Khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học và đáp ứng điều trị bạch cầu cấp tiền tuỷ bào ở trẻ em tại bệnh viện truyền máu huyết học
- 120 trang
- file .pdf
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
--------------
PHAN TRÚC
KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
SINH HỌC VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ
BẠCH CẦU CẤP TIỀN TUỶ BÀO Ở
TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN
TRUYỀN MÁU
HUYẾT HỌC
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
--------------
PHAN TRÚC
KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
SINH HỌC VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ
BẠCH CẦU CẤP TIỀN TUỶ BÀO Ở
TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN
TRUYỀN MÁU
HUYẾT HỌC
CHUYÊN NGÀNH: NỘI KHOA (HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU)
MÃ SỐ: 8720107
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. HUỲNH NGHĨA
.
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH –NĂM 2020
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan nghiên cứu ―Khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học và đáp ứng
điều trị bạch cầu cấp tiền tuỷ bào ở trẻ em tại bệnh viện Truyền máu - Huyết học‖ là công
trình nghiên cứu của tôi với sự hƣớng dẫn của PGS. TS. BS. Huỳnh Nghĩa. Các số liệu và
kết quả nêu trong nghiên cứu là trung thực và chƣa từng đƣợc công bố trong bất kỳ công
trình nào khác.
Tác giả luận văn
PHAN TRÚC
.
MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT .................................................................................. iii
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................. i
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ........................................................................................... ii
DANH MỤC HÌNH .................................................................................................. i
DANH MỤC SƠ ĐỒ ................................................................................................ i
ĐẶT VẤN ĐỀ .......................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 3
1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO ................... 3
1.2 TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO .................. 8
1.3 RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU TRONG BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO .. 11
1.4 CHẨN ĐOÁN BỆNH BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO ....................... 15
1.5 ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO .............................. 16
1.6 BẠCH CẦU TIỀN TỦY BÀO TRẺ EM: SO SÁNH VỚI NGƢỜI LỚN .. 28
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................... 34
2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU .......................................................................... 34
2.2 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU ...................... 34
2.3 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ..................................................................... 34
2.4 PHƢƠNG PHÁP CHỌN MẪU ................................................................... 34
2.5 CÁC BƢỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU ................................................ 35
2.6 THU THẬP SỐ LIỆU .................................................................................. 39
2.7 LƢU ĐỒ NGHIÊN CỨU............................................................................. 40
.
2.8 KIỂM SOÁT SAI LỆCH THÔNG TIN ...................................................... 41
2.9 ĐỊNH NGHĨA CÁC BIẾN SỐ .................................................................... 41
2.10 PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU .......................................................... 43
2.11 Y ĐỨC ....................................................................................................... 44
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................. 45
3.1 ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ HỌC ......................................................................... 45
3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ SINH HỌC APL TRẺ EM.......................... 46
3.3 ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VÀ CÁC YỀU TỐ LIÊN QUAN............................ 54
3.4 CÁC BIẾN CHỨNG TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ ............................ 61
3.5 TÁI PHÁT .................................................................................................... 64
3.6 THỜI GIAN SỐNG CÒN ............................................................................ 65
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN .................................................................................... 68
4.1 ĐẶC ĐIỂM MẪU BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU ...................... 68
4.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ SINH HỌC APL TRẺ EM.......................... 69
4.3 ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐIỀU TRỊ 73
4.4 BIẾN CHỨNG TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ ..................................... 76
4.5 TÁI PHÁT VÀ TỬ VONG .......................................................................... 79
4.6 THỜI GIAN SỐNG CÒN ............................................................................ 81
4.7 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ............................................................................. 83
KẾT
LUẬN……………………………………………………………………….84
KIẾN NGHỊ………………………………………………………………………86
TÀI LIỆU THAM KHẢO
.
PHỤ LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
TIẾNG VIỆT
BC Bạch cầu
BN Bệnh nhân
NST Nhiễm sắc thể
TC Tiểu cầu
TIẾNG ANH
6-MP 6-Mercaptopurine
Acute Leukemia
AL
Bạch cầu cấp
Acute Lymphoblastic Leukemia
ALL
Bạch cầu cấp dòng lympho
Acute Myeloid Leukemia
AML
Bạch cầu cấp dòng tuỷ
Acute Promyelocytic Leukemia
APL
Bạch cầu cấp tiền tuỷ bào
Activated Partial Thromboplastin Time
aPTT
Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hoá
ATO Arsenic Trioxide
ATRA All-Trans Retinoic Acid
BCL2 B Cell Lymphoma 2
CD Cluster of Differentiation
.
Cụm biệt hoá
Central Nervous System
CNS
Hệ thần kinh trung ƣơng
Cancer Procoagulant
CP
Chất tiền đông ung thƣ
Complete Remission
CR
Lui bệnh hoàn toàn
Disease Free Survival
DFS
Sống không bệnh
Disseminated Intravascular Coagulation
DIC
Đông máu nội mạch lan toả
DNA Deoxyribonucleotide Acid
Differentiation Syndrome
DS
Hội chứng biệt hoá
Deep Vein Thrombosis
DVT
Huyết khối tĩnh mạch sâu
Event Free Survial
EFS
Sống không biến cố
F1+2 Prothrombin Fragment 1+2
French – American – British Classification
FAB
Hệ thống phân loại Pháp – Mỹ – Anh
Fibrinogen Degradation Product
FDP
Sản phẩm thoái giáng của fibrinogen
Fib Fibrinogen
Fluorescent In Situ Hybridization
FISH
Lai tại chỗ phát huỳnh quang
.
FMS-like Tyrosine Kinase 3-Internal Tandem
FLT3-ITD
Duplication
FLT3-TKD FMS-like Tyrosine Kinase 3-Tyrosine kinase domain
FPA Fibrinopeptide-a
Hb Hemoglobin
hematologic Complete Remission
hCR
Lui bệnh hoàn toàn về mặt huyết học
Human Leukocyte Antigen
HLA
Kháng nguyên bạch cầu ngƣời
IL - 1β Interleukin 1 beta
molecular Complete Remission
mCR
Lui bệnh hoàn toàn về mặt phân tử
Minimal Residual Disease
MRD
Bệnh tồn lƣu tối thiểu
MTX Methotrexate
Nuclear receptor Co-repressor
N-CoR
Đồng ức chế thụ thể nhân
National Comprehensive Cancer Network
NCCN
Mạng lƣới ung thƣ quốc gia Hoa Kỳ
NPM Nucleophosmin
NuMa Nuclear Mitotic Apparatus
Overall Survival
OS
Sống toàn bộ
Plasminogen Activator Inhibitor 1
PAI-1
Chất ức chế hoạt hoá plasminogen 1
.
Plasminogen Activator Inhibitor 2
PAI-2
Chất ức chế hoạt hoá plasminogen 2
PAS Periodic Acid–Schiff
Pulmonary Embolism
PE
Thuyên tắc phổi
PLZF Promyelocytic Leukemia Zinc Finger
PML Promyelocytic Leukemia
Partial Remission
PR
Lui bệnh một phần
Polycomb group Repressive Complex ½
PRC1/2
Phức hợp ức chế nhóm polycomb ½
Performance Status
PS
Trạng thái thực hiện
Prothrombin Time
PT
Thời gian prothrombin
Pseudotumor Cerebri
PTC
Hội chứng giả u não
RA Retinoic Acid
RAREs Retinoid Acid Response Elements
RARα Retinoic Acid Receptor α
RNF4 RING Finger Protein 4
Reactive Oxygen Species
ROS
Sản phẩm phản ứng oxy hoá
Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction
RT-PCR
Phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngƣợc
.
RXR Retinoid X Receptor
Silencing Mediator for Retinoid or Thyroid-hormone
SMRT Receptors
Trung gian bất hoạt thụ thể retinoid và hormone giáp
STAT Signal Transducer and Activator of Transcription
Thrombin-activatable Fibrinolysis Inhibitor
TAFI
Chất ức chế tiêu sợi huyết đƣợc hoạt hoá bởi thrombin
TAT Thrombin-Antithrombin
Tissue Factor
TF
Yếu tố mô
Tumor Necrosis Factor alpha
TNFα
Yếu tố hoại tử u alpha
Tissue Plasminogen Activator
tPA
Chất hoạt hoá plasminogen loại mô
Thrombin Time
TT
Thời gian thrombin
Ubiquitin-Conjugating Enzyme 9
UBC9
Men liên hợp ubiquitin 9
urokinase Plasminogen Activator
uPA
Chất hoạt hoá plasminogen loại urokinase
uPAR urokinase-type Plasminogen Activator Receptor
White Blood Cell
WBC
Số lƣợng bạch cầu
World Health Organization
WHO
Tổ chức y tế thế giới
.
DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán PTC sửa đổi ở bệnh nhân APL .......................... 38
Bảng 3.1 Đặc điểm tuỷ đồ lúc chẩn đoán............................................................... 51
Bảng 3.2 Đặc điểm trên dấu ấn miễn dịch APL trẻ em ......................................... 52
Bảng 3.3 Đặc điểm NST đồ của bệnh nhi APL ..................................................... 53
Bảng 3.4 Đặc điểm lai tại chỗ phát huỳnh quang của APL trẻ em ........................ 53
Bảng 3.5 Một số mốc thời gian trong giai đoạn tấn công ...................................... 56
Bảng 3.6 Kết quả điều trị tại thời điểm đánh giá tuỷ lần đầu ................................ 56
Bảng 3.7 Tỷ lệ promyelocyte ở các lần kiểm tra tuỷ ............................................. 57
Bảng 3.8 Đặc điểm bệnh nhân tử vong trong nghiên cứu ...................................... 58
Bảng 3.9 Kết quả điều trị sau củng cố và duy trì ................................................... 59
Bảng 3.10 Diễn tiến điều trị sau tấn công .............................................................. 59
Bảng 3.11 Số lần truyền chế phẩm máu ở mỗi giai đoạn ...................................... 60
Bảng 3.12 Tình hình nhiễm trùng trong quá trình điều trị ..................................... 61
Bảng 3.13 Đặc điểm các ca ghi nhận DS theo hồ sơ ............................................. 62
Bảng 3.14 Các biến chứng khác trong quá trình điều trị ....................................... 63
Bảng 3.15 Đặc điểm bệnh nhân tái phát trong nghiên cứu .................................... 64
.
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Phân bố độ tuổi trong nghiên cứu ....................................................... 45
Biểu đồ 3.2 Phân bố độ tuổi theo giới tính ............................................................ 46
Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán .................... 46
Biểu đồ 3.4 Phân bố nồng độ hemoglobin lúc nhập viện ...................................... 47
Biểu đồ 3.5 Số lƣợng bạch cầu và tiểu cầu lúc nhập viện ..................................... 48
Biểu đồ 3.6 Phân nhóm nguy cơ theo Sanz ........................................................... 49
Biểu đồ 3.7 Lƣợng tế bào non trong máu ngoại biên theo mức bạch cầu ............. 49
Biểu đồ 3.8 Đặc điểm xét nghiệm đông máu cơ bản lúc nhập viện....................... 50
Biểu đồ 3.9 Bất thƣờng đông máu lúc nhập viện và OS ........................................ 51
Biểu đồ 3.10 Kiểu điểm gãy của PML trong tƣơng quan với số lƣợng bạch cầu .. 54
Biểu đồ 3.11 So sánh số lần truyền chế phẩm máu các giai đoạn ......................... 61
Biểu đồ 3.12 OS và DFS của bệnh nhân trong nghiên cứu ................................... 65
Biểu đồ 3.13 Ảnh hƣởng của mức bạch cầu và tiểu cầu ban đầu lên sống còn ..... 66
Biểu đồ 3.14 Hazard ratio của kiểu điểm gãy PML lên kết cục sống còn ............. 67
.
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 PML, RARα và PML-RARα..................................................................... 4
Hình 1.2 PML/RARα và cơ chế tác động ................................................................ 6
Hình 1.3 Tế bào promyelocyte trong APL thể nhiều hạt ......................................... 8
Hình 1.4 Bệnh sinh đông máu trong APL .............................................................. 15
Hình 1.5 Cơ chế tác động của ATRA và ATO ...................................................... 19
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1 Lịch sử bạch cầu cấp tiền tuỷ bào .......................................................... 18
Sơ đồ 2.1 Phác đồ điều trị APL trẻ em................................................................... 36
Sơ đồ 3.2 Sơ đồ diễn tiến điều trị bệnh nhân trong nghiên cứu ............................. 55
Sơ đồ 4.1 Cơ chế tăng bạch cầu sau điều trị APL .................................................. 74
.
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch cầu cấp (acute leukemia) là loại ung thƣ phổ biến nhất ở trẻ em, chiếm
25-35% tổng số ung thƣ nhi. Bạch cầu cấp dòng tủy (acute myeloid leukemia –
AML) và Bạch cầu cấp dòng lympho (acute lymphoblastic leukemia – ALL) là hai
phân nhóm chính, trong đó ALL chiếm khoảng 76%. AML, phân nhóm lớn thứ hai
trong ung thƣ máu trẻ em, chiếm 15-20% nhƣng chịu trách nhiệm cho 30% tử vong
liên quan đến leukemia trẻ em [40].
Bạch cầu cấp tiền tủy bào (acute promyelocytic leukemia – APL) là một
dƣới nhóm của AML, tƣơng ứng với M3 theo phân loại cũ FAB và ngày nay nhờ
hiểu biết bản chất đột biến bên dƣới, WHO đã xếp loại APL thuộc AML có bất
thƣờng di truyền tái diễn: APL với PML-RAR . Bệnh đặc trƣng bởi sự tích lũy các
tế bào bạch cầu hạt chƣa trƣởng thành (promyelocyte) trong tủy xƣơng. Từ lúc bệnh
bắt đầu đƣợc khám phá năm 1957 bởi các bác sĩ Pháp và Thụy Điển, APL đã nổi
tiếng với tên gọi là ―bệnh chết tối cấp‖ (hyperacute fatal illness) khi thời gian sống
trung bình chỉ dƣới một tuần do biến chứng xuất huyết và tắc mạch [40].
Với việc khám phá ra bất thƣờng di truyền trong APL kinh điển là chuyển vị
giữa nhiễm sắc thể (NST) số 15 và 17 (t(15;17)(q22;q21)), hệ quả đƣa đến hình
thành protein tổ hợp bất thƣờng PML/RAR , một loại thụ thể của retinoid acid
nhƣng đáp ứng kém với liều sinh lý thông thƣờng, dẫn tới ngƣng biệt hóa, tăng sinh
tế bào và đề kháng với chết tế bào theo chƣơng trình. Sự ngƣng biệt hóa tế bào ở
giai đoạn promyelocyte làm tế bào tích lũy dày đặc các hạt nội bào, tế bào này chứa
nhiều thành phần có khả năng tƣơng tác với nhiều hệ thống nội mô; trong số đó, hệ
thống đông máu bị tác động rõ rệt, gây nên lâm sàng kinh điển của APL là rối loạn
đông máu nổi bật, cũng là nguyên nhân tử vong số một ở bệnh lý này [4], [8], [49].
Bằng những hiểu biết về sinh lý bệnh đó, All-Trans Retinoic Acid (ATRA)
ra đời đã làm thay đổi ngoạn mục kết quả điều trị của APL – từ thể bệnh đƣợc xem
là xấu nhất trong AML trở thành nhóm bệnh có thể chữa khỏi, với tỷ lệ sống còn 10
.
2
năm lên đến 80-90%. Kể từ đó, các phác đồ chứa ATRA trở thành xƣơng sống
trong điều trị bệnh lý này [62].
Ở trẻ em, APL là thể bệnh hiếm gặp với nhiều đặc điểm riêng biệt. Các
nghiên cứu đã cho thấy APL ở trẻ em có sự biến động rõ rệt giữa các chủng tộc:
APL chiếm tỷ lệ 5-10% AML trẻ em tại Mỹ, trong khi đó ở các quốc gia Địa Trung
Hải gồm Ý, Tây Ban Nha, tỷ lệ này là 31,2%, tại Nam và Trung Mỹ dao động từ
23-59% [76]. Về lâm sàng và sinh học, APL trẻ em cũng mang những đặc điểm có
tiên lƣợng xấu hơn nhƣ số lƣợng bạch cầu cao lúc chẩn đoán, biến thể vi hạt của tế
bào promyelocyte trên hình thái và ƣu thế kiểu điểm gãy bcr2, bcr3 của PML [47].
Bên cạnh đó, việc điều trị APL trẻ em cũng dựa trên phác đồ của ngƣời lớn, dù đã
có nghiên cứu chỉ ra tỷ lệ tử vong sớm cao hơn cũng nhƣ hậu quả độc tính do tích
luỹ thuốc tác động mạnh lên bệnh nhi về sau [82]. Cho đến nay, tại Việt Nam chƣa
có nghiên cứu nào về bệnh lý APL trẻ em đầy đủ và có hệ thống. Chính vì vậy, câu
hỏi nghiên cứu của chúng tôi là ―Đặc điểm lâm sàng, sinh học, phân nhóm nguy cơ
và kết quả điều trị APL trên trẻ em ở Việt Nam nhƣ thế nào?‖. Với câu hỏi nghiên
cứu trên, chúng tôi có các mục tiêu nhƣ sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ của bệnh
nhân trong nghiên cứu.
2. Đánh giá đáp ứng điều trị sau từng giai đoạn, xác định tỷ lệ sống
không bệnh (DFS) và sống toàn bộ (OS).
3. Xác định tỷ lệ các biến chứng thƣờng gặp trong quá trình điều trị, tỷ
lệ tái phát, tử vong và nguyên nhân tử vong.
.
3
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO
1.1.1 Lịch sử và lâm sàng bạch cầu cấp tiền tuỷ bào
Dù chỉ khoảng một vài nghìn ngƣời đƣợc chẩn đoán APL mỗi năm trên toàn
thế giới, nhƣng bệnh lý hiếm gặp này lại trở thành hình mẫu trong tất cả lĩnh vực
của y học. Từ một ung thƣ máu ác tính nhất với tiên lƣợng xấu nhất, APL đã chuyển
mình trong vài thập kỷ qua trở thành bệnh lý ung thƣ có cơ hội chữa khỏi cao nhất.
Thành công ngoạn mục này là kết quả của sự tiến bộ đồng thời của các nghiên cứu
y sinh và thử nghiệm lâm sàng. Ngày nay, APL là đại diện tiêu biểu cho (1) liệu
pháp biệt hoá, (2) điều trị trúng đích phân tử, (3) giá trị của đánh giá tồn lƣu tối
thiểu lên kết cục lâm sàng, và (4) nghiên cứu tịnh tiến (translational research) [56].
APL đƣợc nhận diện là một đối tƣợng bệnh học riêng biệt lần đầu tiên vào
năm 1957 bởi nhà Huyết học ngƣời Na Uy LK Hillestad. Một mô tả chi tiết hơn trên
20 bệnh nhân với tình trạng tăng sinh promyelocyte, khởi phát tối cấp và các biến
chứng xuất huyết trầm trọng bởi J Bernard (Bệnh viện St. Louis, Paris) năm 1959.
Bệnh nhân APL có thể hiện diện với bối cảnh lâm sàng tƣơng tự nhƣ những
thể khác của AML, bao gồm mệt mỏi, nhiễm trùng và/hoặc xuất huyết kèm các biến
đổi trên công thức máu. Khi triệu chứng tiến triển, tuỷ của bệnh nhân bị tràn ngập
các promyelocyte bất thƣờng. Những tế bào này không chỉ gây nên hiệu ứng chèn
ép làm thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, mà bản thân nó có thể thúc đẩy
khởi phát một rối loạn đông máu nghiêm trọng liên quan đến cả đông máu nội mạch
rải rác (DIC) và tăng tiêu sợi huyết. Bất thƣờng đông máu này có thể gây nên các
xuất huyết nặng, bao gồm xuất huyết nội sọ, là đặc điểm lâm sàng nổi bật và cũng là
nguyên nhân gây nên tử vong tối cấp trong APL, đƣa nó trở thành một cấp cứu của
huyết học, khác biệt rõ với các thể còn lại của AML [67].
.
4
Năm 1976, hệ thống phân loại FAB đã nhận diện rõ ràng APL và xếp nhóm
M3 với các đặc điểm đặc trƣng. Ít năm sau, biến thể vi hạt (M3v) đƣợc xác định và
cập nhật.
Ở cấp độ phân tử, bƣớc ngoặc trong APL đến từ J Rowley của Đại học
Chicago. Ông phát hiện chuyển đoạn tƣơng hỗ giữa NST số 15 và 17
t(15;17)(q21;q22) là bệnh sinh của APL. Những nghiên cứu tiếp theo chứng minh
rằng, chuyển đoạn t(15;17)(q21;q22) xảy ra ở 95% trƣờng hợp APL và duy nhất
trong bệnh lý này, đặt nền tảng cho những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị bạch
cầu cấp tiền tuỷ bào.
1.1.2 Sinh bệnh học phân tử của APL
1.1.2.1 Retinoid acid và thụ thể retinoid acid
Retinoid acid (RA) là một cơ chất quan trọng trong biệt hoá của nhiều mô,
hoạt động bằng cách gắn vào thụ thể retinoid acid (Retinoid acid receptor - RAR).
RAR thuộc về siêu họ gia đình thụ thể nhân của hormone steroid/thyroid. Có 3 biến
thể (isoform) RAR, trong đó RAR alpha (RAR ) bộc lộ chủ yếu ở các tế bào hệ tạo
máu.
RAR là một thành viên của các yếu tố phiên mã (transctiption factor) gắn
retinoid acid để điều hoà biểu hiện gen. Nó là một protein 462 amino acid, nằm trên
NST 17q21.1, chia nhiều vùng chức năng (domain), bao gồm một domain hoạt hoá
phiên mã ở đầu N tận, một domain để gắn với DNA, một domain để dimer hoá và
domain để gắn với retinoid.
Hình 1.1 PML, RARα và PML-RARα
.
5
Trong cơ thể, RAR không đứng một mình, mà nó tạo heterodimer với
retinoid X receptor (RXR). Phức hợp RAR /RXR này sau đó sẽ di chuyển vào
nhân, gắn vào những thành tố đặc hiệu (RA responsive elements – RARE) nằm trên
vùng khởi động (promotor) của gen đích, từ đó điều hoà hoạt động phiên mã của
gen tƣơng ứng.
Khi vắng mặt RA, phức hợp RAR /RXR tƣơng tác với yếu tố ức chế nhân
(nuclear corepressor, N-CoR), ngăn chặn phiên mã của gen. RA phân cắt N-CoR
khỏi phức hợp RAR /RXR, dẫn đến khôi phục phiên mã, làm biệt hoá tiếp tục
promyelocyte đến giai đoạn trƣởng thành.
1.1.2.2 Chuyển vị t(15;17) trong APL
Gen PML – PML lần đầu tiên đƣợc nhận diện thông qua sự hiệp đồng của
nó với RAR trong t(15;17). Chức năng bình thƣờng của nó không đƣợc hiểu rõ,
nhƣng khi quá biểu hiện, PML ức chế sự phát triển của dòng tế bào, có thể thông
qua con đƣờng tín hiệu interferon- . PML bình thƣờng biểu hiện ở tế bào đầu dòng
của dòng tuỷ, định vị ở một khoang riêng biệt trong nhân, còn gọi là thể nhân
(nuclear body). Những chức năng của PML đã đƣợc ghi nhận (1) định vị những
protein gắn với PML trong tình trạng sinh lý; (2) chức năng hoạt hoá/ ức chế cần
thiết cho quá trình chết tế bào theo chƣơng trình (apoptosis); (3) đồng hoạt hoá
phiên mã với chất ức chế u p53. Trong tế bào APL, sự toàn vẹn của thể nhân (PML)
bị gián đoạn, một sản phẩm mới PML/RAR xuất hiện.
Tổ hợp gen của t(15;17) - Hai gen tổ hợp mới đƣợc tạo ra do chuyển vị
t(15;17): gen PML/RAR nằm trên NST der(15) và gen RAR /PML nằm trên
der(17). Trong khi gen PML/RAR đƣợc tìm thấy hằng định ở tất cả các ca có
t(15;17) thì gen RAR /PML chỉ đƣợc tìm thấy trong 80% trƣờng hợp do sự mất
der(17) ở một số bệnh nhân. Mặc dù điều này gợi ý rằng protein tổ hợp RAR /PML
không cần thiết trong bệnh sinh của APL, một số nghiên cứu đã chỉ ra nó có thể
đóng vai trò nhƣ một biến đổi gen thứ hai góp phần tạo nên kiểu hình của bệnh.
.
6
Kết quả của gen tổ hợp nằm trên der(15): domain gắn DNA và domain dimer
hoá của PML tổ hợp với domain gắn DNA và phần đầu tận C của RAR (bao gồm
cả vị trí gắn retinoid). Điểm gãy của RAR điển hình xảy ra trong intron 2, trong
khi đó điểm gãy của PML rất không đồng nhất, xảy ra trong intron 3, intron 6, hoặc
exon 6, tạo nên các dạng (isoform) dài, ngắn và biến đổi. Ba kiểu điểm gãy này có
ảnh hƣởng lên sự khác biệt nhất định trên kiểu hình bệnh.
Hình 1.2 PML/RARα và cơ chế tác động [55]
Cơ chế hoạt động của PML/RAR - Protein tổ hợp PML/RAR đóng vai
trò nhƣ một thụ thể retinoid khiếm khuyết, bị thay đổi trong thuộc tính gắn DNA và
điều hoà phiên mã. Cơ chế chính xác biến PML/RAR trở thành một oncoprotein
chƣa đƣợc hiểu rõ hoàn toàn. PML/RAR làm giảm độ nhạy với RA trong việc
phân cắt N-CoR, điều này đƣa đến ức chế phiên mã kéo dài, gây ngƣng biệt hoá tế
bào. Sự gắn của sản phẩm PML/RAR gây ức chế phiên mã gen đƣợc cho là qua cơ
chế điều hoà ngoại gen bao gồm khử acetyl của histone (histone deacetylation) hoặc
methyl hoá. Một lý thuyết cho rằng, PML/RAR có thể tạo homodimer với các chất
.
7
mà sẽ tƣơng tác với histone methyltransferase, DNA methyltransferase, và histone
deacetylase; tất cả chúng cùng nhau trở thành phức hợp đồng yếu tố ức chế, gây
ngƣng biệt hoá tế bào ở giai đoạn promyelocyte [55].
PML/RAR cũng có thể kéo dài sự sống của tế bào APL, có thể một phần
bởi sự điều hoà âm làm giảm biểu hiện của thụ thể yếu tố hoại tử u alpha (TNF- ),
vì vậy làm tối thiểu khả năng gây apoptosis thông qua TNF [75]. Ngƣợc lại,
PML/RAR khi có sự hiện diện của RA có thể tạo nên apoptosis bằng việc giảm
BCL2.
1.1.2.3 Những chuyển vị khác trong APL
Trong 5% trƣờng hợp APL, NST 17q21 chuyển vị với các gen khác ngoài
NST số 15. Một số chuyển vị phổ biến bao gồm promyelocytic leukemia zinc finger
(PLZF)/RARαt(11;17)(q23;q21), nucleophosmin (NPM)/RARαt(5;17)(q35;q12-
21), nuclear mitotic apparatus (NuMa)/RARαt(11;17)(q13;q21), và/ hoặc signal
transducer and activator of transcription 5b (STAT5b)/RARαt(17;17)(q11;q21).
Bảng 1.1 Những protein tổ hợp với RARα trong APL [34]
Bất thƣờng NST Tái sắp xếp RARα
t(11;17)(q23;q21) PLZF/RARα (kém đáp ứng với ATRA)
t(11;17)(q23;q21) KMT2a/RARα (độ nhạy ATRA chƣa rõ)
t(17;17)(q21;q21) STAT5b/RARα (kém đáp ứng ATRA)
t(5;17)(q35;q21) NPM/RARα (độ nhạy ATRA chƣa rõ)
t(11;17)(q13;q21) NuMA1/RARα (độ nhạy ATRA chƣa rõ)
t(17;17)(q21;q24) PRKAR1A/RARα (nhạy ATRA)
t(X;17)(p11;q21) BCOR/RARα (nhạy ATRA ở 2 ca)
t(4;17)(q12;p21) FIP1L1/RARα (độ nhạy ATRA không rõ)
t(2;17)(q32;q21) OBFC2A/RARα (nhạy ATRA ở 1 ca)
.
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
--------------
PHAN TRÚC
KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
SINH HỌC VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ
BẠCH CẦU CẤP TIỀN TUỶ BÀO Ở
TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN
TRUYỀN MÁU
HUYẾT HỌC
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
--------------
PHAN TRÚC
KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
SINH HỌC VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ
BẠCH CẦU CẤP TIỀN TUỶ BÀO Ở
TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN
TRUYỀN MÁU
HUYẾT HỌC
CHUYÊN NGÀNH: NỘI KHOA (HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU)
MÃ SỐ: 8720107
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. HUỲNH NGHĨA
.
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH –NĂM 2020
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan nghiên cứu ―Khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học và đáp ứng
điều trị bạch cầu cấp tiền tuỷ bào ở trẻ em tại bệnh viện Truyền máu - Huyết học‖ là công
trình nghiên cứu của tôi với sự hƣớng dẫn của PGS. TS. BS. Huỳnh Nghĩa. Các số liệu và
kết quả nêu trong nghiên cứu là trung thực và chƣa từng đƣợc công bố trong bất kỳ công
trình nào khác.
Tác giả luận văn
PHAN TRÚC
.
MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT .................................................................................. iii
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................. i
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ........................................................................................... ii
DANH MỤC HÌNH .................................................................................................. i
DANH MỤC SƠ ĐỒ ................................................................................................ i
ĐẶT VẤN ĐỀ .......................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 3
1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO ................... 3
1.2 TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO .................. 8
1.3 RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU TRONG BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO .. 11
1.4 CHẨN ĐOÁN BỆNH BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO ....................... 15
1.5 ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO .............................. 16
1.6 BẠCH CẦU TIỀN TỦY BÀO TRẺ EM: SO SÁNH VỚI NGƢỜI LỚN .. 28
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................... 34
2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU .......................................................................... 34
2.2 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU ...................... 34
2.3 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ..................................................................... 34
2.4 PHƢƠNG PHÁP CHỌN MẪU ................................................................... 34
2.5 CÁC BƢỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU ................................................ 35
2.6 THU THẬP SỐ LIỆU .................................................................................. 39
2.7 LƢU ĐỒ NGHIÊN CỨU............................................................................. 40
.
2.8 KIỂM SOÁT SAI LỆCH THÔNG TIN ...................................................... 41
2.9 ĐỊNH NGHĨA CÁC BIẾN SỐ .................................................................... 41
2.10 PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU .......................................................... 43
2.11 Y ĐỨC ....................................................................................................... 44
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................. 45
3.1 ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ HỌC ......................................................................... 45
3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ SINH HỌC APL TRẺ EM.......................... 46
3.3 ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VÀ CÁC YỀU TỐ LIÊN QUAN............................ 54
3.4 CÁC BIẾN CHỨNG TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ ............................ 61
3.5 TÁI PHÁT .................................................................................................... 64
3.6 THỜI GIAN SỐNG CÒN ............................................................................ 65
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN .................................................................................... 68
4.1 ĐẶC ĐIỂM MẪU BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU ...................... 68
4.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ SINH HỌC APL TRẺ EM.......................... 69
4.3 ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐIỀU TRỊ 73
4.4 BIẾN CHỨNG TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ ..................................... 76
4.5 TÁI PHÁT VÀ TỬ VONG .......................................................................... 79
4.6 THỜI GIAN SỐNG CÒN ............................................................................ 81
4.7 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ............................................................................. 83
KẾT
LUẬN……………………………………………………………………….84
KIẾN NGHỊ………………………………………………………………………86
TÀI LIỆU THAM KHẢO
.
PHỤ LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
TIẾNG VIỆT
BC Bạch cầu
BN Bệnh nhân
NST Nhiễm sắc thể
TC Tiểu cầu
TIẾNG ANH
6-MP 6-Mercaptopurine
Acute Leukemia
AL
Bạch cầu cấp
Acute Lymphoblastic Leukemia
ALL
Bạch cầu cấp dòng lympho
Acute Myeloid Leukemia
AML
Bạch cầu cấp dòng tuỷ
Acute Promyelocytic Leukemia
APL
Bạch cầu cấp tiền tuỷ bào
Activated Partial Thromboplastin Time
aPTT
Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hoá
ATO Arsenic Trioxide
ATRA All-Trans Retinoic Acid
BCL2 B Cell Lymphoma 2
CD Cluster of Differentiation
.
Cụm biệt hoá
Central Nervous System
CNS
Hệ thần kinh trung ƣơng
Cancer Procoagulant
CP
Chất tiền đông ung thƣ
Complete Remission
CR
Lui bệnh hoàn toàn
Disease Free Survival
DFS
Sống không bệnh
Disseminated Intravascular Coagulation
DIC
Đông máu nội mạch lan toả
DNA Deoxyribonucleotide Acid
Differentiation Syndrome
DS
Hội chứng biệt hoá
Deep Vein Thrombosis
DVT
Huyết khối tĩnh mạch sâu
Event Free Survial
EFS
Sống không biến cố
F1+2 Prothrombin Fragment 1+2
French – American – British Classification
FAB
Hệ thống phân loại Pháp – Mỹ – Anh
Fibrinogen Degradation Product
FDP
Sản phẩm thoái giáng của fibrinogen
Fib Fibrinogen
Fluorescent In Situ Hybridization
FISH
Lai tại chỗ phát huỳnh quang
.
FMS-like Tyrosine Kinase 3-Internal Tandem
FLT3-ITD
Duplication
FLT3-TKD FMS-like Tyrosine Kinase 3-Tyrosine kinase domain
FPA Fibrinopeptide-a
Hb Hemoglobin
hematologic Complete Remission
hCR
Lui bệnh hoàn toàn về mặt huyết học
Human Leukocyte Antigen
HLA
Kháng nguyên bạch cầu ngƣời
IL - 1β Interleukin 1 beta
molecular Complete Remission
mCR
Lui bệnh hoàn toàn về mặt phân tử
Minimal Residual Disease
MRD
Bệnh tồn lƣu tối thiểu
MTX Methotrexate
Nuclear receptor Co-repressor
N-CoR
Đồng ức chế thụ thể nhân
National Comprehensive Cancer Network
NCCN
Mạng lƣới ung thƣ quốc gia Hoa Kỳ
NPM Nucleophosmin
NuMa Nuclear Mitotic Apparatus
Overall Survival
OS
Sống toàn bộ
Plasminogen Activator Inhibitor 1
PAI-1
Chất ức chế hoạt hoá plasminogen 1
.
Plasminogen Activator Inhibitor 2
PAI-2
Chất ức chế hoạt hoá plasminogen 2
PAS Periodic Acid–Schiff
Pulmonary Embolism
PE
Thuyên tắc phổi
PLZF Promyelocytic Leukemia Zinc Finger
PML Promyelocytic Leukemia
Partial Remission
PR
Lui bệnh một phần
Polycomb group Repressive Complex ½
PRC1/2
Phức hợp ức chế nhóm polycomb ½
Performance Status
PS
Trạng thái thực hiện
Prothrombin Time
PT
Thời gian prothrombin
Pseudotumor Cerebri
PTC
Hội chứng giả u não
RA Retinoic Acid
RAREs Retinoid Acid Response Elements
RARα Retinoic Acid Receptor α
RNF4 RING Finger Protein 4
Reactive Oxygen Species
ROS
Sản phẩm phản ứng oxy hoá
Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction
RT-PCR
Phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngƣợc
.
RXR Retinoid X Receptor
Silencing Mediator for Retinoid or Thyroid-hormone
SMRT Receptors
Trung gian bất hoạt thụ thể retinoid và hormone giáp
STAT Signal Transducer and Activator of Transcription
Thrombin-activatable Fibrinolysis Inhibitor
TAFI
Chất ức chế tiêu sợi huyết đƣợc hoạt hoá bởi thrombin
TAT Thrombin-Antithrombin
Tissue Factor
TF
Yếu tố mô
Tumor Necrosis Factor alpha
TNFα
Yếu tố hoại tử u alpha
Tissue Plasminogen Activator
tPA
Chất hoạt hoá plasminogen loại mô
Thrombin Time
TT
Thời gian thrombin
Ubiquitin-Conjugating Enzyme 9
UBC9
Men liên hợp ubiquitin 9
urokinase Plasminogen Activator
uPA
Chất hoạt hoá plasminogen loại urokinase
uPAR urokinase-type Plasminogen Activator Receptor
White Blood Cell
WBC
Số lƣợng bạch cầu
World Health Organization
WHO
Tổ chức y tế thế giới
.
DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán PTC sửa đổi ở bệnh nhân APL .......................... 38
Bảng 3.1 Đặc điểm tuỷ đồ lúc chẩn đoán............................................................... 51
Bảng 3.2 Đặc điểm trên dấu ấn miễn dịch APL trẻ em ......................................... 52
Bảng 3.3 Đặc điểm NST đồ của bệnh nhi APL ..................................................... 53
Bảng 3.4 Đặc điểm lai tại chỗ phát huỳnh quang của APL trẻ em ........................ 53
Bảng 3.5 Một số mốc thời gian trong giai đoạn tấn công ...................................... 56
Bảng 3.6 Kết quả điều trị tại thời điểm đánh giá tuỷ lần đầu ................................ 56
Bảng 3.7 Tỷ lệ promyelocyte ở các lần kiểm tra tuỷ ............................................. 57
Bảng 3.8 Đặc điểm bệnh nhân tử vong trong nghiên cứu ...................................... 58
Bảng 3.9 Kết quả điều trị sau củng cố và duy trì ................................................... 59
Bảng 3.10 Diễn tiến điều trị sau tấn công .............................................................. 59
Bảng 3.11 Số lần truyền chế phẩm máu ở mỗi giai đoạn ...................................... 60
Bảng 3.12 Tình hình nhiễm trùng trong quá trình điều trị ..................................... 61
Bảng 3.13 Đặc điểm các ca ghi nhận DS theo hồ sơ ............................................. 62
Bảng 3.14 Các biến chứng khác trong quá trình điều trị ....................................... 63
Bảng 3.15 Đặc điểm bệnh nhân tái phát trong nghiên cứu .................................... 64
.
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Phân bố độ tuổi trong nghiên cứu ....................................................... 45
Biểu đồ 3.2 Phân bố độ tuổi theo giới tính ............................................................ 46
Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán .................... 46
Biểu đồ 3.4 Phân bố nồng độ hemoglobin lúc nhập viện ...................................... 47
Biểu đồ 3.5 Số lƣợng bạch cầu và tiểu cầu lúc nhập viện ..................................... 48
Biểu đồ 3.6 Phân nhóm nguy cơ theo Sanz ........................................................... 49
Biểu đồ 3.7 Lƣợng tế bào non trong máu ngoại biên theo mức bạch cầu ............. 49
Biểu đồ 3.8 Đặc điểm xét nghiệm đông máu cơ bản lúc nhập viện....................... 50
Biểu đồ 3.9 Bất thƣờng đông máu lúc nhập viện và OS ........................................ 51
Biểu đồ 3.10 Kiểu điểm gãy của PML trong tƣơng quan với số lƣợng bạch cầu .. 54
Biểu đồ 3.11 So sánh số lần truyền chế phẩm máu các giai đoạn ......................... 61
Biểu đồ 3.12 OS và DFS của bệnh nhân trong nghiên cứu ................................... 65
Biểu đồ 3.13 Ảnh hƣởng của mức bạch cầu và tiểu cầu ban đầu lên sống còn ..... 66
Biểu đồ 3.14 Hazard ratio của kiểu điểm gãy PML lên kết cục sống còn ............. 67
.
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 PML, RARα và PML-RARα..................................................................... 4
Hình 1.2 PML/RARα và cơ chế tác động ................................................................ 6
Hình 1.3 Tế bào promyelocyte trong APL thể nhiều hạt ......................................... 8
Hình 1.4 Bệnh sinh đông máu trong APL .............................................................. 15
Hình 1.5 Cơ chế tác động của ATRA và ATO ...................................................... 19
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1 Lịch sử bạch cầu cấp tiền tuỷ bào .......................................................... 18
Sơ đồ 2.1 Phác đồ điều trị APL trẻ em................................................................... 36
Sơ đồ 3.2 Sơ đồ diễn tiến điều trị bệnh nhân trong nghiên cứu ............................. 55
Sơ đồ 4.1 Cơ chế tăng bạch cầu sau điều trị APL .................................................. 74
.
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch cầu cấp (acute leukemia) là loại ung thƣ phổ biến nhất ở trẻ em, chiếm
25-35% tổng số ung thƣ nhi. Bạch cầu cấp dòng tủy (acute myeloid leukemia –
AML) và Bạch cầu cấp dòng lympho (acute lymphoblastic leukemia – ALL) là hai
phân nhóm chính, trong đó ALL chiếm khoảng 76%. AML, phân nhóm lớn thứ hai
trong ung thƣ máu trẻ em, chiếm 15-20% nhƣng chịu trách nhiệm cho 30% tử vong
liên quan đến leukemia trẻ em [40].
Bạch cầu cấp tiền tủy bào (acute promyelocytic leukemia – APL) là một
dƣới nhóm của AML, tƣơng ứng với M3 theo phân loại cũ FAB và ngày nay nhờ
hiểu biết bản chất đột biến bên dƣới, WHO đã xếp loại APL thuộc AML có bất
thƣờng di truyền tái diễn: APL với PML-RAR . Bệnh đặc trƣng bởi sự tích lũy các
tế bào bạch cầu hạt chƣa trƣởng thành (promyelocyte) trong tủy xƣơng. Từ lúc bệnh
bắt đầu đƣợc khám phá năm 1957 bởi các bác sĩ Pháp và Thụy Điển, APL đã nổi
tiếng với tên gọi là ―bệnh chết tối cấp‖ (hyperacute fatal illness) khi thời gian sống
trung bình chỉ dƣới một tuần do biến chứng xuất huyết và tắc mạch [40].
Với việc khám phá ra bất thƣờng di truyền trong APL kinh điển là chuyển vị
giữa nhiễm sắc thể (NST) số 15 và 17 (t(15;17)(q22;q21)), hệ quả đƣa đến hình
thành protein tổ hợp bất thƣờng PML/RAR , một loại thụ thể của retinoid acid
nhƣng đáp ứng kém với liều sinh lý thông thƣờng, dẫn tới ngƣng biệt hóa, tăng sinh
tế bào và đề kháng với chết tế bào theo chƣơng trình. Sự ngƣng biệt hóa tế bào ở
giai đoạn promyelocyte làm tế bào tích lũy dày đặc các hạt nội bào, tế bào này chứa
nhiều thành phần có khả năng tƣơng tác với nhiều hệ thống nội mô; trong số đó, hệ
thống đông máu bị tác động rõ rệt, gây nên lâm sàng kinh điển của APL là rối loạn
đông máu nổi bật, cũng là nguyên nhân tử vong số một ở bệnh lý này [4], [8], [49].
Bằng những hiểu biết về sinh lý bệnh đó, All-Trans Retinoic Acid (ATRA)
ra đời đã làm thay đổi ngoạn mục kết quả điều trị của APL – từ thể bệnh đƣợc xem
là xấu nhất trong AML trở thành nhóm bệnh có thể chữa khỏi, với tỷ lệ sống còn 10
.
2
năm lên đến 80-90%. Kể từ đó, các phác đồ chứa ATRA trở thành xƣơng sống
trong điều trị bệnh lý này [62].
Ở trẻ em, APL là thể bệnh hiếm gặp với nhiều đặc điểm riêng biệt. Các
nghiên cứu đã cho thấy APL ở trẻ em có sự biến động rõ rệt giữa các chủng tộc:
APL chiếm tỷ lệ 5-10% AML trẻ em tại Mỹ, trong khi đó ở các quốc gia Địa Trung
Hải gồm Ý, Tây Ban Nha, tỷ lệ này là 31,2%, tại Nam và Trung Mỹ dao động từ
23-59% [76]. Về lâm sàng và sinh học, APL trẻ em cũng mang những đặc điểm có
tiên lƣợng xấu hơn nhƣ số lƣợng bạch cầu cao lúc chẩn đoán, biến thể vi hạt của tế
bào promyelocyte trên hình thái và ƣu thế kiểu điểm gãy bcr2, bcr3 của PML [47].
Bên cạnh đó, việc điều trị APL trẻ em cũng dựa trên phác đồ của ngƣời lớn, dù đã
có nghiên cứu chỉ ra tỷ lệ tử vong sớm cao hơn cũng nhƣ hậu quả độc tính do tích
luỹ thuốc tác động mạnh lên bệnh nhi về sau [82]. Cho đến nay, tại Việt Nam chƣa
có nghiên cứu nào về bệnh lý APL trẻ em đầy đủ và có hệ thống. Chính vì vậy, câu
hỏi nghiên cứu của chúng tôi là ―Đặc điểm lâm sàng, sinh học, phân nhóm nguy cơ
và kết quả điều trị APL trên trẻ em ở Việt Nam nhƣ thế nào?‖. Với câu hỏi nghiên
cứu trên, chúng tôi có các mục tiêu nhƣ sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ của bệnh
nhân trong nghiên cứu.
2. Đánh giá đáp ứng điều trị sau từng giai đoạn, xác định tỷ lệ sống
không bệnh (DFS) và sống toàn bộ (OS).
3. Xác định tỷ lệ các biến chứng thƣờng gặp trong quá trình điều trị, tỷ
lệ tái phát, tử vong và nguyên nhân tử vong.
.
3
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO
1.1.1 Lịch sử và lâm sàng bạch cầu cấp tiền tuỷ bào
Dù chỉ khoảng một vài nghìn ngƣời đƣợc chẩn đoán APL mỗi năm trên toàn
thế giới, nhƣng bệnh lý hiếm gặp này lại trở thành hình mẫu trong tất cả lĩnh vực
của y học. Từ một ung thƣ máu ác tính nhất với tiên lƣợng xấu nhất, APL đã chuyển
mình trong vài thập kỷ qua trở thành bệnh lý ung thƣ có cơ hội chữa khỏi cao nhất.
Thành công ngoạn mục này là kết quả của sự tiến bộ đồng thời của các nghiên cứu
y sinh và thử nghiệm lâm sàng. Ngày nay, APL là đại diện tiêu biểu cho (1) liệu
pháp biệt hoá, (2) điều trị trúng đích phân tử, (3) giá trị của đánh giá tồn lƣu tối
thiểu lên kết cục lâm sàng, và (4) nghiên cứu tịnh tiến (translational research) [56].
APL đƣợc nhận diện là một đối tƣợng bệnh học riêng biệt lần đầu tiên vào
năm 1957 bởi nhà Huyết học ngƣời Na Uy LK Hillestad. Một mô tả chi tiết hơn trên
20 bệnh nhân với tình trạng tăng sinh promyelocyte, khởi phát tối cấp và các biến
chứng xuất huyết trầm trọng bởi J Bernard (Bệnh viện St. Louis, Paris) năm 1959.
Bệnh nhân APL có thể hiện diện với bối cảnh lâm sàng tƣơng tự nhƣ những
thể khác của AML, bao gồm mệt mỏi, nhiễm trùng và/hoặc xuất huyết kèm các biến
đổi trên công thức máu. Khi triệu chứng tiến triển, tuỷ của bệnh nhân bị tràn ngập
các promyelocyte bất thƣờng. Những tế bào này không chỉ gây nên hiệu ứng chèn
ép làm thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, mà bản thân nó có thể thúc đẩy
khởi phát một rối loạn đông máu nghiêm trọng liên quan đến cả đông máu nội mạch
rải rác (DIC) và tăng tiêu sợi huyết. Bất thƣờng đông máu này có thể gây nên các
xuất huyết nặng, bao gồm xuất huyết nội sọ, là đặc điểm lâm sàng nổi bật và cũng là
nguyên nhân gây nên tử vong tối cấp trong APL, đƣa nó trở thành một cấp cứu của
huyết học, khác biệt rõ với các thể còn lại của AML [67].
.
4
Năm 1976, hệ thống phân loại FAB đã nhận diện rõ ràng APL và xếp nhóm
M3 với các đặc điểm đặc trƣng. Ít năm sau, biến thể vi hạt (M3v) đƣợc xác định và
cập nhật.
Ở cấp độ phân tử, bƣớc ngoặc trong APL đến từ J Rowley của Đại học
Chicago. Ông phát hiện chuyển đoạn tƣơng hỗ giữa NST số 15 và 17
t(15;17)(q21;q22) là bệnh sinh của APL. Những nghiên cứu tiếp theo chứng minh
rằng, chuyển đoạn t(15;17)(q21;q22) xảy ra ở 95% trƣờng hợp APL và duy nhất
trong bệnh lý này, đặt nền tảng cho những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị bạch
cầu cấp tiền tuỷ bào.
1.1.2 Sinh bệnh học phân tử của APL
1.1.2.1 Retinoid acid và thụ thể retinoid acid
Retinoid acid (RA) là một cơ chất quan trọng trong biệt hoá của nhiều mô,
hoạt động bằng cách gắn vào thụ thể retinoid acid (Retinoid acid receptor - RAR).
RAR thuộc về siêu họ gia đình thụ thể nhân của hormone steroid/thyroid. Có 3 biến
thể (isoform) RAR, trong đó RAR alpha (RAR ) bộc lộ chủ yếu ở các tế bào hệ tạo
máu.
RAR là một thành viên của các yếu tố phiên mã (transctiption factor) gắn
retinoid acid để điều hoà biểu hiện gen. Nó là một protein 462 amino acid, nằm trên
NST 17q21.1, chia nhiều vùng chức năng (domain), bao gồm một domain hoạt hoá
phiên mã ở đầu N tận, một domain để gắn với DNA, một domain để dimer hoá và
domain để gắn với retinoid.
Hình 1.1 PML, RARα và PML-RARα
.
5
Trong cơ thể, RAR không đứng một mình, mà nó tạo heterodimer với
retinoid X receptor (RXR). Phức hợp RAR /RXR này sau đó sẽ di chuyển vào
nhân, gắn vào những thành tố đặc hiệu (RA responsive elements – RARE) nằm trên
vùng khởi động (promotor) của gen đích, từ đó điều hoà hoạt động phiên mã của
gen tƣơng ứng.
Khi vắng mặt RA, phức hợp RAR /RXR tƣơng tác với yếu tố ức chế nhân
(nuclear corepressor, N-CoR), ngăn chặn phiên mã của gen. RA phân cắt N-CoR
khỏi phức hợp RAR /RXR, dẫn đến khôi phục phiên mã, làm biệt hoá tiếp tục
promyelocyte đến giai đoạn trƣởng thành.
1.1.2.2 Chuyển vị t(15;17) trong APL
Gen PML – PML lần đầu tiên đƣợc nhận diện thông qua sự hiệp đồng của
nó với RAR trong t(15;17). Chức năng bình thƣờng của nó không đƣợc hiểu rõ,
nhƣng khi quá biểu hiện, PML ức chế sự phát triển của dòng tế bào, có thể thông
qua con đƣờng tín hiệu interferon- . PML bình thƣờng biểu hiện ở tế bào đầu dòng
của dòng tuỷ, định vị ở một khoang riêng biệt trong nhân, còn gọi là thể nhân
(nuclear body). Những chức năng của PML đã đƣợc ghi nhận (1) định vị những
protein gắn với PML trong tình trạng sinh lý; (2) chức năng hoạt hoá/ ức chế cần
thiết cho quá trình chết tế bào theo chƣơng trình (apoptosis); (3) đồng hoạt hoá
phiên mã với chất ức chế u p53. Trong tế bào APL, sự toàn vẹn của thể nhân (PML)
bị gián đoạn, một sản phẩm mới PML/RAR xuất hiện.
Tổ hợp gen của t(15;17) - Hai gen tổ hợp mới đƣợc tạo ra do chuyển vị
t(15;17): gen PML/RAR nằm trên NST der(15) và gen RAR /PML nằm trên
der(17). Trong khi gen PML/RAR đƣợc tìm thấy hằng định ở tất cả các ca có
t(15;17) thì gen RAR /PML chỉ đƣợc tìm thấy trong 80% trƣờng hợp do sự mất
der(17) ở một số bệnh nhân. Mặc dù điều này gợi ý rằng protein tổ hợp RAR /PML
không cần thiết trong bệnh sinh của APL, một số nghiên cứu đã chỉ ra nó có thể
đóng vai trò nhƣ một biến đổi gen thứ hai góp phần tạo nên kiểu hình của bệnh.
.
6
Kết quả của gen tổ hợp nằm trên der(15): domain gắn DNA và domain dimer
hoá của PML tổ hợp với domain gắn DNA và phần đầu tận C của RAR (bao gồm
cả vị trí gắn retinoid). Điểm gãy của RAR điển hình xảy ra trong intron 2, trong
khi đó điểm gãy của PML rất không đồng nhất, xảy ra trong intron 3, intron 6, hoặc
exon 6, tạo nên các dạng (isoform) dài, ngắn và biến đổi. Ba kiểu điểm gãy này có
ảnh hƣởng lên sự khác biệt nhất định trên kiểu hình bệnh.
Hình 1.2 PML/RARα và cơ chế tác động [55]
Cơ chế hoạt động của PML/RAR - Protein tổ hợp PML/RAR đóng vai
trò nhƣ một thụ thể retinoid khiếm khuyết, bị thay đổi trong thuộc tính gắn DNA và
điều hoà phiên mã. Cơ chế chính xác biến PML/RAR trở thành một oncoprotein
chƣa đƣợc hiểu rõ hoàn toàn. PML/RAR làm giảm độ nhạy với RA trong việc
phân cắt N-CoR, điều này đƣa đến ức chế phiên mã kéo dài, gây ngƣng biệt hoá tế
bào. Sự gắn của sản phẩm PML/RAR gây ức chế phiên mã gen đƣợc cho là qua cơ
chế điều hoà ngoại gen bao gồm khử acetyl của histone (histone deacetylation) hoặc
methyl hoá. Một lý thuyết cho rằng, PML/RAR có thể tạo homodimer với các chất
.
7
mà sẽ tƣơng tác với histone methyltransferase, DNA methyltransferase, và histone
deacetylase; tất cả chúng cùng nhau trở thành phức hợp đồng yếu tố ức chế, gây
ngƣng biệt hoá tế bào ở giai đoạn promyelocyte [55].
PML/RAR cũng có thể kéo dài sự sống của tế bào APL, có thể một phần
bởi sự điều hoà âm làm giảm biểu hiện của thụ thể yếu tố hoại tử u alpha (TNF- ),
vì vậy làm tối thiểu khả năng gây apoptosis thông qua TNF [75]. Ngƣợc lại,
PML/RAR khi có sự hiện diện của RA có thể tạo nên apoptosis bằng việc giảm
BCL2.
1.1.2.3 Những chuyển vị khác trong APL
Trong 5% trƣờng hợp APL, NST 17q21 chuyển vị với các gen khác ngoài
NST số 15. Một số chuyển vị phổ biến bao gồm promyelocytic leukemia zinc finger
(PLZF)/RARαt(11;17)(q23;q21), nucleophosmin (NPM)/RARαt(5;17)(q35;q12-
21), nuclear mitotic apparatus (NuMa)/RARαt(11;17)(q13;q21), và/ hoặc signal
transducer and activator of transcription 5b (STAT5b)/RARαt(17;17)(q11;q21).
Bảng 1.1 Những protein tổ hợp với RARα trong APL [34]
Bất thƣờng NST Tái sắp xếp RARα
t(11;17)(q23;q21) PLZF/RARα (kém đáp ứng với ATRA)
t(11;17)(q23;q21) KMT2a/RARα (độ nhạy ATRA chƣa rõ)
t(17;17)(q21;q21) STAT5b/RARα (kém đáp ứng ATRA)
t(5;17)(q35;q21) NPM/RARα (độ nhạy ATRA chƣa rõ)
t(11;17)(q13;q21) NuMA1/RARα (độ nhạy ATRA chƣa rõ)
t(17;17)(q21;q24) PRKAR1A/RARα (nhạy ATRA)
t(X;17)(p11;q21) BCOR/RARα (nhạy ATRA ở 2 ca)
t(4;17)(q12;p21) FIP1L1/RARα (độ nhạy ATRA không rõ)
t(2;17)(q32;q21) OBFC2A/RARα (nhạy ATRA ở 1 ca)
.