Đánh giá kết quả điều trị bước 1 với các thuốc tki thế hệ thứ 1 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa
- 114 trang
- file .pdf
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN PHÚC NGUYÊN
Đ H GI ĐI Ƣ C V I CÁC
THUỐC I H HỆ H Ệ H H G
HƢ HỔI H G HỎ GI I Đ Ạ I
DI C Đ I EGFR DE 5
LUẬ CHUYÊN KHOA CẤP II
TP. HỒ CHÍ MI H, M 2022
.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN PHÚC NGUYÊN
Đ H GI ĐI Ƣ C V I CÁC
THUỐC I H HỆ H Ệ H H G
HƢ HỔI H G HỎ GI I Đ Ạ I
DI C Đ I EGFR DE 5
G H: G HƢ
MÃ SỐ: 62.72.23.01
LUẬ CHUYÊN KHOA CẤP II
GƢỜI HƢ NG DẪN KHOA HỌC
BS. CKII. NGUYỄN TUẤN KHÔI
TP. HỒ CHÍ MI H, M 2022
.
.
ỜI C M Đ
T i xin m o n yl ng tr nh nghi n u ri ng t i, kết
qu nghi n u tr nh y trong lu n v n l trung th , kh h qu n v
h t ng ng ở tk n in o
Tác gi lu n v n
Nguyễn Phú Nguy n
.
i.
MỤC LỤC
ỜI C M Đ ..................................................................................................... i
MỤC LỤC ................................................................................................................ ii
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................ iv
DANH MỤC BIỂ ĐỒ ........................................................................................... v
DANH MỤC B NG .............................................................................................. vii
DANH MỤC CHỮ VI T TẮT ............................................................................. ix
B G ĐỐI CHI U THUẬT NGỮ ANH VIỆT ................................................. xi
MỞ ĐẦU .................................................................................................................. 1
MỤC I GHI C ................................................................................... 3
CHƢƠ G : ỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................ 4
1.1. Tổng qu n iều trị to n th n gi i oạn tiến x /di n trong UTPKTBN
....................................................................................................................... 4
1.2. Thụ thể t ng tr ởng biểu (EGFR) v ột biến EGFR........................ 5
1 3 Đột biến EGFR và UTPKTBN .............................................................. 7
1.4. Xét nghiệm ột biến EGFR.................................................................. 10
1.5. Các thu c c chế EGFR tyrosine kinase (EGFR-TKI)........................ 13
1.6. Các nghiên c u then ch t c a các thu c EGFR-TKI trong iều trị ớc
1 ................................................................................................................... 15
1.7. Chọn l a thu c EGFR - TKI ................................................................ 21
1.8. Hiệu qu khác nhau giữ ph n nhóm ột biến EGFR ................... 23
1.9. Thời gi n iều trị với EGFR-TKI ........................................................ 24
1.10. Kháng EGFR TKI .............................................................................. 25
1 11 Độc tính EGFR TKIs ......................................................................... 28
CHƢƠ G 2: ĐỐI ƢỢ G HƢƠ G H GHI C U................. 32
21 Đ it ng nghiên c u .......................................................................... 32
.
.
i
2.2. Tiêu chuẩn l a chọn ............................................................................. 32
2.3. Tiêu chuẩn loại tr ............................................................................... 32
2.4. Ph ng ph p nghi n u...................................................................... 33
2.5. Cách th c tiến hành .............................................................................. 33
2.6. C ớc tiến hành ............................................................................... 34
2 7 Đ nh gi t lệ kiểm so t ệnh .............................................................. 38
2 8 Đ nh gi kết cục ................................................................................... 38
2 9 Đ nh gi ộ t nh ................................................................................. 39
2.10. Theo dõi ............................................................................................. 39
2.11. Ph n t h v x l s liệu ................................................................... 40
2 12 Đạo c trong nghiên c u:................................................................. 40
CHƢƠ G 3: T QU ....................................................................................... 41
3.1. Đặ iểm c a nhóm nghiên c u ........................................................... 41
3 2 Đ nh gi p ng ................................................................................. 49
3.3. Đ nh giá s ng còn ................................................................................ 54
3.4. Tác dụng ngoại ý cần gi m liều/ng ng iều trị ................................... 65
CHƢƠ G 4: ẬN .................................................................................... 67
4 1 Đặ iểm lâm sàng ............................................................................... 67
4 2 Đ nh gi p ng khách quan .............................................................. 70
4.3. Thời gian s ng còn không bệnh tiến triển và s ng còn toàn bộ .......... 72
4.4. Thời gi n ến khi ng ng iều trị.......................................................... 76
4.5. Tác dụng ngoại ý nghiêm trọng ( ộ ≥ 3) ............................................. 77
K T LUẬN ............................................................................................................ 81
KI N NGH ........................................................................................................... 82
TÀI LIỆU THAM KH O
PHỤ LỤC
.
v.
DANH MỤC HÌNH
H nh 1 1: L u ồ iều trị UTPKTBN ó ột biến ặc hiệu.............................. 5
Hình 1.2: EGFR thuộc gi nh họ HER . ........................................................ 5
Hình 1.3: Mô hình c u trúc và hoạt ộng c a thụ thể yếu t t ng tr ởng biểu
mô ...................................................................................................................... 6
H nh 1 4: C ột biến EGFR nhạy gefitinib và erlotinib ............................. 10
Hình 1.5: Tổn th ng vi m d do EGFR TKIs .............................................. 29
H nh 2 1: S ồ tiến hành nghiên c u............................................................. 33
H nh 3 1: Ph n nhóm iều trị theo thu c nghiên c u ..................................... 48
.
.
DANH MỤC BIỂ ĐỒ
Biểu ồ 1.1: T lệ ột biến EGFR tại Việt Nam [18] ....................................... 9
Biểu ồ 1.2: So sánh PFS giữa EGFR-TKI thế hệ 1, 2 và hóa trị ớc 1 trong
các nghiên c u ................................................................................................. 20
Biểu ồ 1.3: Tần su t hế ột biến thụ ắc EGFR TKI thế hệ 1 và 2 [70].27
Biểu ồ 3.1: Phân b s ca theo tuổi ............................................................... 42
Biểu ồ 3 2: C gi i oạn lâm sàng ............................................................... 43
Biểu ồ 3.3: Tần su t triệu ch ng khởi phát ................................................... 44
Biểu ồ 3.4: Thời gian khởi phát triệu ch ng ến khi nh p viện ................... 45
Biểu ồ 3.5: Tần su t vị tr di n lúc chẩn o n ............................................ 47
Biểu ồ 3 6: Theo dõi iều trị ......................................................................... 49
Biểu ồ 3.7: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT theo thu iều trị ...... 51
Biểu ồ 3.8: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT s n theo thu iều trị
......................................................................................................................... 51
Biểu ồ 3.9: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT theo loại ột biến ....... 52
Biểu ồ 3.10: T lệ s ng còn không bệnh tiến triển ....................................... 54
Biểu ồ 3.11: Biểu ồ Kaplan Meier PFS theo ECOG ................................... 55
Biểu ồ 3.12: Biểu ồ Kaplan Meier PFS theo thu iều trị ........................ 56
Biểu ồ 3.13: Biểu ồ Kaplan Meier so sánh PFS theo tình trạng ột biến ... 57
Biểu ồ 3.14: T lệ iều trị ớc 2 ................................................................. 58
Biểu ồ 3.15: Biểu ồ Kaplan Meier thời gi n ến khi ng ng iều trị .......... 59
Biểu ồ 3.16: Biểu ồ Kaplan Meier thời gi n ến khi ng ng iều trị theo
thu iều trị.................................................................................................... 59
Biểu ồ 3.17: Biểu ồ Kaplan Meier thời gi n ến khi ng ng iều trị theo
loại ột biến ..................................................................................................... 60
Biểu ồ 3.18: Biểu ồ Kaplan Meier s ng còn toàn bộ .................................. 61
.
.
i
Biểu ồ 3.19: Biểu ồ Kaplan Meier s ng còn toàn bộ theo ECOG .............. 62
Biểu ồ 3.20: Biểu ồ Kaplan Meier biểu diễn OS theo thu iều trị .......... 62
Biểu ồ 3.21: Biểu ồ Kaplan Meier s ng còn toàn bộ theo loại ột biến ..... 63
Biểu ồ 3.22: Biểu ồ Kaplan Meier s ng còn toàn bộ ở nhóm tiếp tục TKI
khi bệnh tiến triển và d ng iều trị ................................................................. 64
.
.
i
DANH MỤC B NG
B ng 1 1: Ưu iểm v nh iểm c ph ng ph p xét nghiệm ột biến
gen ................................................................................................................... 11
B ng 1 2: Độ nhạy, ộ chuyên và giá trị ti n o n d ng a xét nghiệm PCR
kỹ thu t s (digital polymerase chain reaction) trên giọt huyết t ng .......... 12
B ng 1.3: Các thế hệ thu c c chế tyrosin kinase EGFR-TKI ....................... 14
B ng 1.4: Tóm tắt các nghiên c u EGFR-TKI thế hệ 1 so với hoá trị ........... 18
B ng 1.5: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển (PFS) c a TKI và
hóa trị theo ph n nhóm ột biến...................................................................... 23
B ng 1.6: So sánh thời gian s ng còn toàn bộ (OS) c a TKI và hóa trị theo
ph n nhóm ột biến ......................................................................................... 23
B ng 2 1: Định nghĩ ph n loại các tổn th ng theo ti u huẩn RECIST 1.136
B ng 2.2: Tiêu chuẩn nh gi p ng tổn th ng h theo RECIST 1 1
......................................................................................................................... 37
B ng 2.3: Tiêu chuẩn nh gi p ng tổn th ng kh ng ph i h ...... 37
B ng 2.4: Tiêu chuẩn nh gi p ng tổng thể theo RECIST 1 1 ............... 38
B ng 3.1: Đặ iểm nhóm nghiên c u ............................................................ 41
B ng 3.2: : Triệu ch ng khởi bệnh ................................................................. 43
B ng 3.3: Thời gian khởi phát triệu ch ng ến khi nh p viện ....................... 45
B ng 3.4 S qu n di n ............................................................................. 46
B ng 3.5: Tần su t vị tr di n lú hẩn o n ................................................ 46
B ng 3 6: Đặ iểm iều trị ............................................................................ 47
B ng 3.7: T lệ p ng ch quan .................................................................. 50
B ng 3.8: T lệ p ng iều trị ..................................................................... 50
B ng 3.9: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT theo thu iều trị .......... 50
B ng 3.10: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT theo loại ột biến.......... 52
.
.
ii
B ng 3.11: T lệ p ng chung và t lệ kiểm soát bệnh theo thu iều trị 53
B ng 3.12: T lệ p ng chung và t lệ kiểm soát bệnh theo loại ột biến .. 53
B ng 3.13: M i t ng qu n giữ p ng iều trị với các yếu t ti n l ng. 54
B ng 3.14: S ng còn không bệnh tiến triển theo vị tr di n......................... 55
B ng 3.15: T lệ BN iều trị ớc 2 ............................................................... 57
B ng 3.16: S ng còn toàn bộ theo vị tr di n ............................................... 61
B ng 3.17: T lệ tác dụng ngoại ý cần gi m liều/ng ng iều trị theo thu c .. 65
B ng 3.18: Tần su t tác dụng ngoại ý cần gi m liều/ng ng iều trị .............. 65
B ng 4.1: Phân b theo giới tính ..................................................................... 67
B ng 4.2: Phân b theo tuổi ............................................................................ 67
B ng 4.3 So sánh tình trạng hút thu c ............................................................ 68
B ng 4 4: So s nh gi i oạn bệnh với các tác gi khác .................................. 68
B ng 4.5: Triệu ch ng và tần su t khởi phát .................................................. 69
B ng 4.6: Vị tr di n ..................................................................................... 69
B ng 4.7: So sánh t lệ p ng khách quan .................................................. 70
B ng 4.8: T lệ p ng theo tình trạng ột biến ........................................... 71
B ng 4.9: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển (PFS) và thời
gian s ng còn toàn bộ (OS) ............................................................................. 72
B ng 4.10: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển và thời gian
s ng còn theo vị tr di n ............................................................................... 73
B ng 4.11: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển và thời gian s ng
còn toàn bộ theo loại ột biến ......................................................................... 74
B ng 4.12: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển và thời gian s ng
còn toàn bộ theo thu iều trị ........................................................................ 76
B ng 4.13: So sánh tác dụng phụ trên gan ...................................................... 77
B ng 4.14: So sánh tác dụng phụ trên da niêm ............................................... 78
B ng 4.15: So sánh tác dụng phụ c a gefitinib và erlotinib ........................... 79
.
x.
DANH MỤC CHỮ VI T TẮT
Chữ viết tắt Chữ ầy
Tiếng Việt
BN Bệnh nhân
BOĐ Bệnh ổn ịnh
BTT Bệnh tiến triển
CSGN Ch m só gi m nhẹ
ĐƯHT Đ p ng hoàn toàn
ĐƯMP Đ p ng một phần
GPB Gi i phẫu bệnh
HMMD Hóa mô miễn dịch
KTC Kho ng tin c y
SCKBTT S ng còn không bệnh tiến triển
UTPKTBN Ung th phổi không tế bào nhỏ
Tiếng Anh
ASCO American Society of Clinical Oncology
BMJ British Medical Journal
CEA Carcino-Embryonic Antigen
CR Complete Response
CT Computerized Tomography
DCR Disease control rate
EGFR Epidermal Growth Factor Receptor
EORTC European Organization for research and Treatment of Cancer
ESMO European Society for Medical Oncology
FDA U.S Food and Drug Administration
.
.
HR Hazard ratio
IARC International Agency for Research on Cancer
NSCLC Non-small cell Lung Cancer
NCCN National Comprehensive Cancer Network
OR Odds ratio
ORR Overall response rate
OS Overall survival
PD Progression Disease
PFS Progression free survival
PR Partial Response
RNA Ribonucleic Acid
SPSS Statistical Package for the Social Sciences
TK Tyrosine kinase
TKI Tyrosine kinase inhibitor
TTP Time to Progression
TTD Time to treatment discontinuation
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
WHO World Health Organization
.
.
i
B G ĐỐI CHI U THUẬT NGỮ ANH-VIỆT
American Society of Clinical Hiệp hội Ung th lâm sàng Hoa K
Oncology
Carcinôm Ung th iểu mô
Carcino-Embryonic Antigen Kháng nguyên carcinôm phôi
Complete Response Đ p ng hoàn toàn
Computerized Tomography Chụp cắt lớp iện toán
Epidermal Growth Factor Receptor Thụ thể yếu t t ng tr ởng biểu bì
European Oganization for research and Tổ ch c Châu Âu Nghiên c u v iều trị
Treatment of Cancer ung th
U.S Food and Drug Administraction Cục qu n l D c phẩm và Th c phẩm
Hoa K
Hazard Ratio Tỉ s chênh
International Agency for Research on C qu n Qu c tế Nghiên c u Ung th
Cancer
ECOG Performance Status Trạng thái hoạt ộng thể theo ECOG
Non-small cell Lung Cancer Ung th phổi không tế bào nhỏ
Odds ratio Chỉ s nguy
Overall survival S ng còn toàn bộ
PD-L1 Ph i t chết tế bào theo l p trình 1
Progression Disease Bệnh tiến triển
Progression free survival S ng còn không bệnh tiến triển
Partial Response Đ p ng một phần
Tyrosine kinase inhibitor Ức chế tyrosin kinase
Vascular Endothelial Growth Factor Yếu t t ng tr ởng nội mô mạch máu
World Health Organization Tổ ch c Y tế Thế giới
.
.
MỞ ĐẦU
Ung th phổi (UTP) là loại ung th ó tần su t mắc bệnh và t su t
h ng ầu trên thế giới. Theo GLOBOCAN 2018, mỗi n m to n thế giới có
h n 2 triệu ng ời mới mắc (chiếm 11,6%) v h n 1,7 triệu ng ời t vong
(chiếm 18,4%) [72]. Tại Việt Nam, kho ng 23 667 tr ờng h p ung th phổi
mới c chẩn o n ( hiếm 15,4%) và kho ng 16 722 ng ời t vong trong
ùng n m ( hiếm 18,4%) [87] Điều này cho th y ung th phổi là gánh nặng
ung th to n ầu ũng nh tại Việt Nam.
Kho ng 80% BN ung th phổi chẩn o n ở gi i oạn muộn, không thể
chữa khỏi [3] Điều trị gi i oạn muộn ch yếu l iều trị toàn thân. Tr ớ
y, iều trị ung th phổi gi i oạn muộn (gi i oạn IIIB-IV h y t i ph t, di
n) ho trị to n th n l ph ng ph p iều trị h yếu, giúp kéo d i thời gi n
s ng th m v i thiện h t l ng s ng ho ệnh nh n [56] Tuy nhi n, thời
gi n s ng th m vẫn kh ng qu 12 th ng [61] Hó trị gặp ph i v n ề về thiếu
t nh họn lọ ặc hiệu tr n t ng thể, ộ t nh tu x ng o, hiệu l hạn
hế v kh ng thu [56] Trong những n m gần y, những tiến ộ trong iều
trị d tr n sinh họ ph n t mở r những triển vọng i thiện kết qu iều
trị UTP gi i oạn muộn [47] C thu iều trị nhắm trúng h ph n t
tế o ho hiệu qu o nhờ t nh họn lọ tr n t ng thể v hạn hế ộ t nh
tr n tu x ng so với thu g y ộ tế o, thể hiện qua nhiều nghiên c u,
mang lại cuộc cách mạng trong iều trị UTPKTBN.
Thụ thể yếu t t ng tr ởng iểu m (EGFR) iết ến l một h
ph n t qu n trọng trong iều trị UTPKTBN Đột iến gen EGFR h ng
minh ó v i tr trong sinh ệnh v d o p ng iều trị với thu
hế thụ thể tyrosin kin se EGFR C thu hế tyrosin kin se EGFR
s dụng rộng r i trong iều trị ớ 1 UTPKTBN m ng ột iến
.
.
EGFR C ột iến EGFR nhạy thu th ờng gặp nh t là ột iến m t oạn
tr n exon 19 (Del19) (kho ng 45%) v ột iến iểm th y thế L858R (kho ng
40%) Tại Việt Nam, erlotinib ắt ầu s dụng t n m 2009 trong
iều trị UTPKTBN gi i oạn muộn s u khi th t ại với ho h t v n m 2011
bắt ầu s dụng ho iều trị ớ 1 S u ó lần l t xu t hiện th m thu
EGFR-TKI kh nh Gefitinib (thế hệ 1), Afatinib (thế hệ 2), v gần y nh t
l Osimertini (thế hệ th 3) Tuy v y, s BN UTPKTBN ó ột iến
EGFR nhạy thu iều trị với thu thế hệ 1 (erlotinib hoặ
gefitini ) do xu t hiện sớm, hi ph ó thể tiếp n , ũng nh o
hiểm y tế ồng hi tr Cho ến nay, thu c c chế tyrosin kinase (TKI) l iều
trị ớc 1 tiêu chuẩn trong UTPKTBN ó ột biến EGFR nhạy thu c. Tuy
nhiên tại BV Ung ớu TPHCM h có nghiên c u nh gi hiệu qu TKI
iều trị ớc 1 trên th c tế l m s ng V v y húng t i tiến h nh nghi n u
ề t i:
Đ ế ƣ EGF - I ế ệ
ệ ƣ ổ ế ỏ ế
ế EGFR D 5
.
.
MỤC I GHI C
1. Đ nh gi hiệu qu iều trị ớ 1 thu trúng h EGFR-TKI thế hệ
1 (erlotinib, gefitinib) tr n ệnh nh n ung th phổi kh ng tế o nhỏ gi i
oạn tiến x /di n tr n th c tế lâm sàng.
2. Đ nh gi t dụng ngoại ần gi m liều/ng ng iều trị thu trúng
h EGFR TKI thế hệ 1 (erlotinib, gefitinib).
.
.
CHƢƠ G : TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổ u tr n tiế
UTPKTBN
Trong UTPKTBN gi i oạn tiến x , mụ h iều trị l ể gi m triệu
h ng li n qu n ệnh, i thiện h t l ng uộ s ng v kéo d i thời gi n
s ng th m Ph ng ph p iều trị ặc hiệu h yếu dùng trong gi i oạn n y l
iện ph p iều trị to n th n o gồm: ho trị ng thu g y ộ tế
o, iều trị nhắm trúng h, iều trị miễn dị h C iện ph p x tr tại hỗ
tại vùng nh phẫu thu t, xạ trị n nhắ p dụng tu t nh h nh ụ thể t ng
bệnh nh n [1] [43].
Những yếu t cân nhắc trong chọn l iều trị ớc 1 UTPKTBN giai
oạn tiến xa bao gồm:
M ộ biểu hiện thụ thể PD-L1.
Có ột biến h ặc hiệu (EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, ...) hay không.
Xét nghiệm ột biến EGFR và ALK chỉ ịnh cho t t c BN có thành
phần carcinôm tuyến, b t kể ặ iểm lâm sàng c ớu [34].
M ộ lan tràn c a bệnh, bao gồm s l ng và vị trí n t di n, ó h y
không có triệu ch ng di n
Mô học carcinôm tế bào gai hay tuyến.
Tiếp c n iều trị UTPKTBN gồm 2 nhóm: ó ột biến h ặc hiệu và
kh ng ó ột biến h ặc hiệu. Những tr ờng h p UTPKTBN ó ột biến
h ặc hiệu, chọn l u ti n l s dụng các thu trúng h c chế tyrosin
kin se (TKI) Tr ờng h p kh ng ó ột biến h, họn l iều trị hóa trị
và/hoặc miễn dịch tùy theo m ộ biểu hiện PD-L1 và tổng trạng BN nh
hình 1.1.
.
.
Hình 1.1: L u ồ iều trị UTPKTBN ó ột biến ặc hiệu [1].
1.2. Thụ thể ƣởng biể ì (EGF ) t biến EGFR
1.2.1. ụ ể ƣở ể ì
EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor – thụ thể yếu t t ng tr ởng
biểu bì, tên gọi khác: ErbB-1 hay HER1 ở ng ời) là 1 thành viên c gi nh
các thụ thể yếu t t ng tr ởng biểu bì (EGF family) gồm 4 loại thụ thể
tyrosine kin ses c biết ến hiện nay: HER1 (EGFR – ErbB-1),
HER2/neu (ErbB-2), HER3 và HER4.
Hình 1.2: EGFR thuộ gi nh họ HER [54].
Yếu t t ng tr ởng biểu bì cùng với các thụ thể c nó c phát hiện
bởi nhà khoa họ St nley Cohen (Đại học Vanderbilt – Mỹ), mang lại cho ông
.
.
cùng với Rita Levi-Mot l ini (ng ời phát hiện yếu t t ng tr ởng thần kinh –
NGF) gi i th ởng Nobel Y họ d nh gi n m 1986
1.2.2. Cấ ú ủ EGF
EGFR có b n ch t là một protein xuy n m ng n huỗi (single-chain
transmembrane protein) với phần ngoại bào mang vùng gắn với các ph i t
(lig nd) ặc hiệu – yếu t t ng tr ởng biểu v TGFα (Tr nsforming
Growth F tor α), một oạn ngắn xuyên màng và phần nội bào với vùng hoạt
tính tyrosine kinase và vùng phosphoryl ho ầu t n C EGFR c mã hoá
bởi gen n m trên nhiễm sắc thể s 7 ở ng ời, ch a 28 exons, gen này mã hóa
một protein gồm 464 acid amin.
Hình 1.3: Mô hình c u trúc và hoạt ộng c a thụ thể yếu t
t ng tr ởng biểu mô
(A) Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR) gồm ba vùng: vùng ngoại bào chứa
miền tương tác với yếu tố tăng trưởng, vùng xuyên màng tế bào và vùng nội bào
chứa miền tyrosine kinase. (B) Hoạt động của EGFR: khi yếu tố tăng trưởng biểu
mô liên kết vào thụ thể, hai phân tử EGFR kết hợp với nhau (dimer hóa), từ đó tự
phosphoryl hóa vùng tyrosine kinase giúp EGFR kết hợp được với các phân tử tín
hiệu ở giai đoạn sau của con đường tín hiệu.
.
.
S u khi c gắn với các ph i t , EGFR chuyển ổi t trạng th i n
phân (monomeric form) sang trạng thái hoạt hoá dạng nhị phân (dimer) b ng
cách ghép cặp với một phân t EGFR khác (homodimer) hoặc với một thành
viên khác c gi nh EGF nh HER2/neu (heterodimer)
Ở trạng thái nhị phân, ch n ng enzym tyrosine kinase ở phần nội bào
c EGFR c kích hoạt, cụ thể là hiện t ng t phosphoryl hoá một s acid
amin tyrosine ở ầu t n C c a EGFR làm khởi phát dòng thác tín hiệu nội
bào.
Tín hiệu t các yếu t t ng tr ởng (các ph i t ) qu iểm tiếp nh n
EGFR v c truyền ạt ến nhân tế bào qua một s on ờng dẫn truyền
tín hiệu, trong ó h yếu l on ờng MAPK/ERK (Mitogen-Activated
Protein Kinases/Extracellular Signal-Regulated Kinases), AKT và JNK dẫn
ến hiệu ng kích thích tổng h p DNA v t ng sinh tế bào cùng với c chế
on ờng chết tế o theo h ng tr nh ( poptosis)
1.3. Đ t biến EGFR và UTPKTBN
Gi thuyết cho r ng r i loạn on ờng tín hiệu EGFR có thể góp phần
dẫn ến những biến ổi ác tính c a tế bào bắt ầu ặt ra t những n m
ầu th p k 80 sau nghiên c u c a De Larco, Reynolds, Carlberg và cộng s
(1980). Nghiên c u chỉ ra gen EGFR ó v i tr t ng t với 1 oncogene v-
erbB c a virus gây bệnh hồng cầu ở gia cầm. v-erbB mã hoá cho protein
xuyên màng có c u trú t ng ồng chặt chẽ với EGFR bao gồm phần xuyên
màng và phần nội o th m gi v o hế k h th h t ng sinh tế bào. Những
nghiên c u s u ó tiếp tục cho th y các r i loạn dẫn ến t ng hoạt ộng dẫn
truyền tín hiệu qu on ờng EGFR xu t hiện trong một phổ rộng các bệnh
l ung th ở ng ời [13] [78]. Những r i loạn ó ó thể do:
T ng ộc lộ EGFR trên màng tế bào do nhiều hế khác nhau bao
gồm t ng s n su t các ph i t c a EGFR, t ng hoạt ộng phiên mã c a
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN PHÚC NGUYÊN
Đ H GI ĐI Ƣ C V I CÁC
THUỐC I H HỆ H Ệ H H G
HƢ HỔI H G HỎ GI I Đ Ạ I
DI C Đ I EGFR DE 5
LUẬ CHUYÊN KHOA CẤP II
TP. HỒ CHÍ MI H, M 2022
.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN PHÚC NGUYÊN
Đ H GI ĐI Ƣ C V I CÁC
THUỐC I H HỆ H Ệ H H G
HƢ HỔI H G HỎ GI I Đ Ạ I
DI C Đ I EGFR DE 5
G H: G HƢ
MÃ SỐ: 62.72.23.01
LUẬ CHUYÊN KHOA CẤP II
GƢỜI HƢ NG DẪN KHOA HỌC
BS. CKII. NGUYỄN TUẤN KHÔI
TP. HỒ CHÍ MI H, M 2022
.
.
ỜI C M Đ
T i xin m o n yl ng tr nh nghi n u ri ng t i, kết
qu nghi n u tr nh y trong lu n v n l trung th , kh h qu n v
h t ng ng ở tk n in o
Tác gi lu n v n
Nguyễn Phú Nguy n
.
i.
MỤC LỤC
ỜI C M Đ ..................................................................................................... i
MỤC LỤC ................................................................................................................ ii
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................ iv
DANH MỤC BIỂ ĐỒ ........................................................................................... v
DANH MỤC B NG .............................................................................................. vii
DANH MỤC CHỮ VI T TẮT ............................................................................. ix
B G ĐỐI CHI U THUẬT NGỮ ANH VIỆT ................................................. xi
MỞ ĐẦU .................................................................................................................. 1
MỤC I GHI C ................................................................................... 3
CHƢƠ G : ỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................ 4
1.1. Tổng qu n iều trị to n th n gi i oạn tiến x /di n trong UTPKTBN
....................................................................................................................... 4
1.2. Thụ thể t ng tr ởng biểu (EGFR) v ột biến EGFR........................ 5
1 3 Đột biến EGFR và UTPKTBN .............................................................. 7
1.4. Xét nghiệm ột biến EGFR.................................................................. 10
1.5. Các thu c c chế EGFR tyrosine kinase (EGFR-TKI)........................ 13
1.6. Các nghiên c u then ch t c a các thu c EGFR-TKI trong iều trị ớc
1 ................................................................................................................... 15
1.7. Chọn l a thu c EGFR - TKI ................................................................ 21
1.8. Hiệu qu khác nhau giữ ph n nhóm ột biến EGFR ................... 23
1.9. Thời gi n iều trị với EGFR-TKI ........................................................ 24
1.10. Kháng EGFR TKI .............................................................................. 25
1 11 Độc tính EGFR TKIs ......................................................................... 28
CHƢƠ G 2: ĐỐI ƢỢ G HƢƠ G H GHI C U................. 32
21 Đ it ng nghiên c u .......................................................................... 32
.
.
i
2.2. Tiêu chuẩn l a chọn ............................................................................. 32
2.3. Tiêu chuẩn loại tr ............................................................................... 32
2.4. Ph ng ph p nghi n u...................................................................... 33
2.5. Cách th c tiến hành .............................................................................. 33
2.6. C ớc tiến hành ............................................................................... 34
2 7 Đ nh gi t lệ kiểm so t ệnh .............................................................. 38
2 8 Đ nh gi kết cục ................................................................................... 38
2 9 Đ nh gi ộ t nh ................................................................................. 39
2.10. Theo dõi ............................................................................................. 39
2.11. Ph n t h v x l s liệu ................................................................... 40
2 12 Đạo c trong nghiên c u:................................................................. 40
CHƢƠ G 3: T QU ....................................................................................... 41
3.1. Đặ iểm c a nhóm nghiên c u ........................................................... 41
3 2 Đ nh gi p ng ................................................................................. 49
3.3. Đ nh giá s ng còn ................................................................................ 54
3.4. Tác dụng ngoại ý cần gi m liều/ng ng iều trị ................................... 65
CHƢƠ G 4: ẬN .................................................................................... 67
4 1 Đặ iểm lâm sàng ............................................................................... 67
4 2 Đ nh gi p ng khách quan .............................................................. 70
4.3. Thời gian s ng còn không bệnh tiến triển và s ng còn toàn bộ .......... 72
4.4. Thời gi n ến khi ng ng iều trị.......................................................... 76
4.5. Tác dụng ngoại ý nghiêm trọng ( ộ ≥ 3) ............................................. 77
K T LUẬN ............................................................................................................ 81
KI N NGH ........................................................................................................... 82
TÀI LIỆU THAM KH O
PHỤ LỤC
.
v.
DANH MỤC HÌNH
H nh 1 1: L u ồ iều trị UTPKTBN ó ột biến ặc hiệu.............................. 5
Hình 1.2: EGFR thuộc gi nh họ HER . ........................................................ 5
Hình 1.3: Mô hình c u trúc và hoạt ộng c a thụ thể yếu t t ng tr ởng biểu
mô ...................................................................................................................... 6
H nh 1 4: C ột biến EGFR nhạy gefitinib và erlotinib ............................. 10
Hình 1.5: Tổn th ng vi m d do EGFR TKIs .............................................. 29
H nh 2 1: S ồ tiến hành nghiên c u............................................................. 33
H nh 3 1: Ph n nhóm iều trị theo thu c nghiên c u ..................................... 48
.
.
DANH MỤC BIỂ ĐỒ
Biểu ồ 1.1: T lệ ột biến EGFR tại Việt Nam [18] ....................................... 9
Biểu ồ 1.2: So sánh PFS giữa EGFR-TKI thế hệ 1, 2 và hóa trị ớc 1 trong
các nghiên c u ................................................................................................. 20
Biểu ồ 1.3: Tần su t hế ột biến thụ ắc EGFR TKI thế hệ 1 và 2 [70].27
Biểu ồ 3.1: Phân b s ca theo tuổi ............................................................... 42
Biểu ồ 3 2: C gi i oạn lâm sàng ............................................................... 43
Biểu ồ 3.3: Tần su t triệu ch ng khởi phát ................................................... 44
Biểu ồ 3.4: Thời gian khởi phát triệu ch ng ến khi nh p viện ................... 45
Biểu ồ 3.5: Tần su t vị tr di n lúc chẩn o n ............................................ 47
Biểu ồ 3 6: Theo dõi iều trị ......................................................................... 49
Biểu ồ 3.7: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT theo thu iều trị ...... 51
Biểu ồ 3.8: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT s n theo thu iều trị
......................................................................................................................... 51
Biểu ồ 3.9: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT theo loại ột biến ....... 52
Biểu ồ 3.10: T lệ s ng còn không bệnh tiến triển ....................................... 54
Biểu ồ 3.11: Biểu ồ Kaplan Meier PFS theo ECOG ................................... 55
Biểu ồ 3.12: Biểu ồ Kaplan Meier PFS theo thu iều trị ........................ 56
Biểu ồ 3.13: Biểu ồ Kaplan Meier so sánh PFS theo tình trạng ột biến ... 57
Biểu ồ 3.14: T lệ iều trị ớc 2 ................................................................. 58
Biểu ồ 3.15: Biểu ồ Kaplan Meier thời gi n ến khi ng ng iều trị .......... 59
Biểu ồ 3.16: Biểu ồ Kaplan Meier thời gi n ến khi ng ng iều trị theo
thu iều trị.................................................................................................... 59
Biểu ồ 3.17: Biểu ồ Kaplan Meier thời gi n ến khi ng ng iều trị theo
loại ột biến ..................................................................................................... 60
Biểu ồ 3.18: Biểu ồ Kaplan Meier s ng còn toàn bộ .................................. 61
.
.
i
Biểu ồ 3.19: Biểu ồ Kaplan Meier s ng còn toàn bộ theo ECOG .............. 62
Biểu ồ 3.20: Biểu ồ Kaplan Meier biểu diễn OS theo thu iều trị .......... 62
Biểu ồ 3.21: Biểu ồ Kaplan Meier s ng còn toàn bộ theo loại ột biến ..... 63
Biểu ồ 3.22: Biểu ồ Kaplan Meier s ng còn toàn bộ ở nhóm tiếp tục TKI
khi bệnh tiến triển và d ng iều trị ................................................................. 64
.
.
i
DANH MỤC B NG
B ng 1 1: Ưu iểm v nh iểm c ph ng ph p xét nghiệm ột biến
gen ................................................................................................................... 11
B ng 1 2: Độ nhạy, ộ chuyên và giá trị ti n o n d ng a xét nghiệm PCR
kỹ thu t s (digital polymerase chain reaction) trên giọt huyết t ng .......... 12
B ng 1.3: Các thế hệ thu c c chế tyrosin kinase EGFR-TKI ....................... 14
B ng 1.4: Tóm tắt các nghiên c u EGFR-TKI thế hệ 1 so với hoá trị ........... 18
B ng 1.5: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển (PFS) c a TKI và
hóa trị theo ph n nhóm ột biến...................................................................... 23
B ng 1.6: So sánh thời gian s ng còn toàn bộ (OS) c a TKI và hóa trị theo
ph n nhóm ột biến ......................................................................................... 23
B ng 2 1: Định nghĩ ph n loại các tổn th ng theo ti u huẩn RECIST 1.136
B ng 2.2: Tiêu chuẩn nh gi p ng tổn th ng h theo RECIST 1 1
......................................................................................................................... 37
B ng 2.3: Tiêu chuẩn nh gi p ng tổn th ng kh ng ph i h ...... 37
B ng 2.4: Tiêu chuẩn nh gi p ng tổng thể theo RECIST 1 1 ............... 38
B ng 3.1: Đặ iểm nhóm nghiên c u ............................................................ 41
B ng 3.2: : Triệu ch ng khởi bệnh ................................................................. 43
B ng 3.3: Thời gian khởi phát triệu ch ng ến khi nh p viện ....................... 45
B ng 3.4 S qu n di n ............................................................................. 46
B ng 3.5: Tần su t vị tr di n lú hẩn o n ................................................ 46
B ng 3 6: Đặ iểm iều trị ............................................................................ 47
B ng 3.7: T lệ p ng ch quan .................................................................. 50
B ng 3.8: T lệ p ng iều trị ..................................................................... 50
B ng 3.9: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT theo thu iều trị .......... 50
B ng 3.10: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT theo loại ột biến.......... 52
.
.
ii
B ng 3.11: T lệ p ng chung và t lệ kiểm soát bệnh theo thu iều trị 53
B ng 3.12: T lệ p ng chung và t lệ kiểm soát bệnh theo loại ột biến .. 53
B ng 3.13: M i t ng qu n giữ p ng iều trị với các yếu t ti n l ng. 54
B ng 3.14: S ng còn không bệnh tiến triển theo vị tr di n......................... 55
B ng 3.15: T lệ BN iều trị ớc 2 ............................................................... 57
B ng 3.16: S ng còn toàn bộ theo vị tr di n ............................................... 61
B ng 3.17: T lệ tác dụng ngoại ý cần gi m liều/ng ng iều trị theo thu c .. 65
B ng 3.18: Tần su t tác dụng ngoại ý cần gi m liều/ng ng iều trị .............. 65
B ng 4.1: Phân b theo giới tính ..................................................................... 67
B ng 4.2: Phân b theo tuổi ............................................................................ 67
B ng 4.3 So sánh tình trạng hút thu c ............................................................ 68
B ng 4 4: So s nh gi i oạn bệnh với các tác gi khác .................................. 68
B ng 4.5: Triệu ch ng và tần su t khởi phát .................................................. 69
B ng 4.6: Vị tr di n ..................................................................................... 69
B ng 4.7: So sánh t lệ p ng khách quan .................................................. 70
B ng 4.8: T lệ p ng theo tình trạng ột biến ........................................... 71
B ng 4.9: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển (PFS) và thời
gian s ng còn toàn bộ (OS) ............................................................................. 72
B ng 4.10: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển và thời gian
s ng còn theo vị tr di n ............................................................................... 73
B ng 4.11: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển và thời gian s ng
còn toàn bộ theo loại ột biến ......................................................................... 74
B ng 4.12: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển và thời gian s ng
còn toàn bộ theo thu iều trị ........................................................................ 76
B ng 4.13: So sánh tác dụng phụ trên gan ...................................................... 77
B ng 4.14: So sánh tác dụng phụ trên da niêm ............................................... 78
B ng 4.15: So sánh tác dụng phụ c a gefitinib và erlotinib ........................... 79
.
x.
DANH MỤC CHỮ VI T TẮT
Chữ viết tắt Chữ ầy
Tiếng Việt
BN Bệnh nhân
BOĐ Bệnh ổn ịnh
BTT Bệnh tiến triển
CSGN Ch m só gi m nhẹ
ĐƯHT Đ p ng hoàn toàn
ĐƯMP Đ p ng một phần
GPB Gi i phẫu bệnh
HMMD Hóa mô miễn dịch
KTC Kho ng tin c y
SCKBTT S ng còn không bệnh tiến triển
UTPKTBN Ung th phổi không tế bào nhỏ
Tiếng Anh
ASCO American Society of Clinical Oncology
BMJ British Medical Journal
CEA Carcino-Embryonic Antigen
CR Complete Response
CT Computerized Tomography
DCR Disease control rate
EGFR Epidermal Growth Factor Receptor
EORTC European Organization for research and Treatment of Cancer
ESMO European Society for Medical Oncology
FDA U.S Food and Drug Administration
.
.
HR Hazard ratio
IARC International Agency for Research on Cancer
NSCLC Non-small cell Lung Cancer
NCCN National Comprehensive Cancer Network
OR Odds ratio
ORR Overall response rate
OS Overall survival
PD Progression Disease
PFS Progression free survival
PR Partial Response
RNA Ribonucleic Acid
SPSS Statistical Package for the Social Sciences
TK Tyrosine kinase
TKI Tyrosine kinase inhibitor
TTP Time to Progression
TTD Time to treatment discontinuation
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
WHO World Health Organization
.
.
i
B G ĐỐI CHI U THUẬT NGỮ ANH-VIỆT
American Society of Clinical Hiệp hội Ung th lâm sàng Hoa K
Oncology
Carcinôm Ung th iểu mô
Carcino-Embryonic Antigen Kháng nguyên carcinôm phôi
Complete Response Đ p ng hoàn toàn
Computerized Tomography Chụp cắt lớp iện toán
Epidermal Growth Factor Receptor Thụ thể yếu t t ng tr ởng biểu bì
European Oganization for research and Tổ ch c Châu Âu Nghiên c u v iều trị
Treatment of Cancer ung th
U.S Food and Drug Administraction Cục qu n l D c phẩm và Th c phẩm
Hoa K
Hazard Ratio Tỉ s chênh
International Agency for Research on C qu n Qu c tế Nghiên c u Ung th
Cancer
ECOG Performance Status Trạng thái hoạt ộng thể theo ECOG
Non-small cell Lung Cancer Ung th phổi không tế bào nhỏ
Odds ratio Chỉ s nguy
Overall survival S ng còn toàn bộ
PD-L1 Ph i t chết tế bào theo l p trình 1
Progression Disease Bệnh tiến triển
Progression free survival S ng còn không bệnh tiến triển
Partial Response Đ p ng một phần
Tyrosine kinase inhibitor Ức chế tyrosin kinase
Vascular Endothelial Growth Factor Yếu t t ng tr ởng nội mô mạch máu
World Health Organization Tổ ch c Y tế Thế giới
.
.
MỞ ĐẦU
Ung th phổi (UTP) là loại ung th ó tần su t mắc bệnh và t su t
h ng ầu trên thế giới. Theo GLOBOCAN 2018, mỗi n m to n thế giới có
h n 2 triệu ng ời mới mắc (chiếm 11,6%) v h n 1,7 triệu ng ời t vong
(chiếm 18,4%) [72]. Tại Việt Nam, kho ng 23 667 tr ờng h p ung th phổi
mới c chẩn o n ( hiếm 15,4%) và kho ng 16 722 ng ời t vong trong
ùng n m ( hiếm 18,4%) [87] Điều này cho th y ung th phổi là gánh nặng
ung th to n ầu ũng nh tại Việt Nam.
Kho ng 80% BN ung th phổi chẩn o n ở gi i oạn muộn, không thể
chữa khỏi [3] Điều trị gi i oạn muộn ch yếu l iều trị toàn thân. Tr ớ
y, iều trị ung th phổi gi i oạn muộn (gi i oạn IIIB-IV h y t i ph t, di
n) ho trị to n th n l ph ng ph p iều trị h yếu, giúp kéo d i thời gi n
s ng th m v i thiện h t l ng s ng ho ệnh nh n [56] Tuy nhi n, thời
gi n s ng th m vẫn kh ng qu 12 th ng [61] Hó trị gặp ph i v n ề về thiếu
t nh họn lọ ặc hiệu tr n t ng thể, ộ t nh tu x ng o, hiệu l hạn
hế v kh ng thu [56] Trong những n m gần y, những tiến ộ trong iều
trị d tr n sinh họ ph n t mở r những triển vọng i thiện kết qu iều
trị UTP gi i oạn muộn [47] C thu iều trị nhắm trúng h ph n t
tế o ho hiệu qu o nhờ t nh họn lọ tr n t ng thể v hạn hế ộ t nh
tr n tu x ng so với thu g y ộ tế o, thể hiện qua nhiều nghiên c u,
mang lại cuộc cách mạng trong iều trị UTPKTBN.
Thụ thể yếu t t ng tr ởng iểu m (EGFR) iết ến l một h
ph n t qu n trọng trong iều trị UTPKTBN Đột iến gen EGFR h ng
minh ó v i tr trong sinh ệnh v d o p ng iều trị với thu
hế thụ thể tyrosin kin se EGFR C thu hế tyrosin kin se EGFR
s dụng rộng r i trong iều trị ớ 1 UTPKTBN m ng ột iến
.
.
EGFR C ột iến EGFR nhạy thu th ờng gặp nh t là ột iến m t oạn
tr n exon 19 (Del19) (kho ng 45%) v ột iến iểm th y thế L858R (kho ng
40%) Tại Việt Nam, erlotinib ắt ầu s dụng t n m 2009 trong
iều trị UTPKTBN gi i oạn muộn s u khi th t ại với ho h t v n m 2011
bắt ầu s dụng ho iều trị ớ 1 S u ó lần l t xu t hiện th m thu
EGFR-TKI kh nh Gefitinib (thế hệ 1), Afatinib (thế hệ 2), v gần y nh t
l Osimertini (thế hệ th 3) Tuy v y, s BN UTPKTBN ó ột iến
EGFR nhạy thu iều trị với thu thế hệ 1 (erlotinib hoặ
gefitini ) do xu t hiện sớm, hi ph ó thể tiếp n , ũng nh o
hiểm y tế ồng hi tr Cho ến nay, thu c c chế tyrosin kinase (TKI) l iều
trị ớc 1 tiêu chuẩn trong UTPKTBN ó ột biến EGFR nhạy thu c. Tuy
nhiên tại BV Ung ớu TPHCM h có nghiên c u nh gi hiệu qu TKI
iều trị ớc 1 trên th c tế l m s ng V v y húng t i tiến h nh nghi n u
ề t i:
Đ ế ƣ EGF - I ế ệ
ệ ƣ ổ ế ỏ ế
ế EGFR D 5
.
.
MỤC I GHI C
1. Đ nh gi hiệu qu iều trị ớ 1 thu trúng h EGFR-TKI thế hệ
1 (erlotinib, gefitinib) tr n ệnh nh n ung th phổi kh ng tế o nhỏ gi i
oạn tiến x /di n tr n th c tế lâm sàng.
2. Đ nh gi t dụng ngoại ần gi m liều/ng ng iều trị thu trúng
h EGFR TKI thế hệ 1 (erlotinib, gefitinib).
.
.
CHƢƠ G : TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổ u tr n tiế
UTPKTBN
Trong UTPKTBN gi i oạn tiến x , mụ h iều trị l ể gi m triệu
h ng li n qu n ệnh, i thiện h t l ng uộ s ng v kéo d i thời gi n
s ng th m Ph ng ph p iều trị ặc hiệu h yếu dùng trong gi i oạn n y l
iện ph p iều trị to n th n o gồm: ho trị ng thu g y ộ tế
o, iều trị nhắm trúng h, iều trị miễn dị h C iện ph p x tr tại hỗ
tại vùng nh phẫu thu t, xạ trị n nhắ p dụng tu t nh h nh ụ thể t ng
bệnh nh n [1] [43].
Những yếu t cân nhắc trong chọn l iều trị ớc 1 UTPKTBN giai
oạn tiến xa bao gồm:
M ộ biểu hiện thụ thể PD-L1.
Có ột biến h ặc hiệu (EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, ...) hay không.
Xét nghiệm ột biến EGFR và ALK chỉ ịnh cho t t c BN có thành
phần carcinôm tuyến, b t kể ặ iểm lâm sàng c ớu [34].
M ộ lan tràn c a bệnh, bao gồm s l ng và vị trí n t di n, ó h y
không có triệu ch ng di n
Mô học carcinôm tế bào gai hay tuyến.
Tiếp c n iều trị UTPKTBN gồm 2 nhóm: ó ột biến h ặc hiệu và
kh ng ó ột biến h ặc hiệu. Những tr ờng h p UTPKTBN ó ột biến
h ặc hiệu, chọn l u ti n l s dụng các thu trúng h c chế tyrosin
kin se (TKI) Tr ờng h p kh ng ó ột biến h, họn l iều trị hóa trị
và/hoặc miễn dịch tùy theo m ộ biểu hiện PD-L1 và tổng trạng BN nh
hình 1.1.
.
.
Hình 1.1: L u ồ iều trị UTPKTBN ó ột biến ặc hiệu [1].
1.2. Thụ thể ƣởng biể ì (EGF ) t biến EGFR
1.2.1. ụ ể ƣở ể ì
EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor – thụ thể yếu t t ng tr ởng
biểu bì, tên gọi khác: ErbB-1 hay HER1 ở ng ời) là 1 thành viên c gi nh
các thụ thể yếu t t ng tr ởng biểu bì (EGF family) gồm 4 loại thụ thể
tyrosine kin ses c biết ến hiện nay: HER1 (EGFR – ErbB-1),
HER2/neu (ErbB-2), HER3 và HER4.
Hình 1.2: EGFR thuộ gi nh họ HER [54].
Yếu t t ng tr ởng biểu bì cùng với các thụ thể c nó c phát hiện
bởi nhà khoa họ St nley Cohen (Đại học Vanderbilt – Mỹ), mang lại cho ông
.
.
cùng với Rita Levi-Mot l ini (ng ời phát hiện yếu t t ng tr ởng thần kinh –
NGF) gi i th ởng Nobel Y họ d nh gi n m 1986
1.2.2. Cấ ú ủ EGF
EGFR có b n ch t là một protein xuy n m ng n huỗi (single-chain
transmembrane protein) với phần ngoại bào mang vùng gắn với các ph i t
(lig nd) ặc hiệu – yếu t t ng tr ởng biểu v TGFα (Tr nsforming
Growth F tor α), một oạn ngắn xuyên màng và phần nội bào với vùng hoạt
tính tyrosine kinase và vùng phosphoryl ho ầu t n C EGFR c mã hoá
bởi gen n m trên nhiễm sắc thể s 7 ở ng ời, ch a 28 exons, gen này mã hóa
một protein gồm 464 acid amin.
Hình 1.3: Mô hình c u trúc và hoạt ộng c a thụ thể yếu t
t ng tr ởng biểu mô
(A) Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR) gồm ba vùng: vùng ngoại bào chứa
miền tương tác với yếu tố tăng trưởng, vùng xuyên màng tế bào và vùng nội bào
chứa miền tyrosine kinase. (B) Hoạt động của EGFR: khi yếu tố tăng trưởng biểu
mô liên kết vào thụ thể, hai phân tử EGFR kết hợp với nhau (dimer hóa), từ đó tự
phosphoryl hóa vùng tyrosine kinase giúp EGFR kết hợp được với các phân tử tín
hiệu ở giai đoạn sau của con đường tín hiệu.
.
.
S u khi c gắn với các ph i t , EGFR chuyển ổi t trạng th i n
phân (monomeric form) sang trạng thái hoạt hoá dạng nhị phân (dimer) b ng
cách ghép cặp với một phân t EGFR khác (homodimer) hoặc với một thành
viên khác c gi nh EGF nh HER2/neu (heterodimer)
Ở trạng thái nhị phân, ch n ng enzym tyrosine kinase ở phần nội bào
c EGFR c kích hoạt, cụ thể là hiện t ng t phosphoryl hoá một s acid
amin tyrosine ở ầu t n C c a EGFR làm khởi phát dòng thác tín hiệu nội
bào.
Tín hiệu t các yếu t t ng tr ởng (các ph i t ) qu iểm tiếp nh n
EGFR v c truyền ạt ến nhân tế bào qua một s on ờng dẫn truyền
tín hiệu, trong ó h yếu l on ờng MAPK/ERK (Mitogen-Activated
Protein Kinases/Extracellular Signal-Regulated Kinases), AKT và JNK dẫn
ến hiệu ng kích thích tổng h p DNA v t ng sinh tế bào cùng với c chế
on ờng chết tế o theo h ng tr nh ( poptosis)
1.3. Đ t biến EGFR và UTPKTBN
Gi thuyết cho r ng r i loạn on ờng tín hiệu EGFR có thể góp phần
dẫn ến những biến ổi ác tính c a tế bào bắt ầu ặt ra t những n m
ầu th p k 80 sau nghiên c u c a De Larco, Reynolds, Carlberg và cộng s
(1980). Nghiên c u chỉ ra gen EGFR ó v i tr t ng t với 1 oncogene v-
erbB c a virus gây bệnh hồng cầu ở gia cầm. v-erbB mã hoá cho protein
xuyên màng có c u trú t ng ồng chặt chẽ với EGFR bao gồm phần xuyên
màng và phần nội o th m gi v o hế k h th h t ng sinh tế bào. Những
nghiên c u s u ó tiếp tục cho th y các r i loạn dẫn ến t ng hoạt ộng dẫn
truyền tín hiệu qu on ờng EGFR xu t hiện trong một phổ rộng các bệnh
l ung th ở ng ời [13] [78]. Những r i loạn ó ó thể do:
T ng ộc lộ EGFR trên màng tế bào do nhiều hế khác nhau bao
gồm t ng s n su t các ph i t c a EGFR, t ng hoạt ộng phiên mã c a
.