Giá trị của pivka ii trong tiên đoán tái phát sớm ung thư tế bào gan sau cắt gan
- 114 trang
- file .pdf
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
………………
NGUYỄN THÀNH TIẾN DŨNG
GIÁ TRỊ CỦA PIVKA II
TRONG TIÊN ĐOÁN TÁI PHÁT SỚM
UNG THƢ TẾ BÀO GAN SAU CẮT GAN
Chuyên ngành: NGOẠI KHOA
Mã số: CK 62 72 07 50
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
Hƣớng dẫn khoa học: TS.BS. TRẦN CÔNG DUY LONG
Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2019
.
.
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chƣa từng
đƣợc ai công bố trong bất cứ một công trình nào khác.
Tác giả
Nguyễn Thành Tiến Dũng
.
.
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ....................................................................................................... i
MỤC LỤC .................................................................................................................. ii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT...................................................................................v
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................ vii
DANH MỤC HÌNH – SƠ ĐỒ ................................................................................ viii
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .....................................................................................4
1.1. Tình hình ung thƣ tế bào gan trên thế giới .......................................................4
1.2. Tổng quan về ung thƣ tế bào gan .....................................................................5
1.2.1. Chẩn đoán..................................................................................................5
1.2.2 Đánh giá giai đoạn .....................................................................................7
1.2.3. Điều trị UTTBG bằng phƣơng pháp cắt gan .............................................8
1.2.4. Tái phát sau cắt gan .................................................................................10
1.2.5. Các yếu tố liên quan đến tái phát ............................................................11
1.3. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nƣớc ....................................................28
1.3.1.Các nghiên cứu trong nƣớc: .....................................................................28
1.3.2.Các nghiên cứu ngoài nƣớc ......................................................................29
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................31
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu: ...................................................................................31
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu ..............................................................................31
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ..................................................................................31
2.1.3. Cỡ mẫu ....................................................................................................31
2.1.4. Cách thức lấy mẫu ...................................................................................32
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu:...............................................................................32
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:................................................................................32
2.2.2. Các bƣớc tiến hành:.................................................................................32
2.2.3. Xử lý số liệu ............................................................................................37
.
.
i
2.3. Vấn đề y đức ..................................................................................................38
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ .........................................................................................39
3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ............................................................39
3.1.1. Đặc điểm ngƣời bệnh ..............................................................................39
3.1.2. Đặc điểm khối u ......................................................................................40
3.1.3. Đặc điểm phẫu thuật ...............................................................................41
3.2. So sánh các đặc điểm BN giữa hai nhóm có và không có tái phát ................42
3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân ................................................................................42
3.2.2. Đặc điểm khối u ......................................................................................42
3.2.3. Đặc điểm phẫu thuật ...............................................................................44
3.3. Ngƣỡng cắt tối ƣu và so sánh giữa các chỉ dấu ung thƣ trƣớc mổ, NLR trƣớc
mổ ..........................................................................................................................45
3.3.1 Giá trị ngƣỡng cắt tối ƣu của các chỉ dấu ung thƣ trƣớc mổ ...................45
3.3.2. So sánh giá trị của các chỉ dấu ung thƣ trƣớc mổ và NLR trong tiên đoán
tái phát UTTBG trong vòng 12 tháng sau mổ:..................................................48
3.4. Giá trị của xét nghiệm PIVKA II trƣớc mổ và các yếu tố liên quan tái phát
sớm UTTBG theo mô hình đơn biến ....................................................................50
3.4.1. PIVKA II trƣớc mổ .................................................................................50
3.4.2. AFP trƣớc mổ ..........................................................................................51
3.4.3. AFP-L3 trƣớc mổ ....................................................................................51
3.4.4. NLR trƣớc mổ .........................................................................................52
3.4.5. Đặc điểm khối u ......................................................................................53
3.5. Mối liên quan của nồng độ PIVKA II trƣớc mổ với các yếu tố khác ............57
3.6. Giá trị của xét nghiệm PIVKA II trong dự đoán tái phát sớm UTTBG theo
mô hình đa biến .....................................................................................................59
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN .......................................................................................62
4.1. Đặc điểm chung của mẫu ...............................................................................62
4.1.1. Đặc điểm ngƣời bệnh ..............................................................................62
4.1.2. Đặc điểm khối u ......................................................................................63
.
.
4.1.3.Đặc điểm phẫu thuật.................................................................................69
4.2.So sánh mối liên quan của các đặc điểm mẫu với tái phát UTTBG sau cắt gan
12 tháng .................................................................................................................70
4.2.1.Tỉ lệ tái phát sau 12 tháng ........................................................................70
4.2.2. So sánh đặc điểm BN với tái phát sớm ...................................................70
4.2.3. So sánh mối liên quan của đặc điểm khối u với tái phát sớm .................71
4.2.4. Mối liên quan của đặc điểm phẫu thuật với tái phát sớm .......................83
4.3. Mối liên quan của ngƣỡng nồng độ PIVKA II trƣớc mổ với các đặc điểm
dân số.....................................................................................................................84
4.4. Mô hình phân tích đa biến ..............................................................................84
4.5. Hạn chế của nghiên cứu: ................................................................................86
KẾT LUẬN ..............................................................................................................88
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................89
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
.
.
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt
AASLD American Association for the Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan
Study of Liver Diseases Hoa Kỳ
AFP Alpha-fetoprotein
AFP-L3 Lectin-reactive alpha-fetoprotein
APASL Asian Pacific Association for the Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan
Study of Liver Châu Á - Thái Bình Dƣơng
AUC Area under the curve Diện tích dƣới đƣờng cong
BCLC Barcelona clinic liver cancer Trung tâm ung thƣ gan
Barcelona
BN Bệnh nhân
CI Confidence interval Khoảng tin cậy
CT Computed tomography Chụp cắt lớp điện toán
DCP Des-gamma-
carboxyprothrombin
EASL European Association for the Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan
Study of the Liver châu Âu
ES Edmondson-Steiner
HBV Hepatitis B virus Virus viêm gan B
HCV Hepatitis C virus Virus viêm gan C
JSH Japan Society of Hepatology Hiệp hội Gan Nhật Bản
LCA Lens culinaris agglutinine
LCSGJ Liver Cancer study group of Nhóm nghiên cứu Ung thƣ Gan
Japan Nhật Bản
MELD-score Model for end-stage liver Thang điểm đánh giá bệnh gan
disease – score giai đoạn cuối
.
i.
Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt
MRI Magnetic resonance imaging Chụp cộng hƣởng từ hạt nhân
NLR Neutrophil – lymphocyte rate Tỷ lệ neutrophil – lymphocyte
PEI Percutaneous ethanol injection Chích cồn vào khối u
PIVKA II Prothrombin induced by vitamin Prothrombin sinh ra do thiếu hụt
K absence or antagonist-II hay đối kháng vitamin K II
PS Performance status Năng lực hoạt động thể lực
RFA Radiofrequency Ablation Hủy u bằng sóng cao tần
ROC Receiver Operating
Characteristic
SPSS Statistical Package for the Social Phần mềm thống kê SPSS
Sciences
Se Sensitivity Độ nhạy
Sp Specificity Độ đặc hiệu
TACE Transcatheter Arterial Nút mạch hóa chất
Chemoembolization
TNM Tumor, node, metastasis U, hạch, di căn
TMC Tĩnh mạch cửa
UCSF University of California San Đại học California San
Francisco Francisco
UTTBG Hepatocellular carcinoma Ung thƣ tế bào gan
.
.
i
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân giai đoạn BCLC ................................................................................ 7
Bảng 1.2. Phân loại tình trạng thể chất BN ................................................................ 8
Bảng 1.3. Lợi ích của PIVKA II trong sàng lọc BN ................................................ 18
Bảng 1.4. Ý nghĩa nồng độ PIVKA II cao trong UTTBG ....................................... 19
Bảng 1.5. Các yếu tố tiên lƣợng tái phát sớm UTTBG trong các nghiên cứu .......... 29
Bảng 2.1. Các thông tin cần thu thập ........................................................................ 33
Bảng 2.2. Đánh giá chức năng gan theo thang điểm Child-Pugh ............................. 36
Bảng 3.1. Đặc điểm khối u. ....................................................................................... 40
Bảng 3.2. Đặc điểm phẫu thuật. ................................................................................ 41
Bảng 3.3. So sánh đặc điểm BN giữa 2 nhóm có và không có tái phát sớm UTTBG42
Bảng 3.4. So sánh nồng độ các chỉ dấu ung thƣ trƣớc mổ và NLR giữa 2 nhóm có
và không có tái phát sớm UTTBG. .......................................................... 42
Bảng 3.5. So sánh đặc điểm khối u giữa 2 nhóm có và không có tái phát sớm
UTTBG. ................................................................................................... 43
Bảng 3.6. So sánh đặc điểm phẫu thuật giữa 2 nhóm có và không có tái phát sớm
UTTBG. ................................................................................................... 44
Bảng 3.7. Ngƣỡng tối ƣu của các chỉ dấu ung thƣ trƣớc mổ với NLR và độ chính
xác trong dự đoán tái phát sớm UTTBG. ................................................ 48
Bảng 3.8. Diện tích dƣới đƣờng cong (AUC) trong đƣờng cong ROC của các xét
nghiệm dấu ấn ung thƣ trƣớc mổ và NLR ............................................... 49
Bảng 4.1. Nồng độ AFP trƣớc mổ trong các nghiên cứu khi phân tích đơn biến. .... 78
Bảng 4.2. Nồng độ PIVKA II trƣớc mổ trong các nghiên cứu khi phân tích đơn
biến .......................................................................................................... 80
Bảng 4.3. AFP-L3 trƣớc mổ trong các nghiên cứu. .................................................. 82
Bảng 4.4. So sánh với các nghiên cứu khác có phân tích đa biến nồng độ PIVKA II
trƣớc mổ ................................................................................................... 85
.
.
ii
DANH MỤC HÌNH – SƠ ĐỒ
Hình 1.1. Phân bố UTTBG trên thế giới ..................................................................... 4
Hình 1.2. Tổng hợp prothrombin và PIVKA II trong tế bào gan ............................. 17
Hình 3.1. Phân bố BN UTTBG trong nghiên cứu theo tuổi. .................................... 39
Hình 3.2. Phân bố BN theo tình trạng nhiễm virus viêm gan. .................................. 40
Hình 3.3. Đƣờng biểu diễn đƣờng cong ROC của nồng độ AFP trƣớc mổ. ............. 45
Hình 3.4. Đƣờng biểu diễn đƣờng cong ROC của nồng độ PIVKA II trƣớc mổ. .... 46
Hình 3.5. Đƣờng biểu diễn đƣờng cong ROC của AFP-L3 trƣớc mổ. ..................... 46
Hình 3.6. Đƣờng biểu diễn đƣờng cong ROC của NLR trƣớc mổ. .......................... 47
Hình 3.7. So sánh giá trị của các chỉ dấu ung thƣ trƣớc mổ trong tiên đoán tái phát
sớm UTTBG ............................................................................................ 49
Hình 3.8. So sánh tỷ lệ BN không tái phát tích lũy trong vòng 12 tháng sau mổ theo
giá trị PIVKA II trƣớc mổ. ...................................................................... 50
Hình 3.9. So sánh tỷ lệ BN không tái phát tích lũy trong vòng 12 tháng sau mổ theo
giá trị AFP trƣớc mổ ................................................................................ 51
Hình 3.10. So sánh tỷ lệ BN không tái phát tích lũy trong vòng 12 tháng sau mổ
theo giá trị AFP-L3 trƣớc mổ .................................................................. 52
Hình 3.11. So sánh tỷ lệ BN không tái phát tích lũy trong vòng 12 tháng sau mổ
theo giá trị NLR trƣớc mổ ....................................................................... 53
Hình 3.12. So sánh tỷ lệ BN không tái phát tích lũy trong vòng 12 tháng sau mổ
theo số lƣợng u. ....................................................................................... 54
Hình 3.13. So sánh tỷ lệ BN không tái phát tích lũy trong vòng 12 tháng sau mổ
UTTBG theo vỏ bao u ............................................................................. 55
Hình 3.14. So sánh tỷ lệ BN không tái phát tích lũy trong vòng 12 tháng sau mổ
UTTBG theo xâm lấn mạch máu. ............................................................ 56
.
.
Hình 3.15. So sánh tỷ lệ BN không tái phát tích lũy trong vòng 12 tháng sau mổ
UTTBG theo giai đoạn BCLC. ................................................................ 57
Hình 3.16. Tỷ lệ sống không tái phát UTTBG trong vòng 12 tháng sau mổ cắt gan
theo giá trị xét nghiệm PIVKA II trƣớc mổ đã hiệu chỉnh các yếu tố liên
quan.......................................................................................................... 61
Sơ đồ 1.1. Hƣớng dẫn chẩn đoán UTTBG theo AASLD ......................................... 5
Sơ đồ 1.2. Lƣu đồ theo dõi và chẩn đoán UTTBG theo JSH 2013 ........................... 6
Sơ đồ 1.3. Phác đồ điều trị UTTBG theo AASLD (2010) ........................................ 9
Sơ đồ 1.4. Hƣớng dẫn điều trị UTTBG của APASL (2017) ...................................... 9
Sơ đồ 2.1. Các bƣớc tiến hành nghiên cứu ............................................................... 32
.
.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thƣ tế bào gan (UTTBG) là bệnh xếp thứ 5 trong các bệnh ung thƣ và là
nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 3 trên thế giới [2].
Hiện nay, có nhiều phƣơng pháp điều trị UTTBG nhƣ chích cồn vào khối u,
gây nút mạch hóa chất (TACE), hủy u bằng sóng cao tần (RFA), dùng đồng vị
phóng xạ, liệu pháp trúng đích… Tuy nhiên, cắt gan vẫn là lựa chọn đầu tiên và
mang đến khả năng điều trị triệt để trong những trƣờng hợp ung thƣ gan giai đoạn
không quá muộn.
Mặc dù các nghiên cứu gần đây cho thấy nhiều cải thiện về tỷ lệ sống còn
sau cắt gan nhƣng nguy cơ tái phát của UTTBG vẫn còn khá cao. Theo Hiệp Hội
Nghiên Cứu Bệnh Gan Hoa Kỳ (AASLD) và Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan Châu
Á - Thái Bình Dƣơng (APASL), tỷ lệ tái phát UTTBG sau 2 năm cắt gan là 70 -
76,4% [73] và sau 5 năm là 50 - 100% [19],[94]. Tại Việt Nam, theo kết quả nghiên
cứu của Đặng Quốc Việt và cộng sự năm 2013 [11], tỷ lệ tái phát ở thời điểm 12
tháng và 23 tháng sau cắt gan lần lƣợt là 20,8% và 42,8%.
Vấn đề lo ngại hàng đầu của các phẫu thuật viên là tái phát sớm sau cắt gan
do UTTBG. Tái phát sớm là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tử vong trong 2 năm
đầu sau mổ do UTTBG [35]. Tuy nhiên, hiện vẫn chƣa có sự thống nhất về thời
điểm xác định tái phát sớm. Theo Park và cộng sự [69], chọn thời gian xác định tái
phát sớm là 6 tháng vì khả năng sống còn khi tái phát trƣớc 6 tháng thấp hơn sau 6
tháng. Theo Cheng và cộng sự [20], chọn thời điểm tái phát sớm đƣợc xác định là 2
năm vì tái phát sớm là do di căn trong gan. Theo Yamamoto và cộng sự [101], chọn
thời điểm tái phát sớm đƣợc chọn là 17 tháng vì tỷ lệ sống trên 5 năm của hai nhóm
BN tái phát trƣớc và sau 17 tháng là có ý nghĩa thống kê. Imamura và cộng sự [38]
lại chọn mốc thời gian xác định tái phát sớm là 12 tháng vì tỉ lệ tái phát trong thời
gian này là cao nhất và phù hợp với đặc điểm dân số Châu Á.
.
.
Đa phần BN UTTBG đến khám và điều trị ở giai đoạn tiến triển hay trễ khi u
có kích thƣớc lớn, xâm lấn phá vỡ vỏ bao u, xâm lấn mạch máu…làm tăng nguy cơ
di căn trong gan, dẫn đến tăng tái phát và giảm tỷ lệ sống còn sau điều trị bằng phẫu
thuật.
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đã chứng minh việc phát hiện
sớm UTTBG trƣớc khi tiến triển từ giai đoạn II sang giai đoạn III trên những BN có
nguy cơ giúp giảm tỷ lệ tử vong [103]. Do đó, xác định những yếu tố nguy cơ có giá
trị tiên đoán tái phát sau cắt gan để theo dõi sát và phát hiện sớm tái phát là một
trong các mục tiêu quan trọng để kéo dài thời gian sống cho BN UTTBG sau cắt
gan.
Các yếu tố liên quan đến tái phát sớm sau cắt gan đã đƣợc xác định trong
một số nghiên cứu thƣờng đƣợc chia thành các nhóm yếu tố liên quan đến ngƣời
bệnh, yếu tố liên quan đặc điểm khối u và nhóm yếu tố liên quan đến đặc điểm phẫu
thuật. Trong đó, các dấu ấn ung thƣ AFP, PIVKA II, AFP-L3 không chỉ rất có giá
trị trong chẩn đoán UTTBG mà còn có giá trị trong tiên đoán tái phát, đặc biệt khi
kết hợp cả 3 lại với nhau [39].
Trên thế giới, đã có nhiều công trình nghiên cứu cho thấy giá trị của nồng độ
PIVKA II trƣớc mổ trong tiên đoán tái phát sớm sau mổ cắt gan do UTTBG, đặc
biệt ở Nhật Bản, Hàn Quốc và Indonesia [25],[39],[40],[48],[58],[90],[97],[104]. Sự
gia tăng nồng độ PIVKA II thƣờng kèm với xâm lấn mạch máu. Một số nghiên cứu
cho thấy có mối liên quan giữa nồng độ PIVKA II cao trƣớc mổ với tỷ lệ tái phát
sau ghép gan và một số trung tâm đƣa tiêu chí PIVKA II < 400 mAU/mL mới có
chỉ định ghép [38].
Tại Việt Nam, đã có nhiều báo cáo về các đặc điểm khối u, giai đoạn BCLC
liên quan đến tái phát sớm sau cắt gan [3], [6], [7], [9], [11] cũng nhƣ giá trị của
AFP và AFP-L3 trong chẩn đoán, theo dõi và tiên lƣợng UTTBG [2], [3], [8]. Tuy
nhiên, theo hiểu biết của chúng tôi, chƣa có nghiên cứu nào về giá trị tiên đoán tái
phát sớm sau cắt gan do UTTBG của PIVKA II đã đƣợc công bố tại Việt Nam.
.
.
Nhằm trả lời câu hỏi liệu nồng độ PIVKA II trƣớc mổ có giá trị trong tiên
đoán tái phát sớm sau cắt gan do UTTBG hay không, có tƣơng đƣơng với giá trị
tiên đoán của nồng độ AFP, AFP-L3, NLR trƣớc mổ hay không?
Từ câu hỏi nghiên cứu đó chúng tôi đƣa ra giải thuyết là nồng độ PIVKA II
trƣớc mổ không có mối liên quan với tái phát sớm trong vòng 12 tháng sau cắt gan
do UTTBG.
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Giá trị của PIVKA II trong tiên đoán tái
phát sớm UTTBG sau cắt gan” với các mục tiêu cụ thể nhƣ sau:
Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dƣơng, giá trị tiên đoán
âm, tỷ lệ khả dĩ dƣơng, tỷ lệ khả dĩ âm, độ chính xác và ngƣỡng cắt tối ƣu
của nồng độ PIVKA II trong tiên đoán tái phát sớm UTTBG sau cắt gan
trong vòng 12 tháng.
So sánh giá trị tiên đoán của nồng độ PIVKA II trƣớc mổ với các chỉ dấu
ung thƣ khác.
Xác định giá trị của nồng độ ngƣỡng cắt PIVKA II trƣớc mổ trong tiên
đoán tái phát sớm UTTBG sau cắt gan trong vòng 12 tháng bằng mô hình
đơn biến và mô hình đa biến.
.
.
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tình hình ung thƣ tế bào gan trên thế giới
Ung thƣ tế bào gan (UTTBG) là bệnh phổ biến nhất trong các loại u gan,
đứng hàng thứ 5 trong các bệnh ung thƣ và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng
thứ 3 trên thế giới [32]. Tỷ lệ bệnh thay đổi theo vùng địa dƣ với nguy cơ cao ở khu
vực Châu Á và Châu Phi cận Sahara (tỷ lệ mắc mới mỗi năm vƣợt quá 20 trƣờng
hợp trên 100.000 dân). Tỷ lệ mới mắc UTTBG ở mức trung bình ở Nam Âu, Nhật
Bản và tỷ lệ thấp ở khu vực Bắc Âu, Bắc Mỹ [32].
Trong các bệnh lý ung thƣ ở ngƣời lớn, UTTBG đứng ở vị trí thứ 5 đối với
nam giới và thứ 7 đối với nữ giới. Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do UTTBG ở nam
giới lần lƣợt là 7,5% và 11,2%; ở nữ giới lần lƣợt là 3,4% và 6,3%. Ở Việt Nam,
trong năm 2012, có 21.997 trƣờng hợp UTTBG, chiếm 17,6% dân số với tỷ lệ tử
vong chung là 22,1% [32].
Hình 1.1. Phân bố UTTBG trên thế giới [32].
.
.
1.2. Tổng quan về ung thƣ tế bào gan
1.2.1. Chẩn đoán
Trên thế giới, có nhiều phác đồ hƣớng dẫn chẩn đoán UTTBG. Tuy nhiên,
đƣợc sử dụng phổ biến nhất là phác đồ của Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan Hoa
Kỳ (AASLD) năm 2010 [67].
U GAN
< 1 cm > 1 cm
Siêu âm lại Chụp cắt lớp điện toán động học đa lớp cắt 4
sau 3 tháng thì/ cộng hƣởng từ động học có chất tƣơng phản
U phát triển/ thay Ổn
đổi thuộc tính định Bắt thuốc thì động mạch
VÀ thải thuốc thì tĩnh mạch
hay thì muộn
Khảo sát tùy thuộc
kích thƣớc
Phƣơng tiện chẩn đoán
hình ảnh khác
Có (Chụp cắt lớp điện toán Không
hoặc cộng hƣởng từ)
UTTBG Bắt thuốc thì động mạch Sinh thiết
VÀ thải thuốc thì tĩnh
mạch hay thì muộn
Có Không
Sơ đồ 1.1. Hƣớng dẫn chẩn đoán UTTBG theo AASLD [67].
.
.
Ngoài ra, còn có hƣớng dẫn chẩn đoán của Hiệp hội Gan Nhật Bản (JSH)
năm 2013 [64] đƣợc trình bày trong hình dƣới đây.
Sơ đồ 1.1. Lƣu đồ theo dõi và chẩn đoán UTTBG theo JSH 2013 [64].
Trong đó:
- Nhóm nguy cơ cao gồm BN nhiễm virus viêm gan B mạn, virus viêm gan
C mạn, hoặc xơ gan.
- Nhóm nguy cơ rất cao gồm BN xơ gan có nhiễm virus viêm gan B hay C.
.
.
Khi hình ảnh khối u gan trên hình CT-scan có cản quang hoặc MRI có tƣơng
phản biểu hiện tính chất điển hình của UTTBG thì có thể chẩn đoán xác định
UTTBG mà không cần sinh thiết [96].
Tính chất điển hình đó là khối u có hình ảnh cản quang hoặc cản từ có đậm
độ cao hơn so với nhu mô gan xung quanh ở thì động mạch và hình ảnh cản quang
hoặc cản từ có đậm độ thấp hơn so với nhu mô gan xung quanh ở thì tĩnh mạch
hoặc thì muộn. Tính chất điển hình này đƣợc gọi ngắn gọn bằng cụm từ “tăng bắt
thuốc thì động mạch và thải thuốc thì tĩnh mạch”. Trong thì muộn, đặc điểm “thải
thuốc” vẫn còn và đôi khi chỉ thấy rõ đặc điểm thải thuốc ở thì muộn mà không thấy
rõ ở thì tĩnh mạch. Do đó, chụp CT-scan hoặc MRI chuẩn phải có 4 thì: thì không
thuốc, thì động mạch, thì tĩnh mạch và thì muộn [96].
1.2.2 Đánh giá giai đoạn
Có nhiều cách phân giai đoạn của UTTBG nhƣng phổ biến nhất là phân giai
đoạn theo BCLC.
Bảng 1.2. Phân giai đoạn BCLC [18]
Giai đoạn BCLC PS (*) Đặc điểm u Chức năng gan
Áp lực TMC bình thƣờng
A1 0 Đơn độc < 5cm
Bilirubin máu bình thƣờng
Tăng áp lực TMC
A2 0 Đơn độc < 5cm
A: Sớm Bilirubin máu bình thƣờng
Tăng áp lực TMC
A3 0 Đơn độc < 5cm
Tăng bilirubin máu
A4 0 Số u ≤ 3 và u < 3cm Child-Pugh A-B
Số u > 3 hoặc
B: Trung gian 0 Child-Pugh A-B
Trên 1 u và u ≥ 3cm
Xâm lấn mạch máu
C: Tiến triển 1-2 Child-Pugh A-B
hoặc di căn ngoài gan
U bất kỳ số lƣợng,
D: Cuối 3-4 Child-Pugh C
kích thƣớc.
.
.
Theo cách phân loại này, mức độ thể chất của BN (PS) đƣợc đánh giá nhƣ
sau.
Bảng 1.3. Phân loại tình trạng thể chất BN [18]
PS Tình trạng thể chất
0 Hoạt động đầy đủ, cuộc sống bình thƣờng, không có triệu chứng
1 Ít triệu chứng, có thể hoạt động thể lực nhẹ, đi lại bình thƣờng
Có khả năng tự chăm sóc bản thân nhƣng không thể hoạt động thể lực
2
nặng, nằm tại giƣờng < 50% thời gian
3 Tự chăm sóc bản thân bị giới hạn, nằm tại giƣờng > 50% thời gian
4 Không thể tự chăm sóc bản thân, nằm tại giƣờng hoàn toàn
1.2.3. Điều trị UTTBG bằng phƣơng pháp cắt gan
Phẫu thuật cắt gan là phƣơng pháp điều trị triệt để và đƣợc sử dụng rất phổ
biến.
Mục tiêu [54]:
- Mức độ phẫu thuật: cắt bỏ phần gan mang khối u với mặt cắt gan an toàn về
mặt ung thƣ học (khoảng cách ngắn nhất từ khối u đến mặt cắt phải ≥ 1 cm),
lấy đƣợc tận gốc các nhánh mạch máu cung cấp cho phần gan đó để hạn chế
tái phát.
- Bảo tồn chức năng gan: phần gan còn lại phải đảm bảo chức năng đầy đủ,
tránh suy gan cấp sau phẫu thuật do thiếu thể tích gan khi phần gan bị cắt bỏ
lớn.
Tiêu chuẩn chọn bệnh:
AASLD đã công bố hƣớng dẫn điều trị năm 2010. Gần đây, APASL cũng đã
cập nhật hƣớng dẫn điều trị UTTBG vào năm 2017. Các phác đồ điều trị đƣợc trình
bày trong 2 sơ đồ 1.3 và 1.4 dƣới đây.
.
.
Sơ đồ 1.4. Phác đồ điều trị UTTBG theo AASLD (2010) [67].
Sơ đồ 1.5. Hƣớng dẫn điều trị UTTBG của APASL (2017) [56].
.
0.
1
Ưu tiên 1 là RFA; 2 hủy u tại chổ là lựa chọn thay thế ở BN có thể cắt gan (≤ 3
nốt, ≤ 3 cm); 3 Sorafenib và regorafenib là các thuốc có hiệu quả lâm sàng trong
thử nghiệm pha 3; 4 TACE là lựa chọn thay thế; 5 Ghép gan được khuyến cáo nếu
có chỉ định.
1.2.4. Tái phát sau cắt gan
Mặc dù có nhiều tiến bộ trong các phƣơng pháp cắt gan, hồi sức trong và sau
mổ nhƣng tái phát sau cắt gan vẫn còn là trở ngại chính trong việc kéo dài sự sống ở
BN UTTBG với tỷ lệ tái phát tại gan sau 5 năm là 70%.
1.2.4.1. Nguyên nhân
Di căn trong gan từ khối u đã phẫu thuật (gọi tắt là di căn trong gan).
Sang thƣơng mới xuất hiện trên nền gan bệnh lý, có thể đã hiện diện khi
phẫu thuật nhƣng không đƣợc phát hiện hoặc xuất hiện sau phẫu thuật
một thời gian (gọi tắt là sang thương mới) [77], [89].
Nhóm Nghiên cứu Ung thƣ Gan Nhật Bản định nghĩa UTTBG tái phát từ
sang thƣơng mới khi có một trong ba tiêu chuẩn sau:
- Độ biệt hóa của u tái phát rõ hơn độ biệt hóa của khối u chính đã đƣợc cắt
bỏ.
- Cả khối u tái phát và khối u chính đã đƣợc cắt bỏ đều có độ biệt hóa tốt.
- Khối u tái phát có vùng tăng sinh hoặc loạn sản nằm ở ngoại vi khối u
(dạng nốt-trong-nốt).
UTTBG tái phát không có các đặc điểm nêu trên đƣợc xếp vào nhóm di căn
trong gan [89].
1.2.4.2. Phân loại
Có sự khác biệt giữa phân chia UTTBG tái phát sau cắt gan từ những nghiên
cứu trƣớc và sau năm 2000. UTTBG tái phát sau cắt gan đƣợc chia làm 2 nhóm:
Tái phát sớm (thƣờng trong vòng 1 hoặc 2 năm sau mổ).
Tái phát muộn.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
………………
NGUYỄN THÀNH TIẾN DŨNG
GIÁ TRỊ CỦA PIVKA II
TRONG TIÊN ĐOÁN TÁI PHÁT SỚM
UNG THƢ TẾ BÀO GAN SAU CẮT GAN
Chuyên ngành: NGOẠI KHOA
Mã số: CK 62 72 07 50
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
Hƣớng dẫn khoa học: TS.BS. TRẦN CÔNG DUY LONG
Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2019
.
.
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chƣa từng
đƣợc ai công bố trong bất cứ một công trình nào khác.
Tác giả
Nguyễn Thành Tiến Dũng
.
.
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ....................................................................................................... i
MỤC LỤC .................................................................................................................. ii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT...................................................................................v
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................ vii
DANH MỤC HÌNH – SƠ ĐỒ ................................................................................ viii
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .....................................................................................4
1.1. Tình hình ung thƣ tế bào gan trên thế giới .......................................................4
1.2. Tổng quan về ung thƣ tế bào gan .....................................................................5
1.2.1. Chẩn đoán..................................................................................................5
1.2.2 Đánh giá giai đoạn .....................................................................................7
1.2.3. Điều trị UTTBG bằng phƣơng pháp cắt gan .............................................8
1.2.4. Tái phát sau cắt gan .................................................................................10
1.2.5. Các yếu tố liên quan đến tái phát ............................................................11
1.3. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nƣớc ....................................................28
1.3.1.Các nghiên cứu trong nƣớc: .....................................................................28
1.3.2.Các nghiên cứu ngoài nƣớc ......................................................................29
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................31
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu: ...................................................................................31
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu ..............................................................................31
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ..................................................................................31
2.1.3. Cỡ mẫu ....................................................................................................31
2.1.4. Cách thức lấy mẫu ...................................................................................32
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu:...............................................................................32
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:................................................................................32
2.2.2. Các bƣớc tiến hành:.................................................................................32
2.2.3. Xử lý số liệu ............................................................................................37
.
.
i
2.3. Vấn đề y đức ..................................................................................................38
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ .........................................................................................39
3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ............................................................39
3.1.1. Đặc điểm ngƣời bệnh ..............................................................................39
3.1.2. Đặc điểm khối u ......................................................................................40
3.1.3. Đặc điểm phẫu thuật ...............................................................................41
3.2. So sánh các đặc điểm BN giữa hai nhóm có và không có tái phát ................42
3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân ................................................................................42
3.2.2. Đặc điểm khối u ......................................................................................42
3.2.3. Đặc điểm phẫu thuật ...............................................................................44
3.3. Ngƣỡng cắt tối ƣu và so sánh giữa các chỉ dấu ung thƣ trƣớc mổ, NLR trƣớc
mổ ..........................................................................................................................45
3.3.1 Giá trị ngƣỡng cắt tối ƣu của các chỉ dấu ung thƣ trƣớc mổ ...................45
3.3.2. So sánh giá trị của các chỉ dấu ung thƣ trƣớc mổ và NLR trong tiên đoán
tái phát UTTBG trong vòng 12 tháng sau mổ:..................................................48
3.4. Giá trị của xét nghiệm PIVKA II trƣớc mổ và các yếu tố liên quan tái phát
sớm UTTBG theo mô hình đơn biến ....................................................................50
3.4.1. PIVKA II trƣớc mổ .................................................................................50
3.4.2. AFP trƣớc mổ ..........................................................................................51
3.4.3. AFP-L3 trƣớc mổ ....................................................................................51
3.4.4. NLR trƣớc mổ .........................................................................................52
3.4.5. Đặc điểm khối u ......................................................................................53
3.5. Mối liên quan của nồng độ PIVKA II trƣớc mổ với các yếu tố khác ............57
3.6. Giá trị của xét nghiệm PIVKA II trong dự đoán tái phát sớm UTTBG theo
mô hình đa biến .....................................................................................................59
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN .......................................................................................62
4.1. Đặc điểm chung của mẫu ...............................................................................62
4.1.1. Đặc điểm ngƣời bệnh ..............................................................................62
4.1.2. Đặc điểm khối u ......................................................................................63
.
.
4.1.3.Đặc điểm phẫu thuật.................................................................................69
4.2.So sánh mối liên quan của các đặc điểm mẫu với tái phát UTTBG sau cắt gan
12 tháng .................................................................................................................70
4.2.1.Tỉ lệ tái phát sau 12 tháng ........................................................................70
4.2.2. So sánh đặc điểm BN với tái phát sớm ...................................................70
4.2.3. So sánh mối liên quan của đặc điểm khối u với tái phát sớm .................71
4.2.4. Mối liên quan của đặc điểm phẫu thuật với tái phát sớm .......................83
4.3. Mối liên quan của ngƣỡng nồng độ PIVKA II trƣớc mổ với các đặc điểm
dân số.....................................................................................................................84
4.4. Mô hình phân tích đa biến ..............................................................................84
4.5. Hạn chế của nghiên cứu: ................................................................................86
KẾT LUẬN ..............................................................................................................88
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................89
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
.
.
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt
AASLD American Association for the Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan
Study of Liver Diseases Hoa Kỳ
AFP Alpha-fetoprotein
AFP-L3 Lectin-reactive alpha-fetoprotein
APASL Asian Pacific Association for the Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan
Study of Liver Châu Á - Thái Bình Dƣơng
AUC Area under the curve Diện tích dƣới đƣờng cong
BCLC Barcelona clinic liver cancer Trung tâm ung thƣ gan
Barcelona
BN Bệnh nhân
CI Confidence interval Khoảng tin cậy
CT Computed tomography Chụp cắt lớp điện toán
DCP Des-gamma-
carboxyprothrombin
EASL European Association for the Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan
Study of the Liver châu Âu
ES Edmondson-Steiner
HBV Hepatitis B virus Virus viêm gan B
HCV Hepatitis C virus Virus viêm gan C
JSH Japan Society of Hepatology Hiệp hội Gan Nhật Bản
LCA Lens culinaris agglutinine
LCSGJ Liver Cancer study group of Nhóm nghiên cứu Ung thƣ Gan
Japan Nhật Bản
MELD-score Model for end-stage liver Thang điểm đánh giá bệnh gan
disease – score giai đoạn cuối
.
i.
Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt
MRI Magnetic resonance imaging Chụp cộng hƣởng từ hạt nhân
NLR Neutrophil – lymphocyte rate Tỷ lệ neutrophil – lymphocyte
PEI Percutaneous ethanol injection Chích cồn vào khối u
PIVKA II Prothrombin induced by vitamin Prothrombin sinh ra do thiếu hụt
K absence or antagonist-II hay đối kháng vitamin K II
PS Performance status Năng lực hoạt động thể lực
RFA Radiofrequency Ablation Hủy u bằng sóng cao tần
ROC Receiver Operating
Characteristic
SPSS Statistical Package for the Social Phần mềm thống kê SPSS
Sciences
Se Sensitivity Độ nhạy
Sp Specificity Độ đặc hiệu
TACE Transcatheter Arterial Nút mạch hóa chất
Chemoembolization
TNM Tumor, node, metastasis U, hạch, di căn
TMC Tĩnh mạch cửa
UCSF University of California San Đại học California San
Francisco Francisco
UTTBG Hepatocellular carcinoma Ung thƣ tế bào gan
.
.
i
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân giai đoạn BCLC ................................................................................ 7
Bảng 1.2. Phân loại tình trạng thể chất BN ................................................................ 8
Bảng 1.3. Lợi ích của PIVKA II trong sàng lọc BN ................................................ 18
Bảng 1.4. Ý nghĩa nồng độ PIVKA II cao trong UTTBG ....................................... 19
Bảng 1.5. Các yếu tố tiên lƣợng tái phát sớm UTTBG trong các nghiên cứu .......... 29
Bảng 2.1. Các thông tin cần thu thập ........................................................................ 33
Bảng 2.2. Đánh giá chức năng gan theo thang điểm Child-Pugh ............................. 36
Bảng 3.1. Đặc điểm khối u. ....................................................................................... 40
Bảng 3.2. Đặc điểm phẫu thuật. ................................................................................ 41
Bảng 3.3. So sánh đặc điểm BN giữa 2 nhóm có và không có tái phát sớm UTTBG42
Bảng 3.4. So sánh nồng độ các chỉ dấu ung thƣ trƣớc mổ và NLR giữa 2 nhóm có
và không có tái phát sớm UTTBG. .......................................................... 42
Bảng 3.5. So sánh đặc điểm khối u giữa 2 nhóm có và không có tái phát sớm
UTTBG. ................................................................................................... 43
Bảng 3.6. So sánh đặc điểm phẫu thuật giữa 2 nhóm có và không có tái phát sớm
UTTBG. ................................................................................................... 44
Bảng 3.7. Ngƣỡng tối ƣu của các chỉ dấu ung thƣ trƣớc mổ với NLR và độ chính
xác trong dự đoán tái phát sớm UTTBG. ................................................ 48
Bảng 3.8. Diện tích dƣới đƣờng cong (AUC) trong đƣờng cong ROC của các xét
nghiệm dấu ấn ung thƣ trƣớc mổ và NLR ............................................... 49
Bảng 4.1. Nồng độ AFP trƣớc mổ trong các nghiên cứu khi phân tích đơn biến. .... 78
Bảng 4.2. Nồng độ PIVKA II trƣớc mổ trong các nghiên cứu khi phân tích đơn
biến .......................................................................................................... 80
Bảng 4.3. AFP-L3 trƣớc mổ trong các nghiên cứu. .................................................. 82
Bảng 4.4. So sánh với các nghiên cứu khác có phân tích đa biến nồng độ PIVKA II
trƣớc mổ ................................................................................................... 85
.
.
ii
DANH MỤC HÌNH – SƠ ĐỒ
Hình 1.1. Phân bố UTTBG trên thế giới ..................................................................... 4
Hình 1.2. Tổng hợp prothrombin và PIVKA II trong tế bào gan ............................. 17
Hình 3.1. Phân bố BN UTTBG trong nghiên cứu theo tuổi. .................................... 39
Hình 3.2. Phân bố BN theo tình trạng nhiễm virus viêm gan. .................................. 40
Hình 3.3. Đƣờng biểu diễn đƣờng cong ROC của nồng độ AFP trƣớc mổ. ............. 45
Hình 3.4. Đƣờng biểu diễn đƣờng cong ROC của nồng độ PIVKA II trƣớc mổ. .... 46
Hình 3.5. Đƣờng biểu diễn đƣờng cong ROC của AFP-L3 trƣớc mổ. ..................... 46
Hình 3.6. Đƣờng biểu diễn đƣờng cong ROC của NLR trƣớc mổ. .......................... 47
Hình 3.7. So sánh giá trị của các chỉ dấu ung thƣ trƣớc mổ trong tiên đoán tái phát
sớm UTTBG ............................................................................................ 49
Hình 3.8. So sánh tỷ lệ BN không tái phát tích lũy trong vòng 12 tháng sau mổ theo
giá trị PIVKA II trƣớc mổ. ...................................................................... 50
Hình 3.9. So sánh tỷ lệ BN không tái phát tích lũy trong vòng 12 tháng sau mổ theo
giá trị AFP trƣớc mổ ................................................................................ 51
Hình 3.10. So sánh tỷ lệ BN không tái phát tích lũy trong vòng 12 tháng sau mổ
theo giá trị AFP-L3 trƣớc mổ .................................................................. 52
Hình 3.11. So sánh tỷ lệ BN không tái phát tích lũy trong vòng 12 tháng sau mổ
theo giá trị NLR trƣớc mổ ....................................................................... 53
Hình 3.12. So sánh tỷ lệ BN không tái phát tích lũy trong vòng 12 tháng sau mổ
theo số lƣợng u. ....................................................................................... 54
Hình 3.13. So sánh tỷ lệ BN không tái phát tích lũy trong vòng 12 tháng sau mổ
UTTBG theo vỏ bao u ............................................................................. 55
Hình 3.14. So sánh tỷ lệ BN không tái phát tích lũy trong vòng 12 tháng sau mổ
UTTBG theo xâm lấn mạch máu. ............................................................ 56
.
.
Hình 3.15. So sánh tỷ lệ BN không tái phát tích lũy trong vòng 12 tháng sau mổ
UTTBG theo giai đoạn BCLC. ................................................................ 57
Hình 3.16. Tỷ lệ sống không tái phát UTTBG trong vòng 12 tháng sau mổ cắt gan
theo giá trị xét nghiệm PIVKA II trƣớc mổ đã hiệu chỉnh các yếu tố liên
quan.......................................................................................................... 61
Sơ đồ 1.1. Hƣớng dẫn chẩn đoán UTTBG theo AASLD ......................................... 5
Sơ đồ 1.2. Lƣu đồ theo dõi và chẩn đoán UTTBG theo JSH 2013 ........................... 6
Sơ đồ 1.3. Phác đồ điều trị UTTBG theo AASLD (2010) ........................................ 9
Sơ đồ 1.4. Hƣớng dẫn điều trị UTTBG của APASL (2017) ...................................... 9
Sơ đồ 2.1. Các bƣớc tiến hành nghiên cứu ............................................................... 32
.
.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thƣ tế bào gan (UTTBG) là bệnh xếp thứ 5 trong các bệnh ung thƣ và là
nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 3 trên thế giới [2].
Hiện nay, có nhiều phƣơng pháp điều trị UTTBG nhƣ chích cồn vào khối u,
gây nút mạch hóa chất (TACE), hủy u bằng sóng cao tần (RFA), dùng đồng vị
phóng xạ, liệu pháp trúng đích… Tuy nhiên, cắt gan vẫn là lựa chọn đầu tiên và
mang đến khả năng điều trị triệt để trong những trƣờng hợp ung thƣ gan giai đoạn
không quá muộn.
Mặc dù các nghiên cứu gần đây cho thấy nhiều cải thiện về tỷ lệ sống còn
sau cắt gan nhƣng nguy cơ tái phát của UTTBG vẫn còn khá cao. Theo Hiệp Hội
Nghiên Cứu Bệnh Gan Hoa Kỳ (AASLD) và Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan Châu
Á - Thái Bình Dƣơng (APASL), tỷ lệ tái phát UTTBG sau 2 năm cắt gan là 70 -
76,4% [73] và sau 5 năm là 50 - 100% [19],[94]. Tại Việt Nam, theo kết quả nghiên
cứu của Đặng Quốc Việt và cộng sự năm 2013 [11], tỷ lệ tái phát ở thời điểm 12
tháng và 23 tháng sau cắt gan lần lƣợt là 20,8% và 42,8%.
Vấn đề lo ngại hàng đầu của các phẫu thuật viên là tái phát sớm sau cắt gan
do UTTBG. Tái phát sớm là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tử vong trong 2 năm
đầu sau mổ do UTTBG [35]. Tuy nhiên, hiện vẫn chƣa có sự thống nhất về thời
điểm xác định tái phát sớm. Theo Park và cộng sự [69], chọn thời gian xác định tái
phát sớm là 6 tháng vì khả năng sống còn khi tái phát trƣớc 6 tháng thấp hơn sau 6
tháng. Theo Cheng và cộng sự [20], chọn thời điểm tái phát sớm đƣợc xác định là 2
năm vì tái phát sớm là do di căn trong gan. Theo Yamamoto và cộng sự [101], chọn
thời điểm tái phát sớm đƣợc chọn là 17 tháng vì tỷ lệ sống trên 5 năm của hai nhóm
BN tái phát trƣớc và sau 17 tháng là có ý nghĩa thống kê. Imamura và cộng sự [38]
lại chọn mốc thời gian xác định tái phát sớm là 12 tháng vì tỉ lệ tái phát trong thời
gian này là cao nhất và phù hợp với đặc điểm dân số Châu Á.
.
.
Đa phần BN UTTBG đến khám và điều trị ở giai đoạn tiến triển hay trễ khi u
có kích thƣớc lớn, xâm lấn phá vỡ vỏ bao u, xâm lấn mạch máu…làm tăng nguy cơ
di căn trong gan, dẫn đến tăng tái phát và giảm tỷ lệ sống còn sau điều trị bằng phẫu
thuật.
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đã chứng minh việc phát hiện
sớm UTTBG trƣớc khi tiến triển từ giai đoạn II sang giai đoạn III trên những BN có
nguy cơ giúp giảm tỷ lệ tử vong [103]. Do đó, xác định những yếu tố nguy cơ có giá
trị tiên đoán tái phát sau cắt gan để theo dõi sát và phát hiện sớm tái phát là một
trong các mục tiêu quan trọng để kéo dài thời gian sống cho BN UTTBG sau cắt
gan.
Các yếu tố liên quan đến tái phát sớm sau cắt gan đã đƣợc xác định trong
một số nghiên cứu thƣờng đƣợc chia thành các nhóm yếu tố liên quan đến ngƣời
bệnh, yếu tố liên quan đặc điểm khối u và nhóm yếu tố liên quan đến đặc điểm phẫu
thuật. Trong đó, các dấu ấn ung thƣ AFP, PIVKA II, AFP-L3 không chỉ rất có giá
trị trong chẩn đoán UTTBG mà còn có giá trị trong tiên đoán tái phát, đặc biệt khi
kết hợp cả 3 lại với nhau [39].
Trên thế giới, đã có nhiều công trình nghiên cứu cho thấy giá trị của nồng độ
PIVKA II trƣớc mổ trong tiên đoán tái phát sớm sau mổ cắt gan do UTTBG, đặc
biệt ở Nhật Bản, Hàn Quốc và Indonesia [25],[39],[40],[48],[58],[90],[97],[104]. Sự
gia tăng nồng độ PIVKA II thƣờng kèm với xâm lấn mạch máu. Một số nghiên cứu
cho thấy có mối liên quan giữa nồng độ PIVKA II cao trƣớc mổ với tỷ lệ tái phát
sau ghép gan và một số trung tâm đƣa tiêu chí PIVKA II < 400 mAU/mL mới có
chỉ định ghép [38].
Tại Việt Nam, đã có nhiều báo cáo về các đặc điểm khối u, giai đoạn BCLC
liên quan đến tái phát sớm sau cắt gan [3], [6], [7], [9], [11] cũng nhƣ giá trị của
AFP và AFP-L3 trong chẩn đoán, theo dõi và tiên lƣợng UTTBG [2], [3], [8]. Tuy
nhiên, theo hiểu biết của chúng tôi, chƣa có nghiên cứu nào về giá trị tiên đoán tái
phát sớm sau cắt gan do UTTBG của PIVKA II đã đƣợc công bố tại Việt Nam.
.
.
Nhằm trả lời câu hỏi liệu nồng độ PIVKA II trƣớc mổ có giá trị trong tiên
đoán tái phát sớm sau cắt gan do UTTBG hay không, có tƣơng đƣơng với giá trị
tiên đoán của nồng độ AFP, AFP-L3, NLR trƣớc mổ hay không?
Từ câu hỏi nghiên cứu đó chúng tôi đƣa ra giải thuyết là nồng độ PIVKA II
trƣớc mổ không có mối liên quan với tái phát sớm trong vòng 12 tháng sau cắt gan
do UTTBG.
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Giá trị của PIVKA II trong tiên đoán tái
phát sớm UTTBG sau cắt gan” với các mục tiêu cụ thể nhƣ sau:
Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dƣơng, giá trị tiên đoán
âm, tỷ lệ khả dĩ dƣơng, tỷ lệ khả dĩ âm, độ chính xác và ngƣỡng cắt tối ƣu
của nồng độ PIVKA II trong tiên đoán tái phát sớm UTTBG sau cắt gan
trong vòng 12 tháng.
So sánh giá trị tiên đoán của nồng độ PIVKA II trƣớc mổ với các chỉ dấu
ung thƣ khác.
Xác định giá trị của nồng độ ngƣỡng cắt PIVKA II trƣớc mổ trong tiên
đoán tái phát sớm UTTBG sau cắt gan trong vòng 12 tháng bằng mô hình
đơn biến và mô hình đa biến.
.
.
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tình hình ung thƣ tế bào gan trên thế giới
Ung thƣ tế bào gan (UTTBG) là bệnh phổ biến nhất trong các loại u gan,
đứng hàng thứ 5 trong các bệnh ung thƣ và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng
thứ 3 trên thế giới [32]. Tỷ lệ bệnh thay đổi theo vùng địa dƣ với nguy cơ cao ở khu
vực Châu Á và Châu Phi cận Sahara (tỷ lệ mắc mới mỗi năm vƣợt quá 20 trƣờng
hợp trên 100.000 dân). Tỷ lệ mới mắc UTTBG ở mức trung bình ở Nam Âu, Nhật
Bản và tỷ lệ thấp ở khu vực Bắc Âu, Bắc Mỹ [32].
Trong các bệnh lý ung thƣ ở ngƣời lớn, UTTBG đứng ở vị trí thứ 5 đối với
nam giới và thứ 7 đối với nữ giới. Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do UTTBG ở nam
giới lần lƣợt là 7,5% và 11,2%; ở nữ giới lần lƣợt là 3,4% và 6,3%. Ở Việt Nam,
trong năm 2012, có 21.997 trƣờng hợp UTTBG, chiếm 17,6% dân số với tỷ lệ tử
vong chung là 22,1% [32].
Hình 1.1. Phân bố UTTBG trên thế giới [32].
.
.
1.2. Tổng quan về ung thƣ tế bào gan
1.2.1. Chẩn đoán
Trên thế giới, có nhiều phác đồ hƣớng dẫn chẩn đoán UTTBG. Tuy nhiên,
đƣợc sử dụng phổ biến nhất là phác đồ của Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan Hoa
Kỳ (AASLD) năm 2010 [67].
U GAN
< 1 cm > 1 cm
Siêu âm lại Chụp cắt lớp điện toán động học đa lớp cắt 4
sau 3 tháng thì/ cộng hƣởng từ động học có chất tƣơng phản
U phát triển/ thay Ổn
đổi thuộc tính định Bắt thuốc thì động mạch
VÀ thải thuốc thì tĩnh mạch
hay thì muộn
Khảo sát tùy thuộc
kích thƣớc
Phƣơng tiện chẩn đoán
hình ảnh khác
Có (Chụp cắt lớp điện toán Không
hoặc cộng hƣởng từ)
UTTBG Bắt thuốc thì động mạch Sinh thiết
VÀ thải thuốc thì tĩnh
mạch hay thì muộn
Có Không
Sơ đồ 1.1. Hƣớng dẫn chẩn đoán UTTBG theo AASLD [67].
.
.
Ngoài ra, còn có hƣớng dẫn chẩn đoán của Hiệp hội Gan Nhật Bản (JSH)
năm 2013 [64] đƣợc trình bày trong hình dƣới đây.
Sơ đồ 1.1. Lƣu đồ theo dõi và chẩn đoán UTTBG theo JSH 2013 [64].
Trong đó:
- Nhóm nguy cơ cao gồm BN nhiễm virus viêm gan B mạn, virus viêm gan
C mạn, hoặc xơ gan.
- Nhóm nguy cơ rất cao gồm BN xơ gan có nhiễm virus viêm gan B hay C.
.
.
Khi hình ảnh khối u gan trên hình CT-scan có cản quang hoặc MRI có tƣơng
phản biểu hiện tính chất điển hình của UTTBG thì có thể chẩn đoán xác định
UTTBG mà không cần sinh thiết [96].
Tính chất điển hình đó là khối u có hình ảnh cản quang hoặc cản từ có đậm
độ cao hơn so với nhu mô gan xung quanh ở thì động mạch và hình ảnh cản quang
hoặc cản từ có đậm độ thấp hơn so với nhu mô gan xung quanh ở thì tĩnh mạch
hoặc thì muộn. Tính chất điển hình này đƣợc gọi ngắn gọn bằng cụm từ “tăng bắt
thuốc thì động mạch và thải thuốc thì tĩnh mạch”. Trong thì muộn, đặc điểm “thải
thuốc” vẫn còn và đôi khi chỉ thấy rõ đặc điểm thải thuốc ở thì muộn mà không thấy
rõ ở thì tĩnh mạch. Do đó, chụp CT-scan hoặc MRI chuẩn phải có 4 thì: thì không
thuốc, thì động mạch, thì tĩnh mạch và thì muộn [96].
1.2.2 Đánh giá giai đoạn
Có nhiều cách phân giai đoạn của UTTBG nhƣng phổ biến nhất là phân giai
đoạn theo BCLC.
Bảng 1.2. Phân giai đoạn BCLC [18]
Giai đoạn BCLC PS (*) Đặc điểm u Chức năng gan
Áp lực TMC bình thƣờng
A1 0 Đơn độc < 5cm
Bilirubin máu bình thƣờng
Tăng áp lực TMC
A2 0 Đơn độc < 5cm
A: Sớm Bilirubin máu bình thƣờng
Tăng áp lực TMC
A3 0 Đơn độc < 5cm
Tăng bilirubin máu
A4 0 Số u ≤ 3 và u < 3cm Child-Pugh A-B
Số u > 3 hoặc
B: Trung gian 0 Child-Pugh A-B
Trên 1 u và u ≥ 3cm
Xâm lấn mạch máu
C: Tiến triển 1-2 Child-Pugh A-B
hoặc di căn ngoài gan
U bất kỳ số lƣợng,
D: Cuối 3-4 Child-Pugh C
kích thƣớc.
.
.
Theo cách phân loại này, mức độ thể chất của BN (PS) đƣợc đánh giá nhƣ
sau.
Bảng 1.3. Phân loại tình trạng thể chất BN [18]
PS Tình trạng thể chất
0 Hoạt động đầy đủ, cuộc sống bình thƣờng, không có triệu chứng
1 Ít triệu chứng, có thể hoạt động thể lực nhẹ, đi lại bình thƣờng
Có khả năng tự chăm sóc bản thân nhƣng không thể hoạt động thể lực
2
nặng, nằm tại giƣờng < 50% thời gian
3 Tự chăm sóc bản thân bị giới hạn, nằm tại giƣờng > 50% thời gian
4 Không thể tự chăm sóc bản thân, nằm tại giƣờng hoàn toàn
1.2.3. Điều trị UTTBG bằng phƣơng pháp cắt gan
Phẫu thuật cắt gan là phƣơng pháp điều trị triệt để và đƣợc sử dụng rất phổ
biến.
Mục tiêu [54]:
- Mức độ phẫu thuật: cắt bỏ phần gan mang khối u với mặt cắt gan an toàn về
mặt ung thƣ học (khoảng cách ngắn nhất từ khối u đến mặt cắt phải ≥ 1 cm),
lấy đƣợc tận gốc các nhánh mạch máu cung cấp cho phần gan đó để hạn chế
tái phát.
- Bảo tồn chức năng gan: phần gan còn lại phải đảm bảo chức năng đầy đủ,
tránh suy gan cấp sau phẫu thuật do thiếu thể tích gan khi phần gan bị cắt bỏ
lớn.
Tiêu chuẩn chọn bệnh:
AASLD đã công bố hƣớng dẫn điều trị năm 2010. Gần đây, APASL cũng đã
cập nhật hƣớng dẫn điều trị UTTBG vào năm 2017. Các phác đồ điều trị đƣợc trình
bày trong 2 sơ đồ 1.3 và 1.4 dƣới đây.
.
.
Sơ đồ 1.4. Phác đồ điều trị UTTBG theo AASLD (2010) [67].
Sơ đồ 1.5. Hƣớng dẫn điều trị UTTBG của APASL (2017) [56].
.
0.
1
Ưu tiên 1 là RFA; 2 hủy u tại chổ là lựa chọn thay thế ở BN có thể cắt gan (≤ 3
nốt, ≤ 3 cm); 3 Sorafenib và regorafenib là các thuốc có hiệu quả lâm sàng trong
thử nghiệm pha 3; 4 TACE là lựa chọn thay thế; 5 Ghép gan được khuyến cáo nếu
có chỉ định.
1.2.4. Tái phát sau cắt gan
Mặc dù có nhiều tiến bộ trong các phƣơng pháp cắt gan, hồi sức trong và sau
mổ nhƣng tái phát sau cắt gan vẫn còn là trở ngại chính trong việc kéo dài sự sống ở
BN UTTBG với tỷ lệ tái phát tại gan sau 5 năm là 70%.
1.2.4.1. Nguyên nhân
Di căn trong gan từ khối u đã phẫu thuật (gọi tắt là di căn trong gan).
Sang thƣơng mới xuất hiện trên nền gan bệnh lý, có thể đã hiện diện khi
phẫu thuật nhƣng không đƣợc phát hiện hoặc xuất hiện sau phẫu thuật
một thời gian (gọi tắt là sang thương mới) [77], [89].
Nhóm Nghiên cứu Ung thƣ Gan Nhật Bản định nghĩa UTTBG tái phát từ
sang thƣơng mới khi có một trong ba tiêu chuẩn sau:
- Độ biệt hóa của u tái phát rõ hơn độ biệt hóa của khối u chính đã đƣợc cắt
bỏ.
- Cả khối u tái phát và khối u chính đã đƣợc cắt bỏ đều có độ biệt hóa tốt.
- Khối u tái phát có vùng tăng sinh hoặc loạn sản nằm ở ngoại vi khối u
(dạng nốt-trong-nốt).
UTTBG tái phát không có các đặc điểm nêu trên đƣợc xếp vào nhóm di căn
trong gan [89].
1.2.4.2. Phân loại
Có sự khác biệt giữa phân chia UTTBG tái phát sau cắt gan từ những nghiên
cứu trƣớc và sau năm 2000. UTTBG tái phát sau cắt gan đƣợc chia làm 2 nhóm:
Tái phát sớm (thƣờng trong vòng 1 hoặc 2 năm sau mổ).
Tái phát muộn.
.