Đánh giá kết quả điều trị lơ xê mi cấp dòng tủy bằng ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài giai đoạn 2012 2015

  • 197 trang
  • file .pdf
i
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Hữu Chiến nghiên cứu sinh khóa 32 Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Huyết học và Truyền máu, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện tại Viện Huyết học -
Truyền máu Trung ương dưới sự hướng dẫn của:
- GS.TS. Nguyễn Anh Trí, Viện trưởng Viện Huyết học - Truyền máu
Trung ương, Phó Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học - Truyền máu, Trường Đại
học Y Hà Nội;
- PGS.TS. Bạch Khánh Hòa, Bộ môn Huyết học - Truyền máu, Trường
Đại học Y Hà Nội.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày tháng năm 2017
NGUYỄN HỮU CHIẾN
ii
LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án này, tôi đã nhận
được sự hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ tận tình của các thầy cô, các anh chị
và các bạn đồng nghiệp. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất, tôi xin
được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới:
Ban Lãnh đạo Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, Ban Giám
hiệu trường Đại học Y Hà Nội, Phòng Đào tạo sau đại học trường Đại học Y
Hà Nội, Bộ môn Huyết học - Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo
điều kiện, hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này.
Xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
- GS.TS.AHLĐ Nguyễn Anh Trí, Viện trưởng Viện Huyết học - Truyền
máu Trung ương; Phó trưởng Bộ môn Huyết học - Truyền máu, Trường Đại học
Y Hà Nội.
- PGS.TS. Bạch Khánh Hòa, Bộ môn Huyết học - Truyền máu, Trường
Đại học Y Hà Nội.
Những người thầy yêu quý đã dành rất nhiều tâm sức đào tạo, hướng
dẫn, động viên và chỉ bảo tận tình em trong suốt quá trình làm việc, thực hiện
và hoàn thành luận án.
Xin trân trọng được gửi cảm ơn tới GS.TSKH. Đỗ Trung Phấn, người
thầy kính yêu của các thế hệ, mặc dù tuổi đã cao nhưng thầy đã tận tình chỉ
bảo, hướng dẫn em những kinh nghiệm quý báu trong quá trình thực hiện
luận án.
Xin trân trọng được gửi lời cảm ơn tới GS.TS. Phạm Quang Vinh,
Trưởng Bộ môn Huyết học - Truyền máu và PGS.TS. Nguyễn Hà Thanh, Phó
trưởng Bộ môn Huyết học - Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội, các thầy
luôn nhiệt tình, tâm huyết chỉ bảo, dạy dỗ em trong suốt quá trình làm việc và
thực hiện luận án.
iii
Xin được trân trọng được gửi lời cảm ơn tới các thầy cô Bộ môn Huyết
học - Truyền máu, các thầy cô Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, các
thầy cô Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ em hoàn thành luận án này.
Xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc tới BSCKII. Võ Thị Thanh Bình, TS.
Trần Ngọc Quế cùng các bác sĩ, cử nhân, điều dưỡng, kỹ thuật viên Khoa Ghép
Tế bào gốc và Trung tâm Tế bào gốc đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình
thực hiện đề tài. Các anh chị và các bạn đã góp phần không nhỏ vào sự thành
công của luận án.
Xin được gửi lời cảm ơn tới tập thể Phòng Kế hoạch tổng hợp đã chung
tay chia sẻ công việc để tôi yên tâm thực hiện và hoàn thành luận án.
Xin được gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong hội đồng chấm luận án cấp
cơ sở, cấp nhà trường đã cho em những đóng góp quý báu để luận án được hoàn
thiện hơn.
Xin được bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới toàn thể các cán bộ, nhân viên
Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương đã quan tâm, động viên và giúp đỡ
tôi trong những năm tháng vừa qua.
Xin được gửi lời cảm ơn tới các anh chị, các bạn đồng nghiệp trong
cả nước luôn động viên, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thiện
luận án.
Xin được gửi lời cảm ơn đến các bệnh nhân cùng gia đình bệnh nhân đã
đồng ý tham gia vào nghiên cứu, để cho tôi có cơ hội được thực hiện và hoàn thành
luận án này.
Con xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Bố Mẹ đã đã sinh ra con,
nuôi dạy con nên người, đặc biệt xin tỏ lòng thành kính đến linh hồn người
Cha đã khuất khi tôi chưa dời mái trường Đại học Y Hà Nội. Xin được cảm
ơn các thành viên trong gia đình nội, ngoại đã luôn bên tôi trong những lúc
khó khăn nhất. Tôi cũng xin bày tỏ lời biết ơn chân thành nhất đến vợ và 2
iv
con yêu quý của tôi, là động lực trong cuộc sống của tôi, những người đã hy
sinh rất nhiều cho sự nghiệp của tôi, đã luôn luôn ở bên cạnh tôi, động viên
và giúp đỡ tôi đi đến ngày hôm nay.
Xin được cảm ơn tới quê hương nghèo khó nơi tôi được sinh ra và
lớn lên, với những con người chân thật, hiền hậu đã nuôi dưỡng, cho tôi
chí hướng phấn đấu.
Hà Nội, ngày tháng năm 2017
Nguyễn Hữu Chiến
v
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................. i
LỜI CẢM ƠN .................................................................................................. ii
MỤC LỤC ........................................................................................................ v
DANH MỤC HÌNH ...................................................................................... viii
DANH MỤC BẢNG ....................................................................................... ix
DANH MỤC BIỂU ........................................................................................ xi
DANH MỤC SƠ ĐỒ .................................................................................... xii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT ....................................... xiii
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1.1. Lơ xê mi cấp dòng tủy ............................................................................... 3
1.1.1. Bệnh nguyên và cơ chế bệnh sinh của LXM cấp dòng tủy ................. 3
1.1.2. Chẩn đoán ............................................................................................ 4
1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán LXM cấp dòng tủy........................................... 5
1.1.4. Điều trị LXM cấp ............................................................................... 10
1.2. Ghép TBG tạo máu đồng loài trong điều trị LXM cấp dòng tủy ............ 12
1.2.1. Lịch sử ghép TBG tạo máu ................................................................ 12
1.2.2. Nguồn TBG sử dụng cho ghép đồng loài .......................................... 14
1.2.3. Các phác đồ điều kiện hóa trước ghép TBG tạo máu đồng loài ........ 16
1.2.4. Hiệu quả của ghép TBG tạo máu đồng loài trong điều trị LXM cấp
dòng tủy........................................................................................................ 19
1.2.5. Các biến chứng của ghép TBG tạo máu đồng loài ............................ 26
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 37
2.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................. 37
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ......................................................... 37
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn người hiến TBG ............................................... 37
2.1.3. Tiêu chuẩn lựa chọn đơn vị máu dây rốn .......................................... 37
vi
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 38
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................... 38
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu...................................................................... 38
2.2.3. Chẩn đoán .......................................................................................... 38
2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu.......................................................... 39
2.2.5. Các xét nghiệm, quy trình được sử dụng trong nghiên cứu. ............. 39
2.2.6. Các tiêu chuẩn nghiên cứu ................................................................. 44
2.2.7. Thời gian theo dõi bệnh nhân ............................................................ 48
2.2.8. Thu thập, xử lý số liệu và phân tích kết quả ...................................... 48
2.2.9. Đạo đức nghiên cứu ........................................................................... 49
Chƣơng 3. KẾT QUẢ ................................................................................... 51
3.1. Đặc điểm về bệnh nhân và người hiến trước ghép, những thay đổi về lâm
sàng và xét nghiệm trong và sau ghép ............................................................ 51
3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trước ghép ....................................... 51
3.1.2. Đặc điểm về nguồn TBG và điều kiện hóa trước ghép ..................... 53
3.1.3. Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm trước, trong và sau ghép ................. 55
3.2. Kết quả ghép và một số yếu tố liên quan ................................................. 68
3.2.1. Tỷ lệ gặp mọc mảnh ghép .................................................................. 68
3.2.2. Bệnh ghép chống chủ (GVHD) ......................................................... 72
3.2.3. Kết quả chung và đặc điểm tái phát, tử vong, thời gian sống thêm
toàn bộ (OS), thời gian sống thêm không bệnh (DFS) ................................ 76
3.2.4. Mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm với kết quả ghép . 79
Chƣơng 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 90
4.1. Đặc điểm về bệnh nhân và người hiến trước ghép, những thay đổi về lâm
sàng và xét nghiệm trong và sau ghép ............................................................ 90
4.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trước ghép ....................................... 90
4.1.2. Đặc điểm về nguồn tế bào gốc và điều kiện hóa ............................... 93
4.1.3. Đặc điểm thay đổi về lâm sàng và xét nghiệm sau ghép ................ 97
vii
4.1.4. Các biến chứng................................................................................. 101
4.2. Kết quả ghép và mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm với
kết quả ghép .................................................................................................. 111
4.2.1. Đặc điểm mọc mảnh ghép................................................................ 111
4.2.2. Bệnh ghép chống chủ (GVHD) ....................................................... 117
4.2.3. Bàn luận một số kết quả ghép .......................................................... 123
4.2.4. Mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm với kết quả
ghép TBG tạo máu đồng loài ở bệnh nhân LXM cấp dòng tủy ................ 130
KẾT LUẬN .................................................................................................. 138
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 140
DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN
ÁN ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
viii
DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1. NST bệnh nhân Nguyễn Phương A. ............................................... 59
Hình 3.2. NST bệnh nhân Bùi Mạnh P. .......................................................... 60
Hình 3.3. NST bệnh nhân Nguyễn Đình Nam Tr. .......................................... 60
Hình 3.4. NST bệnh nhân Đoàn Thị Thanh Th............................................... 60
Hình 3.5. Gen NPM1: bệnh nhân Nguyễn Quang H. ..................................... 61
Hình 3.6. Gen ETO-AML1: bệnh nhân Trịnh Huỳnh H. ............................... 62
Hình 3.7. Gen FLT3-ITD: bệnh nhân Nguyễn Thị Thanh H.......................... 62
Hình 3.8. Gen BCR/ABL p210: bệnh nhân Đoàn Thị Thanh Th. .................. 62
Hình 3.9. Tác nhân nhiễm trùng của bệnh nhân Nguyễn Quang H. ............... 65
Hình 3.10. Tác nhân nhiễm trùng của bệnh nhân Trương Văn Th. ................ 66
Hình 3.11. Tác nhân nhiễm trùng của bệnh nhân Hà Thị H. .......................... 66
Hình 3.12. Tác nhân nhiễm trùng của bệnh nhân Vũ Duy H. ........................ 66
Hình 3.13. Tác nhân nhiễm trùng của bệnh nhân Lê Huyền Tr. .................... 66
Hình 3.14. Tác nhân nhiễm trùng của bệnh nhân Nguyễn Hoàng H. ............. 67
Hình 3.15. Tác nhân nhiễm trùng của bệnh nhân Hoàng Thị Thùy L. ........... 67
Hình 3.16. Tác nhân nhiễm trùng của bệnh nhân Lê Thị H. .......................... 67
Hình 3.17. FISH X/Y: bệnh nhân Vũ Duy H. ................................................. 70
Hình 3.18. FISH X/Y: bệnh nhân Nguyễn Hoàng H. ........................................ 70
Hình 3.19. FISH X/Y: bệnh nhân Trần Thị Th. ................................................ 70
Hình 3.20. FISH X/Y: bệnh nhân Hoàng Thị Thùy L. ................................... 70
Hình 3.21. GVHD cấp: bệnh nhân Nguyễn Duy Tr. ...................................... 73
Hình 3.22. GVHD cấp: bệnh nhân Nguyễn Hoàng H. ................................... 73
Hình 3.23. GVHD mạn: bệnh nhân Đoàn Thị Thanh Th. .............................. 73
Hình 3.24. GVHD mạn: bệnh nhân Vũ Duy H. .............................................. 73
ix
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Yếu tố tiên lượng bệnh LXM cấp dòng tủy...................................... 8
Bảng 3.1. Tình trạng bệnh trước ghép ............................................................ 51
Bảng 3.2. Nhóm tiên lượng bệnh nhân được ghép ......................................... 52
Bảng 3.3. Bất đồng giới giữa bệnh nhân và người hiến ................................. 52
Bảng 3.4. Bất đồng nhóm máu giữa bệnh nhân và người hiến ....................... 52
Bảng 3.5. Đặc điểm về nguồn TBG ................................................................ 53
Bảng 3.6. Mức độ phù hợp HLA giữa bệnh nhân và người hiến ................... 53
Bảng 3.7. Đặc điểm khối TBG truyền cho bệnh nhân .................................... 54
Bảng 3.8. Đặc điểm của phác đồ điều kiện hóa trước ghép............................ 54
Bảng 3.9. Đặc điểm phác đồ điều trị dự phòng bệnh ghép chống chủ ........... 54
Bảng 3.10. Thời gian tế bào máu trở về giá trị bình thường........................... 58
Bảng 3.11. So sánh thời gian phục hồi các dòng tế bào máu ngoại vi ở bệnh
nhân ghép từ máu dây rốn và máu ngoại vi .................................................... 58
Bảng 3.12. Đặc điểm sự thay đổi xét nghiệm di truyền.................................. 59
Bảng 3.13. Đặc điểm sự thay đổi xét nghiệm sinh học phân tử (gen LXM) .. 61
Bảng 3.14. Đặc điểm nôn sau điều kiện hóa ................................................... 63
Bảng 3.15. Biểu hiện viêm loét miệng ............................................................ 63
Bảng 3.16. Biểu hiện về tiêu chảy .................................................................. 63
Bảng 3.17. Đặc điểm tổn thương gan ............................................................. 63
Bảng 3.18. Đặc điểm về vị trí nhiễm trùng ..................................................... 64
Bảng 3.19. Đặc điểm về tác nhân nhiễm trùng ............................................... 65
Bảng 3.20. Tác dụng phụ do điều trị thuốc dự phòng GVHD ........................ 68
Bảng 3.21. Biến chứng muộn trong quá trình theo dõi bệnh nhân sau ghép .. 68
Bảng 3.22. Đặc điểm hội chứng mọc mảnh ghép ........................................... 68
Bảng 3.23. Đánh giá mọc mảnh ghép bằng sự phục hồi tế bào máu .............. 69
Bảng 3.24. So sánh phục hồi tế bào máu giữa trường hợp được ghép từ TBG
máu ngoại vi và máu dây rốn .......................................................................... 69
x
Bảng 3.25. Mọc mảnh ghép đánh giá bằng xét nghiệm chimerism ................ 69
Bảng 3.26. Đặc điểm truyền KHC ở những bệnh nhân ghép bất đồng
nhóm máu ....................................................................................................... 71
Bảng 3.27. Đặc điểm chung bệnh ghép chống chủ ......................................... 72
Bảng 3.28. Thời điểm xuất hiện bệnh ghép chống chủ .................................. 72
Bảng 3.29. Bệnh ghép chống chủ và mức độ phù hợp HLA .......................... 74
Bảng 3.30. Bệnh ghép chống chủ và nguồn TBG .......................................... 74
Bảng 3.31. Bệnh ghép chống chủ và liều TBG máu ngoại vi............................ 74
Bảng 3.32. Bệnh ghép chống chủ và bất đồng giới ........................................ 75
Bảng 3.33. Bệnh ghép chống chủ và phác đồ điều kiện hóa .......................... 75
Bảng 3.34. Đặc điểm về thải ghép .................................................................. 75
Bảng 3.35. Kết quả chung của ghép TBG tạo máu đồng loài điều trị LXM cấp
dòng tủy ........................................................................................................... 76
Bảng 3.36. Đặc điểm về tái phát sau ghép ở bệnh nhân LXM cấp dòng tủy . 76
Bảng 3.37. Đặc điểm tử vong của bệnh nhân ghép ........................................ 77
Bảng 3.38. Tỷ lệ tái phát và tình trạng bệnh tại thời điểm ghép..................... 79
Bảng 3.39. Tỷ lệ tử vong và tình trạng bệnh tại thời điểm ghép .................... 79
Bảng 3.40. Tỷ lệ tái phát và yếu tố tiên lượng trước ghép ............................. 80
Bảng 3.41. Tỷ lệ tử vong và yếu tố tiên lượng trước ghép ............................. 81
Bảng 3.42. Tỷ lệ tái phát và nguồn TBG ghép cho bệnh nhân ....................... 82
Bảng 3.43. Tỷ lệ tử vong và nguồn TBG ghép cho bệnh nhân ...................... 83
Bảng 3.44. Tỷ lệ tái phát và sự phù hợp HLA bệnh nhân/người hiến ............ 84
Bảng 3.45. Tỷ lệ tử vong và sự phù hợp HLA bệnh nhân/người hiến ........... 84
Bảng 3.46. Bất đồng giới và tỷ lệ tái phát....................................................... 86
Bảng 3.47. Bất đồng giới và tỷ lệ tử vong ...................................................... 86
Bảng 3.48. Bệnh ghép chống chủ và tỷ lệ tái phát.......................................... 88
Bảng 3.49. Bệnh ghép chống chủ và tỷ lệ tử vong ......................................... 88
xi
DANH MỤC BIỂU
Biểu đồ 1.1. So sánh tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị, tái phát ở 2 nhóm
bệnh nhân được ghép TBG đồng loài và tự thân ............................................ 26
Biểu đồ 1.2. So sánh thời gian sống không LXM, sống thêm toàn bộ ở 2 nhóm
bệnh nhân được ghép TBG đồng loài và tự thân ............................................ 26
Biểu đồ 3.1. Phân bố thể bệnh theo xếp loại FAB 1986 ................................. 51
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm sự thay đổi bạch cầu và bạch cầu hạt trung tính ........ 56
Biểu đồ 3.3. Đặc điểm sự thay đổi huyết sắc tố .............................................. 56
Biểu đồ 3.4. Đặc điểm sự thay đổi hồng cầu lưới (HCL) ............................... 57
Biểu đồ 3.5. Đặc điểm sự thay đổi tiểu cầu .................................................... 57
Biểu đồ 3.6. Phản ứng không mong muốn trong quá trình truyền TBG ........ 64
Biểu đồ 3.7. Đặc điểm sự thay đổi của xét nghiệm chimerism sau ghép ....... 70
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống toàn bộ ............................................................... 78
Biểu đồ 3.9. Thời gian sống không bệnh ........................................................ 78
Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm toàn bộ theo CR1, CR2 .......................... 79
Biểu đồ 3.11. Thời gian sống không bệnh theo CR1, CR2 ............................ 80
Biểu đồ 3.12. Thời gian sống thêm toàn bộ theo yếu tố tiên lượng................ 81
Biểu đồ 3.13. Thời gian sống thêm không bệnh theo yếu tố tiên lượng......... 82
Biểu đồ 3.14. Thời gian sống thêm toàn bộ theo nguồn TBG ........................ 83
Biểu đồ 3.15. Thời gian sống không bệnh theo nguồn TBG .......................... 84
Biểu đồ 3.16. Thời gian sống thêm toàn bộ theo sự phù hợp HLA ................ 85
Biểu đồ 3.17. Thời gian sống không bệnh theo sự phù hợp HLA .................. 85
Biểu đồ 3.18. Thời gian sống thêm toàn bộ theo bất đồng giới ...................... 87
Biểu đồ 3.19. Thời gian sống không bệnh theo bất đồng giới ........................ 87
Biểu đồ 3.20. Thời gian sống thêm toàn bộ theo bệnh ghép chống chủ ......... 88
Biểu đồ 3.21. Thời gian sống không bệnh theo bệnh ghép chống chủ ........... 89
xii
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Cơ chế ghép chống chủ cấp ........................................................... 33
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu ........................................................................... 50
xiii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT
Allo-HSCT (allogeneic hematopoietic : ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài
stem cell transplantation)
AML (acute myeloid leukemia) : lơ xê mi cấp dòng tủy
Auto-HSCT (autologous hematopoietic : ghép tế bào gốc tạo máu tự thân
stem cell transplantation)
Bu : busulfan
CMV : cytomegalovirus
CSA : cyclosporin A
Cy : cyclophosphamid
EFS (event free survival) : thời gian sống thêm không biến cố
Flu : fludarabin
GVHD (graft versus host disease) : bệnh ghép chống chủ
GVL (graft versus leukemia) : ghép chống lơ xê mi
HLA (human leukocyte antigen) : kháng nguyên bạch cầu người
IBMTR (International Blood and : hiệp hội đăng ký ghép tuỷ và máu quốc tế
Marrow Transplant Registry)
LFS (leukemia free survival) : thời gian sống thêm không lơ xê mi
LXM : lơ xê mi
MRC (medical research council) : hội đồng nghiên cứu y khoa
MTX : methotrexate
NIH (National Institute of Health) : Viện sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ
NRM (non relapse mortality) : tỷ lệ tử vong không do tái phát
OS (overal survival) : thời gian sống thêm toàn bộ
PFS (progression free survival) : thời gian sống thêm không tiến triển bệnh
RFS (relapse free survival) : thời gian sống thêm không tái phát bệnh
TBG : tế bào gốc
TBI (total body irradiation) : tia xạ toàn thân
VOD (veno occlusive disease) : viêm tắc tĩnh mạch trên gan
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Năm 2012, theo đánh giá của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế
(International Agency for Research on Cancer: IARC), mỗi năm trên toàn thế
giới có khoảng 14,1 triệu người mắc ung thư mới và có 8,2 triệu người chết vì
căn bệnh này. Ở Việt Nam, theo báo cáo của Bộ Y tế mỗi năm có khoảng
150.000 người mới mắc bệnh ung thư và trên 75.000 trường hợp tử vong do
ung thư. Theo các số liệu thống kê tại Mĩ năm 2013: tỷ lệ mắc lơ xê mi cấp
dòng tủy (Acute Myeloid Leukemia: AML) khoảng 3,5 người mắc
bệnh/100.000 dân và có xu hướng tăng theo tuổi (1/100.000 dân ở lứa tuổi 25
và 25/100.000 dân ở lứa tuổi 80); hàng năm có khoảng 15.000 trường hợp
mắc lơ xê mi mới, chiếm 35% các trường hợp mắc mới về lơ xê mi cấp dòng
tủy và chiếm 20% các bệnh máu ác tính, có khoảng 9.000 bệnh nhân lơ xê mi
cấp dòng tủy tử vong [1]. Theo nghiên cứu tại Viện Huyết học - Truyền máu
Trung ương giai đoạn 2010-2014, lơ xê mi cấp dòng tủy chiếm 14,1% tổng số
bệnh máu và chiếm 30,3% các bệnh máu ác tính [2].
Có nhiều phương pháp điều trị lơ xê mi cấp dòng tủy như hóa chất, tia
xạ, ghép tế bào gốc tạo máu tự thân hoặc đồng loài,… Với hóa chất hoặc tia
xạ chỉ có thể giúp bệnh nhân đạt lui bệnh. Trong khi đó, ghép tế bào gốc tạo
máu đồng loài là một phương pháp hiện đại và có hiệu quả cao. Thành công
của ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài có thể mang lại cho bệnh nhân lơ xê
mi cấp dòng tủy cơ hội khỏi bệnh và có cuộc sống như người bình thường.
Hiện nay, ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài được sử dụng rộng rãi cho
những bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy trẻ tuổi, nhưng trở ngại lớn nhất khi
áp dụng phương pháp này ở bệnh nhân trẻ tuổi là tỷ lệ chết liên quan đến điều
trị. Một số khó khăn để có thể mở rộng điều trị bằng phương pháp điều trị này
cho bệnh nhân lớn tuổi là: khả năng tìm được người hiến tế bào gốc ngay tại
thời điểm cần ghép thấp, bệnh ghép chống chủ, khả năng khôi phục lại hệ
miễn dịch chậm, gặp tỷ lệ cao kháng điều trị và tái phát bệnh. Tại nước ta đã
có một số cơ sở thực hiện ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài để điều trị bệnh
2
máu: Viện Huyết Học - Truyền máu Trung ương, Bệnh viện Nhi Trung ương,
Bệnh viện Truyền máu - Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh, Bệnh viện Bạch
Mai và Bệnh viện Trung ương quân đội 108. Tuy nhiên, chỉ có 3 cơ sở áp
dụng phương pháp điều trị này cho bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy là Bệnh
viện Truyền máu - Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh, Viện Huyết học -
Truyền máu Trung ương và Bệnh viện Bạch Mai. Tại Viện Huyết học -
Truyền máu Trung ương ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài trong điều trị
bệnh lơ xê mi cấp dòng tủy đã được thực hiện thành công từ năm 2008, cho
đến nay nhiều bệnh nhân sau ghép đã hòa nhập được cuộc sống hoàn toàn
bình thường. Nhằm tổng kết, đánh giá hiệu quả điều trị của phương pháp này
và đẩy mạnh hơn nữa việc ứng dụng phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu
đồng loài trong điều trị bệnh lơ xê mi cấp dòng tủy, đề tài “Đánh giá kết quả
điều trị lơ xê mi cấp dòng tủy bằng ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài
giai đoạn 2012-2015” được tiến hành với 2 mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm, diễn biến lâm sàng và xét nghiệm trước, sau
ghép ở bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy được điều trị bằng ghép tế
bào gốc tạo máu đồng loài.
2. Đánh giá kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan trong điều trị lơ
xê mi cấp dòng tủy bằng ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài.
3
Chƣơng 1
TỔNG QUAN
1.1. Lơ xê mi cấp dòng tủy
Lơ xê mi (LXM) cấp là một nhóm bệnh máu ác tính. Đặc trưng của bệnh
là sự tăng sinh và tích lũy một loại tế bào non ác tính hệ tạo máu (tế bào blast)
trong tuỷ xương và máu ngoại vi. Tế bào ác tính lấn át, ức chế quá trình sinh
sản và biệt hóa các tế bào tạo máu bình thường tại tủy xương. Sự tăng sinh và
tích luỹ các tế bào ác tính sẽ dẫn đến hai hậu quả: (1) Sinh máu bình thường
bị giảm sút gây nên tình trạng suy tuỷ xương dẫn đến thiếu máu, nhiễm trùng
và chảy máu; (2) Các tế bào ác tính lan tràn ra máu, thâm nhiễm vào các mô
làm tăng thể tích các cơ quan như gan to, lách to, hạch to, phì đại lợi, đau
xương [3],[4],[5].
1.1.1. Bệnh nguyên và cơ chế bệnh sinh của LXM cấp dòng tủy
1.1.1.1. Bệnh nguyên
LXM cấp dòng tủy gắn liền với nhiều yếu tố nguy cơ khác nhau như
tuổi, các bệnh lý cơ quan tạo máu có trước đó (các tình trạng tiền LXM), phơi
nhiễm phóng xạ, hóa chất, virus, mắc một số bệnh di truyền, thứ phát sau hội
chứng rối loạn sinh tủy, hội chứng tăng sinh tủy [3],[5].
1.1.1.2. Cơ chế bệnh sinh của LXM cấp
Cơ chế bệnh sinh của LXM cấp được cho là do có sự hoạt hóa các gen
kiểm soát sự sinh sản và biệt hóa tế bào thông qua đột biến gen và nhiễm sắc
thể. Hậu quả là tăng sinh tế bào blast, bất thường chức năng chết theo chương
trình (apoptosis) và suy tủy thứ phát [4],[5].
Hiện nay, người ta cho rằng LXM có một quá trình bệnh lý bao gồm
nhiều giai đoạn. Trong quá trình này, các tế bào gốc (TBG) tạo máu phơi
nhiễm và tương tác với tác nhân gây ung thư. Do đó, mỗi thể LXM có thể có
những cơ chế bệnh sinh đặc trưng, thể hiện ở những biến đổi vật chất di
truyền đặc hiệu ở mức độ nhiễm sắc thể và gen. Các tổn thương vật chất di
4
truyền mắc phải được tìm thấy trên 50-80% bệnh nhân LXM. Mặt khác, hầu
hết các trường hợp LXM là nguyên phát và không phát hiện được mối liên
quan trực tiếp giữa tác nhân gây ung thư với sự tiến triển của bệnh. Vấn đề
này được giải thích một phần do cơ chế bệnh sinh nhiều giai đoạn của LXM,
khi tác nhân gây đột biến tác động rất sớm vào TBG tạo máu, lúc bệnh còn
chưa biểu hiện. Mô hình hiện nay về cơ chế bệnh sinh của LXM được gọi là
mô hình tác động kép của các tác nhân gây ung thư với 2 nhóm đột biến nối
tiếp nhau là nhóm I và nhóm II. Khi có cả 2 biến đổi này thì LXM sẽ được
khởi phát [3],[5].
1.1.2. Chẩn đoán
1.1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Dựa vào các triệu chứng/hội chứng:
- Hội chứng thiếu máu;
- Hội chứng xuất huyết;
- Hội chứng đông máu rải rác trong lòng mạch;
- Hội chứng nhiễm trùng;
- Hội chứng thâm nhiễm [4],[5].
1.1.2.2. Triệu chứng xét nghiệm
a. Xét nghiệm hình thái tế bào máu ngoại vi và tủy xương
- Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi:
+ Thiếu máu bình sắc, hồng cầu kích thước bình thường, hồng cầu
lưới giảm;
+ Số lượng bạch cầu thường tăng, nhưng có thể bình thường hoặc giảm
trong một số ít trường hợp;
+ Công thức bạch cầu gặp một tỷ lệ tế bào non - ác tính (tế bào blast);
+ Số lượng tiểu cầu giảm [3],[4],[5].
- Xét nghiệm tủy xương:
5
+ Tuỷ đồ là xét nghiệm quyết định chẩn đoán. Dịch tủy lấy ra sẽ được sử
dụng cho nhiều kỹ thuật xét nghiệm khác nhau: hình thái tế bào học, hoá học
tế bào, miễn dịch tế bào và di truyền tế bào/sinh học phân tử.
+ Xét nghiệm tủy đồ cho thấy sự tăng sinh các tế bào blast chiếm tỷ lệ ≥
20% các tế bào có nhân trong tủy. Ngoài ra, trong tủy xương còn các biểu
hiện khác như số lượng tế bào tuỷ thường tăng, các dòng hồng cầu, bạch cầu
hạt và mẫu tiểu cầu bị lấn át bởi tế bào blast.
+ Nhuộm hoá học tế bào cho phép chẩn đoán thể bệnh LXM cấp theo
bảng xếp loại FAB (French-American-British). Các phương pháp nhuộm hóa
học tế bào hiện đang được sử dụng bao gồm: nhuộm Periodic Acid-Schiff
(PAS), sudan đen hoặc myeloperoxidase (MPO) và esterase (đặc hiệu và
không đặc hiệu).
+ Sinh thiết tuỷ xương được chỉ định trong trường hợp chọc hút tuỷ
không chẩn đoán xác định được do tủy nghèo tế bào [3],[4],[5].
- Xét nghiệm miễn dịch phát hiện dấu ấn màng tế bào của tế bào non -
ác tính. Đây là kỹ thuật sử dụng kháng thể đơn dòng để phát hiện những dấu
ấn trên bề mặt tế bào hoặc trong bào tương. Các dấu ấn này được gọi tên là
các cụm biệt hóa (Cluster of Differentiation: CD). Dấu ấn miễn dịch tế bào
thay đổi tùy theo lứa tuổi và dòng tế bào, do đó được sử dụng để phân biệt tế
bào blast thuộc các dòng khác nhau [3],[4].[5].
- Xét nghiệm nhiễm sắc thể và gen: Trong LXM cấp dòng tủy gặp khá
nhiều rối loạn nhiễm sắc thể (NST) và gen, trong đó có những đột biến NST
và gen khá đặc trưng, có ý nghĩa trong chẩn đoán thể bệnh, lựa chọn điều trị
và tiên lượng bệnh [3],[4].[5].
1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán LXM cấp dòng tủy
1.1.3.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định LXM cấp dựa vào biểu hiện lâm sàng và xét
nghiệm, cụ thể là:
- Dựa vào triệu chứng lâm sàng điển hình của bệnh;
6
- Dựa vào triệu chứng cận lâm sàng: xét nghiệm tuỷ đồ thấy tế bào blast
 20% tế bào có nhân trong tuỷ.
- Theo tiêu chuẩn chẩn đoán năm 1986 của FAB, các tế bào blast phải
chiếm tỷ lệ ≥ 30% các tế bào có nhân trong tủy thì chẩn đoán xác định
LXM cấp.
- Năm 2008, Tổ chức Y tế thế giới đã đưa ra tiêu chuẩn mới để chẩn
đoán xác định LXM cấp với quy định tỷ lệ tế bào blast ≥ 20% các tế bào có
nhân trong tủy [3],[4],[5],[6].
1.1.3.2. Chẩn đoán thể bệnh
Chẩn đoán thể bệnh LXM cấp dựa vào các bảng xếp loại của Tổ chức Y
tế thế giới (World Health Organization: WHO) và FAB.
a. Bảng xếp loại LXM cấp dòng tủy theo FAB 1986
Bảng xếp loại FAB của các nhà huyết học Pháp, Mỹ và Anh cơ bản dựa
trên hình thái tế bào blast, có sử dụng thêm đặc điểm nhuộm hóa học tế bào.
Theo bảng xếp loại này, LXM cấp được chia ra thành dòng tủy và dòng
lympho. Trong đó, LXM cấp dòng tủy có 8 thể (M0-M7), cụ thể như sau:
- M0: LXM cấp tế bào biệt hoá tối thiểu;
- M1: LXM cấp nguyên tủy bào biệt hoá ít;
- M2: LXM cấp nguyên tủy bào có sự biệt hóa;
- M3: LXM cấp tiền tủy bào (với dưới nhóm M3v);
- M4: LXM cấp dòng tủy-mono (với dưới nhóm M4eo);
- M5: LXM cấp dòng mono;
- M6: LXM cấp dòng hồng cầu;
- M7: LXM cấp dòng mẫu tiểu cầu.
b. Bảng xếp loại LXM cấp dòng tủy theo WHO (2008)
- Năm 2008 WHO đưa ra các bảng xếp loại mới cho LXM cấp dòng tủy,
hội chứng rối loạn sinh tủy, hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính và bệnh lý ác
tính dòng lympho. Các bảng xếp loại này được cập nhật năm 2016. Đây là
7
bảng xếp loại dễ hiểu và rất tiện dụng để đưa ra các lựa chọn điều trị dựa trên
nhóm tiên lượng.
- Theo bảng xếp loại của WHO, LXM cấp dòng tủy được xếp loại dựa
trên các tiêu chí: đặc điểm tế bào di truyền, miễn dịch và bất thường vật chất
di truyền ở mức độ nhiễm sắc thể (NST) và gen.
- WHO đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán LXM cấp với tỷ lệ blast ≥ 20% tế
bào có nhân trong tủy, đồng thời bổ sung các dưới nhóm LXM cấp như nhóm
có bất thường vật chất di truyền đặc trưng hay LXM cấp thứ phát.
Xếp loại LXM cấp dòng tủy của WHO (2008)
- LXM cấp dòng tủy có chuyển đoạn/đảo đoạn cân bằng:
+ t(8;21)(q22;q22); gen RUNX1-RUNX1T1;
+ inv(16)(p13q22) hoặc t(16;16)(p13.1;q22); gen CBFB-MYH11;
+ t(15;17)(q22;q12); gen PML-RARA;
+ t(9;11)(p22;q23); gen MLLT3-MLL;
+ t(6;9)(p23;q34); gen DEK-NUP214;
+ inv(3)(q21q26.2) hoặc t(3;3)(q21;q26.2); gen RPN-EVI1;
+ t(1;22)(p13;q13); gen RBM15-MKL1;
- LXM cấp dòng tủy với đột biến gen và yếu tố tiên lượng.
- LXM cấp dòng tủy có kèm tổn thương đa dòng:
+ Thứ phát sau MDS hoặc MDS/MPD;
+ Không thứ phát sau MDS hoặc MDS/MPD, nhưng có tổn thương trên
 50% tế bào trong  2 dòng tế bào tuỷ;
- LXM cấp dòng tủy và MDS liên quan đến điều trị:
+ Liên quan đến tác nhân alkyl hoá/tia xạ;
+ Liên quan đến thuốc ức chế Topoisomerase II;
+ Liên quan đến các thuốc điều trị ung thư khác;
- LXM cấp dòng tủy chưa được xếp loại theo các cách trên:
+ LXM cấp dòng tủy tế bào biệt hoá tối thiểu;
+ LXM cấp dòng tủy tế bào chưa có sự chưa trưởng thành;