIT. Khi gen này đột biến sẽ dẫn đến bất thường thụ thể KIT,
kết quả dẫn đến sự hoạt hóa liên tục tyrosine kynase típ III. Sự hoạt hóa này