Đánh giá hiệu quả điều trị lymphoma không hodgkin bằng ghép tế bào gốc máu ngoại vi lưu trữ 80độc
- 127 trang
- file .pdf
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
*******
LÊ PHƢỚC ĐẬM
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
LYMPHOMA KHÔNG HODGKIN
BẰNG GHÉP TẾ BÀO GỐC MÁU NGOẠI VI
LƢU TRỮ -800C
Chuyên ngành: Huyết học
Mã số: CK 62 72 25 01
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
Người hướng dẫn khoa học:
TS. SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA
THÀNH PH H CH MINH - NĂM 2020
.
.
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu và kết quả nêu trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chưa từng
được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác.
Tp Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2020
Lê Phước Đậm
.
.
MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................3
1.1. Đại cương về bệnh lý lymphoma không Hodgkin ...........................................3
1.1.1. Định nghĩa..................................................................................................3
1.1.2. Dịch tễ học .................................................................................................3
1.1.3. Sinh bệnh học ............................................................................................3
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng.....................................................................................3
1.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng ..............................................................................4
1.1.6. Chẩn đoán ..................................................................................................5
1.1.7. Điều trị .......................................................................................................7
1.2. Đại cương về ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ..............................................10
1.2.1. Sơ lược ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh lý LKH .......................10
1.2.2. Nguyên lý của phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu ............................10
1.2.3. Nguồn tế bào gốc tạo máu sử dụng cho ghép ..........................................11
1.2.4. Các phác đồ điều kiện hóa trước ghép .....................................................14
1.2.5. Chỉ định ghép TBG tạo máu ở bệnh lý LKH...........................................16
1.2.6. Các biến chứng của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân .............................17
1.3. Đại cương về chất bảo quản lạnh ...................................................................17
1.3.1. Chất bảo quản lạnh ..................................................................................17
1.3.2. Các loại chất bảo quản lạnh .....................................................................18
1.3.3. Hiệu quả bảo quản TBG của dung dịch HES 12%/DMSO 10% và
Albumin 20% .....................................................................................................19
1.4. Thực trạng ghép tế bào gốc tạo máu tự thân: .................................................21
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................24
2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................................24
2.2. Đối tượng nghiên cứu .....................................................................................24
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ..................................................................24
.
.
2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu ..................................................................................24
2.5. Định nghĩa các biến số nghiên cứu ................................................................25
2.6. Quy trình nghiên cứu ......................................................................................26
2.6.1. Sơ đồ nghiên cứu .....................................................................................26
2.6.2. Điều trị tấn công trước ghép ....................................................................29
2.6.3. Các bước tiến hành ghép TBG tự thân ....................................................32
2.7. Đánh giá kết quả điều trị ................................................................................38
2.8. Qui trình thu thập số liệu ................................................................................42
2.8.1. Thu thập số liệu .......................................................................................42
2.8.2. Xử lý phân tích số liệu .............................................................................42
2.8.3. Đạo đức trong nghiên cứu .......................................................................42
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................44
3.1. Đặc điểm lâm sàng, sinh học và phác đồ điều trị tấn công ở BN LHK ghép
TBG .......................................................................................................................44
3.1.1. Đặc điểm về giới tính, tuổi ......................................................................44
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng...................................................................................45
3.1.3. Đặc điểm sinh học ...................................................................................48
3.1.4. Đặc điểm về điều trị tấn công trước ghép................................................51
3.2. Đặc điểm phác đồ huy động, thu thập và lưu trữ TBG trong dung dịch HES
12%/DMSO 10%/Albumin 20%, ở nhiệt độ -800C...............................................54
3.2.1. Đặc điểm huy động TBG .........................................................................54
3.2.2. Đặc điểm thu thập TBG ...........................................................................55
3.2.3. Đặc điểm lưu trữ TBG .............................................................................57
3.3. Đặc điểm thời gian mọc mảnh ghép và các biến chứng sớm liên quan đến
ghép TBG. .............................................................................................................58
3.3.1. Phác đồ điều kiện hoá ..............................................................................58
3.3.2. Đặc điểm sự phục hồi BCH và TC ..........................................................59
3.3.3. Biến chứng sớm ở BN ghép TBG............................................................62
.
.
3.4. Đặc điểm về hiệu quả của ghép TBG và phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến
OS, PFS. ................................................................................................................64
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................69
4.1. Đặc điểm lâm sàng, sinh học và phác đồ điều trị tấn công ở bệnh nhân
lymphoma không Hodgkin có chỉ định ghép tế bào gốc. ......................................69
4.1.1. Đặc điểm tuổi, giới tính ...........................................................................69
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng...................................................................................70
4.1.3. Đặc điểm sinh học ...................................................................................72
4.1.4. Đặc điểm phác đồ điều trị tấn công trước ghép .......................................74
4.2. Đặc điểm phác đồ huy động, thu thập và lưu trữ TBG trong dung dịch HES
12%/DMSO 10%/Albumin 20%, ở nhiệt độ -80-C. .............................................78
4.2.1. Đặc điểm phác đồ huy động TBG ...........................................................78
4.2.2. Đặc điểm về thu thập TBG ......................................................................80
4.2.3. Đặc điểm lưu trữ TBG .............................................................................81
4.3. Đặc điểm thời gian mọc mảnh ghép và các biến chứng sớm liên quan đến
ghép TBG. .............................................................................................................82
4.3.1. Đặc điểm phác đồ điều kiện hoá ..............................................................82
4.3.2. Đặc điểm về thời gian mọc mảnh ghép ...................................................83
4.3.3. Đặc điểm về các biến chứng sớm liên quan đến ghép TBG ....................84
4.4. Đặc điểm về hiệu quả của ghép TBG và phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến
OS, PFS. ................................................................................................................86
4.4.1. Tỷ lệ % BN đáp ứng sau ghép và ước lượng BN đạt OS, PFS tại thời
điểm 02 năm.......................................................................................................86
4.4.2. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến OS, PFS .........................................87
KẾT LUẬN ..............................................................................................................88
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................91
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
.
.
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Tiếng Việt
Chữ viết tắt Tên đầy đủ
BC Bạch cầu
BCH Bạch cầu hạt
BN Bệnh nhân
BOĐ Bệnh ổn định
DTTB Di truyền tế bào
ĐUHT Đáp ứng hoàn toàn
ĐUMP Đáp ứng một phần
HC Hồng cầu
HMMD Hoá mô miễn dịch
KT Kháng thể
SHPT Sinh học phân tử
TB Tế bào
TBG Tế bào gốc
TC Tiểu cầu
TDD Tiêm dưới da
TTM Truyền tĩnh mạch
Tiếng Anh
Chữ viết tắt Tên đầy đủ
CI Confidence Interval
Mức độ tin cậy
DLI Donor lymphocyte infusion
Truyền tế bào lympho của người cho
DMSO Dimethyl sulfoxide
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group
.
.
Chữ viết tắt Tên đầy đủ
Nhóm hợp tác Ung thư phương Đông
G-CSF Granulocyte colony-stimulating factor
Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt
GM-CSF Granulocyte/Macrophagecolony-stimulating factor
Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt – đại thực bào
GVHD Graft versus host disease
Bệnh mảnh ghép chống chủ
HBV Virus viêm gan B
Hepatitis B virus
HCT-CI The Hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index
Chỉ số bệnh đi kèm chuyên biệt cho ghép tế bào gốc tạo máu
HCV Hepatitis C virus
Virus viêm gan C
HES Hydroxyethyl starch
HIV Human immunodeficiency virus
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người
HR Hazard Ratio
Tỷ số nguy cơ
IELSG The International Extranodal Lymphoma Study Group
Nhóm làm việc quốc tế về bệnh lý lymphoma ngoài hạch
IPI International Prognostic Index
Chỉ số tiên lượng quốc tế
LKH Non-Hodgkin’s lymphoma
Lymphoma không Hodgkin
MASCC The Multinational Association for Suppor Care in Cancer
Hiệp hội đa quốc gia về chăm sóc hỗ trợ bệnh ung thư
OS Overall survival
.
.
Chữ viết tắt Tên đầy đủ
Thời gian sống toàn bộ
PET-CT Positron Emission Tômgraphy – Computed Tomography
Chụp cắt lớp ghi hình phóng xạ phối hợp chụp cắt lớp vi tính
PFS Progression-free survival
Thời gian sống bệnh không tiến triển
TBI Total body irradiation
Xạ trị toàn thân
WHO World Health Organization
Tổ chức y tế thế giới
.
.
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Xếp giai đoạn NHL theo Ann Arbor sửa đổi bởi Lugano ..........................6
Bảng 1.2: Xếp nhóm tiên lượng theo IPI ....................................................................6
Bảng 1.3: Xếp nhóm tiên lượng theo IELSG ..............................................................7
Bảng 1.4: Các yếu tố dự đoán huy động thất bại ......................................................14
Bảng 1.5: Chỉ định ghép TBG ở bệnh lý NHL .........................................................16
Bảng 2.1: Tên và định nghĩa các biến số cần thu thập ..............................................25
Bảng 2.2: Phác đồ R-Methotrexate liều cao .............................................................30
Bảng 2.3: Phác đồ R-CHOP ......................................................................................30
Bảng 2.4: Phác đồ DeVIC .........................................................................................31
Bảng 2.5: Phác đồ CHOP ..........................................................................................31
Bảng 2.6: Phác đồ R-ICE ..........................................................................................31
Bảng 2.7: Phác đồ Hyper-CVAD ..............................................................................32
Bảng 2.8: Phác đồ ICE ..............................................................................................32
Bảng 2.9: Phác đồ G-CSF+Plerixafor .......................................................................33
Bảng 2.10: Phác đồ Cyclophosphamide + G-CSF ....................................................33
Bảng 2.11: Đánh giá bệnh nhân trước ghép theo HCT-CI .......................................34
Bảng 2.12: Xếp nhóm nguy cơ theo điểm số HCT-CT.............................................34
Bảng 2.13: Phác đồ BuCyE .......................................................................................35
Bảng 2.14: Phác đồ BeEAM .....................................................................................35
Bảng 2.15: Phác đồ BuCy .........................................................................................35
Bảng 2.16: Phác đồ BuMel .......................................................................................36
Bảng 2.17: Điểm số MASCC ....................................................................................37
Bảng 2.18: Tiêu chuẩn Lugano đánh giá đáp ứng điều trị LKH ...............................38
Bảng 2.19: Thang điểm Deauville ............................................................................41
Bảng 3.1: Vị trí tổn thương nguyên phát ..................................................................45
.
.
Bảng 3.2: Vị trí tổn thương thứ phát ngoài hạch ......................................................45
Bảng 3.3: Thể bệnh lúc chẩn đoán ............................................................................46
Bảng 3.4: Triệu chứng B ...........................................................................................47
Bảng 3.5: Đặc điểm mô bệnh học .............................................................................48
Bảng 3.6: Giai đoạn bệnh ..........................................................................................48
Bảng 3.7: Xếp nhóm nguy cơ....................................................................................49
Bảng 3.8: Phác đồ điều trị tấn công trước ghép ........................................................51
Bảng 3.9: Số đợt điều trị tấn công trước ghép dòng TB B .......................................51
Bảng 3.10: Số đợt điều trị tấn công trước ghép dòng TB T ......................................52
Bảng 3.11: Phối hợp xạ trị ........................................................................................52
Bảng 3.12: Tỷ lệ mức độ đáp ứng điều trị ................................................................53
Bảng 3.13: Phác đồ huy động TBG ..........................................................................54
Bảng 3.14: Tác dụng phụ không mong muốn liên quan đến phác đồ huy động TBG
................................................................................................................54
Bảng 3.15: Thể tích và số lượng tế bào CD34(+) thu thập được ..............................55
Bảng 3.16: Tương quan giữa số lượng TB CD34(+) máu ngoại vi và số lượng TB
CD34(+) thu thập được ..........................................................................55
Bảng 3.17: Đặc điểm về lưu trữ TBG .......................................................................57
Bảng 3.18: Phác đồ điều kiện hoá .............................................................................58
Bảng 3.19: Thời gian bắt đầu giảm và phục hồi của BCH, TC ................................59
Bảng 3.20: Tương quan giữa số lượng TB CD34 được truyền và thời gian phục hồi
BCH ........................................................................................................60
Bảng 3.21: Tương quan giữa số lượng TB CD34 được truyền và thời gian phục hồi
TC ...........................................................................................................61
Bảng 3.22: Điểm số MASCC ....................................................................................62
Bảng 3.23: Tỷ lệ biến chứng nhiễm trùng ở BN ghép TBG .....................................63
Bảng 3.24: Đánh giá đáp ứng sau ghép.....................................................................64
.
.
Bảng 3.25: Số lượng BN tử vong sau ghép...............................................................64
Bảng 3.26: Thời gian theo dõi BN sau ghép TBG ....................................................65
Bảng 3.27: Phân tích đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm ảnh hưởng đến thời gian OS 66
Bảng 3.28: Phân tích tỷ lệ mức độ đáp ứng điều ảnh hưởng đến thời gian OS ........66
Bảng 3.29: Phân tích đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm ảnh hưởng đến thời gian PFS
................................................................................................................67
Bảng 3.30: Phân tích tỷ lệ mức độ đáp ứng điều ảnh hưởng đến thời gian PFS ......68
Bảng 4.1: So sánh kết quả huy động và thu thập TBG ở BN LKH bằng các phương
pháp khác nhau .......................................................................................79
Bảng 4.2: Thời gian phục hồi BCH và TC với các phác đồ điều kiện hoá ...............83
.
.
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Đặc điểm giới tính ................................................................................45
Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ thể bệnh tại thời điểm chẩn đoán theo vị trí tổn thương nguyên
phát ..........................................................................................................46
Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ triệu chứng B theo vị trí tổn thương nguyên phát .......................47
Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ giai đoạn bệnh theo vị trí tổn thương nguyên phát .....................49
Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ xếp nhóm nguy cơ theo vị trí tổn thương nguyên phát ...............50
Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ xạ trị phối hợp theo vị trí tổn thương nguyên phát .....................53
Biểu đồ 3.7: Tương quan giữa CD34(+) máu ngoại vi và CD34(+) thu thập được ở
ngày 01 .....................................................................................................56
Biểu đồ 3.8: Không ghi nhận mối tương quan giữa CD34(+) máu ngoại vi và
CD34(+) thu thập được ở ngày 02 ...........................................................57
Biểu đồ 3.9: Tỷ lệ mức độ tổn thương liên quan dung dịch bảo quản TBG .............58
Biểu đồ 3.10: Mối tương quan giữa số lượng TB CD34(+) được truyền và thời gian
phục hồi BCH ..........................................................................................60
Biểu đồ 3.11: Mối tương quan giữa số lượng TB CD34(+) được truyền và thời gian
phục hồi TC .............................................................................................61
Biểu đồ 3.12: Tỷ lệ mức độ tổn thương niêm mạc đường tiêu hoá ..........................62
Biểu đồ 3.13: Thời gian OS ......................................................................................65
Biểu đồ 3.14: Thời gian PFS .....................................................................................65
Biểu đồ 3.15: Tỷ lệ mức độ đáp ứng trước ghép ảnh hưởng đến thời gian OS ........67
Biểu đồ 3.16: Tỷ lệ mức độ đáp ứng sau ghép ảnh hưởng đến thời gian OS ...........67
Biểu đồ 3.17: Tỷ lệ mức độ đáp ứng trước ghép ảnh hưởng đến thời gian PFS ......68
Biểu đồ 3.18: Tỷ lệ mức độ đáp ứng sau ghép ảnh hưởng đến thời gian PFS ..........68
.
.
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1: Cơ chế tác dụng của kháng thể kháng CD20(+) .........................................8
Hình 1.2: Cơ chế hoạt động của G-CSF ...................................................................12
Hình 1.3: Cơ chế hoạt động của G-CSF+hoá trị .......................................................12
Hình 1.4: Cơ chế hoạt động của AMD3100 .............................................................13
.
.
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1: Nhóm BN LKH dòng TB T .....................................................................27
Sơ đồ 2.2: Nhóm BN LKH dòng TB B nguyên phát ở não ......................................28
Sơ đồ 2.3: Nhóm BN LKH dòng TB B tái phát/kháng trị ........................................29
.
.
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Lymphoma không Hodgkin (LKH) là một nhóm bệnh lý tăng sinh ác tính
không đồng nhất, có nguồn gốc từ tế bào (TB) lympho [15], [88]. Ở Việt Nam,
LKH đứng hàng thứ 14 trong các bệnh lý ác tính, mỗi năm có khoảng 3500 bệnh
nhân (BN) mới mắc và khoảng 2200 BN tử vong vì căn bệnh này [47].
Những tiến bộ trong chẩn đoán như: phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch
(HMMD), sinh học phân tử (SHPT) giúp chẩn đoán chính xác những dấu ấn dòng
TB, những bất thường di truyền tế bào (DTTB) đặc trưng ở từng dưới nhóm; kỹ thuật
chụp cắt lớp ghi hình phóng xạ phối hợp kèm chụp cắt lớp vi tính (PET – CT) cùng
với sinh thiết tủy xương giúp phân loại chính xác giai đoạn bệnh lý, từ đó đề ra được
chiến lược điều trị thích hợp cho các dưới nhóm, như sử dụng sớm kháng thể (KT)
đơn dòng kháng CD20(+) ở nhóm TB B mới chẩn đoán. Việc áp dụng những kỹ thuật
tiến bộ trên đã giúp tăng tỷ lệ đạt lui bệnh, kéo dài thời gian sống toàn bộ (OS) và
thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) [74]. Kết quả điều trị bước đầu ghi nhận
đáng khích lệ, nhưng ở một số BN LKH dòng TB B tái phát/kháng trị; cũng như
nhóm BN LKH dòng TB T/NK mới chẩn đoán hoặc tái phát, cả 02 nhóm BN này đáp
ứng kém với hóa trị thông thường. Do đó, phương pháp điều trị ghép tế bào gốc
(TBG) máu ngoại vi tự thân là phương pháp điều trị được lựa chọn để cải thiện tỷ lệ
đạt lui bệnh, kéo dài thêm thời gian sống cho BN [74].
Tuy nhiên, việc sử dụng những phác đồ hóa trị liều cao cũng như kéo dài số
đợt điều trị nhằm mục tiêu đạt lui bệnh trước ghép đã làm giảm đáng kể số lượng
TBG tạo máu cần thiết đủ để tiến hành ghép. Do đó, cần có một phương pháp huy
động, thu thập và bảo quản đủ số lượng TBG tạo máu tự thân để tiến hành ghép là
một yêu cầu quan trọng [73].
Theo các hướng dẫn về ghép TBG trong điều trị bệnh lý LKH như hiệp hội
ghép TBG châu Âu, Hiệp hội huyết học Mỹ nên tiến hành ghép TBG tự thân một
lần cho nhóm BN LKH [14], [54]. Do đó, việc bảo quản TBG trong thời gian lâu
dài ở nhóm BN này là không cần thiết, và để làm giảm chi phí liên quan đến quá
.
.
2
trình lưu trữ. Hiện tại, trên thế giới đang áp dụng 03 phương pháp bảo quản TBG,
đó là phương pháp lưu trữ ở -1960C, -800C và 4-60C [86]. Trong đó, phương pháp
bảo quản TBG ở 4-60C chỉ lưu trữ tối đa được 96 giờ; do đó, không phù hợp với các
phác đồ điều kiện hoá trong điều trị LKH kéo dài đến 07 ngày; còn phương pháp
bảo quản TBG -1960C giúp bảo quản TBG kéo dài, chi phí bảo quản cao. Vì vậy
phương pháp bảo quản TBG ở -800C, được xem là phương pháp bảo quản TBG
thích hợp ở nhóm BN LKH [86].
Phương pháp bảo quản TBG máu ngoại vi trong dung dịch Hydroxyethyl
starch (HES) 12%/Dimethyl sulfoxide (DMSO) 10%/Albumin 20%, lưu trữ ở nhiệt
độ -800C đã được thực hiện ở nhiều trung tâm ghép TBG trên thế giới, nhưng tại
Việt Nam thì khoa Huyết học – Bệnh viện Chợ Rẫy là cơ sở đầu tiên trong cả nước
triển khai kỹ thuật này. Từ tháng 06/2017, cho đến nay chúng tôi đã tiến hành ghép
TBG hơn 100 trường hợp bằng phương pháp ghép tự thân hoặc đồng loại cho nhiều
nhóm bệnh lý huyết học, trong đó có 31 BN LKH được ghép TBG tạo máu ngoại vi
tự thân. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu này nhằm trả lời câu hỏi:
“Ước lượng bao nhiêu % BN LKH còn sống tại thời điểm 02 năm sau ghép TBG?”.
Để trả lời câu hỏi, chúng tôi tiến hành nghiên cứu với các mục tiêu sau:
Mục tiêu tổng quát:
Đánh giá hiệu quả điều trị lymphoma không Hodgkin bằng ghép tế bào gốc
máu ngoại vi -800C.
Mục tiêu chuyên biệt (chỉnh sửa theo kết quả nghiên cứu):
Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và phác đồ điều trị tấn công ở bệnh
nhân lymphoma không Hodgkin có chỉ định ghép tế bào gốc.
Mô tả đặc điểm phác đồ huy động, thu thập và lưu trữ tế bào gốc trong
dung dịch HES 12%/DMSO 10%/Albumin 20%, ở nhiệt độ -800C.
Xác định thời gian mọc mảnh ghép và các biến chứng sớm liên quan đến
ghép tế bào gốc.
Xác định hiệu quả của ghép tế bào gốc và phân tích các yếu tố ảnh hưởng
đến thời gian sống toàn bộ, thời gian sống bệnh không tiến triển.
.
.
3
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về bệnh lý lymphoma không Hodgkin
1.1.1. Định nghĩa
Lymphoma không Hodgkin là một nhóm bệnh lý tăng sinh ác tính không
đồng nhất; có nguồn gốc từ TB lympho B, T hoặc NK; bệnh lý có thể biểu hiện tổn
thương tại hạch hoặc cơ quan ngoài hạch [17], [87].
1.1.2. Dịch tễ học
Theo GLOBOCAN 2018, bệnh đứng thứ 11 về tỷ lệ bệnh mới mắc và đứng
thứ 11 về tỷ lệ bệnh tử vong sau ung thư phổi, đại trực tràng, dạ dày... Năm 2018
trên thế giới có 509590 ca mới mắc (tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 6,7/100000 dân), ở
Việt Nam có 3508 ca mới mắc. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, tuy nhiên tuổi trung bình
mắc bệnh phụ thuộc xếp loại dưới nhóm, giới tính. Nam có xu hướng mắc bệnh
nhiều hơn nữ [47].
1.1.3. Sinh bệnh học
Nguyên nhân sinh bệnh của LKH chưa được xác định một cách rõ ràng,
nhưng một số yếu tố nguy cơ đã được đề cập đến: yếu tố nhiễm khuẩn: các virus
bao gồm HIV, EBV, HTLV-1, và HHV8 hoặc các vi khuẩn Helicobacter Pylori,
Chlamydophila psittaci, Campylobacter jejuni và Borrelia burgdorferi…được xác
định là các tác nhân góp phần gây bệnh LKH [1], [3], [5], [8], [13]; yếu tố miễn
dịch: những người bị suy giảm miễn dịch nguyên phát (hội chứng Wiskott-Aldrich,
SCID…) hoặc mắc phải (HIV/AIDS, nhiễm EBV, sau ghép tạng…) hoặc bệnh lý tự
miễn đều có nguy cơ cao mắc LKH. Nhóm BN AIDS có nguy cơ mắc LKH cao gấp
150 – 650 lần và thường liên quan đến mức độ giảm tế bào lympho T-CD4 [1], [3],
[5]; yếu tố môi trường: thuốc trừ sâu, thuốc nhuộm tóc, dioxin, yếu tố phóng xạ…
được coi là bệnh nguyên LKH [1], [3], [5].
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng
- Triệu chứng B: BN có ít nhất 01 trong 03 dấu hiệu sau: sốt khoảng 380C,
sốt từng đợt, hay về đêm trong vài ngày, không liên quan đến nhiễm trùng; ra mồ
.
.
4
hôi về đêm; hoặc sụt cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng. Tuy nhiên, tỷ
lệ BN có triệu chứng B cũng thay đổi tùy thuộc vào xếp loại dưới nhóm, chiếm tỷ lệ
cao nhất là nhóm tế bào lớn thoái sản (chiếm 53%) và ít nhất là nhóm MALT
(chiếm 19%).
- Hạch to: gặp trong 60 - 100% trường hợp với những đặc điểm kèm theo
như: hạch chắc, di động, không đau.
- Bên cạnh tổn thương nguyên phát tại hạch, nhiều trường hợp LKH có biểu
hiện tổn thương nguyên phát ngoài hạch tại bất kỳ các cơ quan nào hoặc tổn thương
xâm lấn ngoài hạch kèm theo với các tỷ lệ khác nhau như: LKH tế bào T/NK ngoài
hạch, thể mũi (chiếm 15%), đường tiêu hóa (chiếm 10 – 15%), vòng Waldayer
(chiếm 10% - 15%), hốc mắt (chiếm 4%) [95], LKH nguyên phát hệ thần kinh trung
ương (chiếm 4%) [10], [11], [108].
- Gan, lách to: lách có thể to độ I – II, giai đoạn muộn hoặc thể lách, lách có
thể to độ III – IV. Khoảng 20% - 25% BN có biểu hiện gan to [3], [8].
1.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng
a. Xét nghiệm mô bệnh học tổ chức hạch/u:
Chọc hút, sinh thiết hạch hoặc tổ chức u là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán
xác định bệnh. Ở tổ chức hạch lympho, TB u lympho có xu hướng phá hủy cấu trúc
hạch. Còn ở các tổ chức lympho khác, TB ác tính thâm nhiễm giữa những TB bình
thường, collagen hoặc sợi cơ của mô. Cũng như lâm sàng, mô bệnh học của LKH
rất đa dạng và phức tạp. Nhiều bảng phân loại đã được đưa ra như phân loại WF
(Working Formulation-1982), đến phân loại REAL (Revised European–American
Lymphoma-1994) ra đời. Qua nhiều thay đổi, đến nay bảng phân loại nhóm bệnh
LKH năm 2016 đang được sử dụng (phụ lục 01) [95], dựa trên hình thái học, miễn
dịch học, những biến đổi di truyền và cả đặc điểm lâm sàng [6], [9].
b. Tủy đồ và sinh thiết tủy xƣơng.
Các xét nghiệm tủy đồ và sinh thiết tủy xương nhằm đánh giá có hay không
có tình trạng thâm nhiễm tế bào u ở tủy xương. Trong các trường hợp LKH thể tủy
hoặc có thâm nhiễm tủy mà không lấy được hạch hoặc tổ chức u, sinh thiết tủy
.
.
5
xương và nhuộm HMMD tổ chức tủy xương có thể giúp chẩn đoán xác định bệnh
cũng như bản chất tế bào u [6],[8].
c. Chẩn đoán hình ảnh
Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, chụp CT) giúp phát hiện
nhóm hạch ở sâu như: hạch ổ bụng, hạch trung thất…, qua đó xác định chính xác
giai đoạn, theo dõi tiến triển cũng như đáp ứng điều trị. Chụp PET-CT có khả năng
phát hiện các hạch, vị trí ngoài hạch với độ nhạy 80% và độ đặc hiệu 90%. Hiện
nay, ở nhiều nước chụp PET-CT được sử dụng rộng rãi để đánh giá đáp ứng điều trị
trong LKH [7].
d. Các xét nghiệm khác
DTTB và SHPT: trong một số thể LKH có thể gặp biến đổi di truyền với tần
suất cao. Nhiều trường hợp, các biến đổi này còn giúp ích trong chẩn đoán chính
xác thể bệnh. Ví dụ như: t(11;14)(q13;q32) gặp ở 85% BN LKH thể nang; chuyển
đoạn của gene MYC trên nhiễm sắc thể 8q24 và IgH trên nhiễm sắc thể 14q32 trong
LKH Burkitt chiếm đến 80%...[9], [103].
Sinh hóa: lactate dehydrogenase máu (LHD) tăng. Có thể tăng calci máu, suy
thận do tăng acid uric máu, tăng đường máu do rối loạn chuyển hóa. Ngoài ra, cần
làm xét nghiệm đánh giá chức năng gan, thận, ß2- microglobulin, HIV, HBV, HCV,
EBV ..., xét nghiệm dịch não tủy [8].
1.1.6. Chẩn đoán
a. Chẩn đoán xác định và giai đoạn lâm sàng bệnh
Do biểu hiện lâm sàng rất phong phú nên không có một tiêu chuẩn chẩn đoán
cụ thể với LKH. Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh là mô bệnh học hạch hoặc tổ
chức u. Chẩn đoán giai đoạn lâm sàng bệnh theo phân loại Lugano [86], là hệ thống
chẩn đoán giai đoạn đang được sử dụng cho BN LKH, dựa theo hệ thống chẩn đoán
giai đoạn theo Ann Arbor [59], [85] năm 1974. Hệ thống chẩn đoán giai đoạn này
dựa vào số lượng vị trí u (bao gồm cả những tổn thương tại hạch hoặc ngoài hạch).
.
.
6
Bảng 1.1: Xếp giai đoạn NHL theo Ann Arbor sửa đổi bởi Lugano
Giai đoạn Tổn thƣơng tại hạch Tổn thƣơng ngoài hạch (E)
Giới hạn
I Tổn thương một hoặc một Tổn thương ngoài hạch đơn độc
nhóm hạch và không có tổn thương hạch
II Hai hay nhiều nhóm hạch cùng Tổn thương tại hạch giai đoạn I, II
một bên cơ hoành cùng với tổn thương cơ quan
ngoài hạch cận kề.
II bulky Giai đoạn II + khối "bulky" Không áp dụng
Tiến xa
III Nhiều hạch cả 2 bên cơ hoành Không áp dụng
Hạch trên cơ hoành cùng với
tổn thương lách
IV Tổn thương ngoài hạch lan tỏa Không áp dụng
(Nguồn: Cheson [29])
b. Các yếu tố tiên lƣợng LKH.
Dựa trên sự cộng tác của nhiều trung tâm tại Mỹ, Châu Âu và Canada cùng
với phân tích đặc điểm của 2031 BN trong thời gian 1982 – 1987, các nhà nghiên
cứu đã đưa ra chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI). Các yếu tố tiên lượng xấu: tuổi >60;
LDH >giá trị bình thường; toàn trạng ≥2 theo ECOG; giai đoạn III, IV theo Ann
Arbor. Mỗi yếu tố được xác định là 01 điểm, IPI chia các BN LKH thể lan tỏa thành
4 nhóm nguy cơ [98].
Bảng 1.2: Xếp nhóm tiên lượng theo IPI
Thời gian sống toàn bộ
Nhóm nguy cơ Số lƣợng yếu tố
(05 năm)
Nguy cơ thấp 0-1 73%
Nguy cơ trung bình-thấp 2 51%
Nguy cơ trung bình-cao 3 43%
Nguy cơ cao 4-5 26%
(Nguồn : The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project [98])
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
*******
LÊ PHƢỚC ĐẬM
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
LYMPHOMA KHÔNG HODGKIN
BẰNG GHÉP TẾ BÀO GỐC MÁU NGOẠI VI
LƢU TRỮ -800C
Chuyên ngành: Huyết học
Mã số: CK 62 72 25 01
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
Người hướng dẫn khoa học:
TS. SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA
THÀNH PH H CH MINH - NĂM 2020
.
.
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu và kết quả nêu trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chưa từng
được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác.
Tp Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2020
Lê Phước Đậm
.
.
MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................3
1.1. Đại cương về bệnh lý lymphoma không Hodgkin ...........................................3
1.1.1. Định nghĩa..................................................................................................3
1.1.2. Dịch tễ học .................................................................................................3
1.1.3. Sinh bệnh học ............................................................................................3
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng.....................................................................................3
1.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng ..............................................................................4
1.1.6. Chẩn đoán ..................................................................................................5
1.1.7. Điều trị .......................................................................................................7
1.2. Đại cương về ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ..............................................10
1.2.1. Sơ lược ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh lý LKH .......................10
1.2.2. Nguyên lý của phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu ............................10
1.2.3. Nguồn tế bào gốc tạo máu sử dụng cho ghép ..........................................11
1.2.4. Các phác đồ điều kiện hóa trước ghép .....................................................14
1.2.5. Chỉ định ghép TBG tạo máu ở bệnh lý LKH...........................................16
1.2.6. Các biến chứng của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân .............................17
1.3. Đại cương về chất bảo quản lạnh ...................................................................17
1.3.1. Chất bảo quản lạnh ..................................................................................17
1.3.2. Các loại chất bảo quản lạnh .....................................................................18
1.3.3. Hiệu quả bảo quản TBG của dung dịch HES 12%/DMSO 10% và
Albumin 20% .....................................................................................................19
1.4. Thực trạng ghép tế bào gốc tạo máu tự thân: .................................................21
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................24
2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................................24
2.2. Đối tượng nghiên cứu .....................................................................................24
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ..................................................................24
.
.
2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu ..................................................................................24
2.5. Định nghĩa các biến số nghiên cứu ................................................................25
2.6. Quy trình nghiên cứu ......................................................................................26
2.6.1. Sơ đồ nghiên cứu .....................................................................................26
2.6.2. Điều trị tấn công trước ghép ....................................................................29
2.6.3. Các bước tiến hành ghép TBG tự thân ....................................................32
2.7. Đánh giá kết quả điều trị ................................................................................38
2.8. Qui trình thu thập số liệu ................................................................................42
2.8.1. Thu thập số liệu .......................................................................................42
2.8.2. Xử lý phân tích số liệu .............................................................................42
2.8.3. Đạo đức trong nghiên cứu .......................................................................42
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................44
3.1. Đặc điểm lâm sàng, sinh học và phác đồ điều trị tấn công ở BN LHK ghép
TBG .......................................................................................................................44
3.1.1. Đặc điểm về giới tính, tuổi ......................................................................44
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng...................................................................................45
3.1.3. Đặc điểm sinh học ...................................................................................48
3.1.4. Đặc điểm về điều trị tấn công trước ghép................................................51
3.2. Đặc điểm phác đồ huy động, thu thập và lưu trữ TBG trong dung dịch HES
12%/DMSO 10%/Albumin 20%, ở nhiệt độ -800C...............................................54
3.2.1. Đặc điểm huy động TBG .........................................................................54
3.2.2. Đặc điểm thu thập TBG ...........................................................................55
3.2.3. Đặc điểm lưu trữ TBG .............................................................................57
3.3. Đặc điểm thời gian mọc mảnh ghép và các biến chứng sớm liên quan đến
ghép TBG. .............................................................................................................58
3.3.1. Phác đồ điều kiện hoá ..............................................................................58
3.3.2. Đặc điểm sự phục hồi BCH và TC ..........................................................59
3.3.3. Biến chứng sớm ở BN ghép TBG............................................................62
.
.
3.4. Đặc điểm về hiệu quả của ghép TBG và phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến
OS, PFS. ................................................................................................................64
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................69
4.1. Đặc điểm lâm sàng, sinh học và phác đồ điều trị tấn công ở bệnh nhân
lymphoma không Hodgkin có chỉ định ghép tế bào gốc. ......................................69
4.1.1. Đặc điểm tuổi, giới tính ...........................................................................69
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng...................................................................................70
4.1.3. Đặc điểm sinh học ...................................................................................72
4.1.4. Đặc điểm phác đồ điều trị tấn công trước ghép .......................................74
4.2. Đặc điểm phác đồ huy động, thu thập và lưu trữ TBG trong dung dịch HES
12%/DMSO 10%/Albumin 20%, ở nhiệt độ -80-C. .............................................78
4.2.1. Đặc điểm phác đồ huy động TBG ...........................................................78
4.2.2. Đặc điểm về thu thập TBG ......................................................................80
4.2.3. Đặc điểm lưu trữ TBG .............................................................................81
4.3. Đặc điểm thời gian mọc mảnh ghép và các biến chứng sớm liên quan đến
ghép TBG. .............................................................................................................82
4.3.1. Đặc điểm phác đồ điều kiện hoá ..............................................................82
4.3.2. Đặc điểm về thời gian mọc mảnh ghép ...................................................83
4.3.3. Đặc điểm về các biến chứng sớm liên quan đến ghép TBG ....................84
4.4. Đặc điểm về hiệu quả của ghép TBG và phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến
OS, PFS. ................................................................................................................86
4.4.1. Tỷ lệ % BN đáp ứng sau ghép và ước lượng BN đạt OS, PFS tại thời
điểm 02 năm.......................................................................................................86
4.4.2. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến OS, PFS .........................................87
KẾT LUẬN ..............................................................................................................88
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................91
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
.
.
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Tiếng Việt
Chữ viết tắt Tên đầy đủ
BC Bạch cầu
BCH Bạch cầu hạt
BN Bệnh nhân
BOĐ Bệnh ổn định
DTTB Di truyền tế bào
ĐUHT Đáp ứng hoàn toàn
ĐUMP Đáp ứng một phần
HC Hồng cầu
HMMD Hoá mô miễn dịch
KT Kháng thể
SHPT Sinh học phân tử
TB Tế bào
TBG Tế bào gốc
TC Tiểu cầu
TDD Tiêm dưới da
TTM Truyền tĩnh mạch
Tiếng Anh
Chữ viết tắt Tên đầy đủ
CI Confidence Interval
Mức độ tin cậy
DLI Donor lymphocyte infusion
Truyền tế bào lympho của người cho
DMSO Dimethyl sulfoxide
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group
.
.
Chữ viết tắt Tên đầy đủ
Nhóm hợp tác Ung thư phương Đông
G-CSF Granulocyte colony-stimulating factor
Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt
GM-CSF Granulocyte/Macrophagecolony-stimulating factor
Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt – đại thực bào
GVHD Graft versus host disease
Bệnh mảnh ghép chống chủ
HBV Virus viêm gan B
Hepatitis B virus
HCT-CI The Hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index
Chỉ số bệnh đi kèm chuyên biệt cho ghép tế bào gốc tạo máu
HCV Hepatitis C virus
Virus viêm gan C
HES Hydroxyethyl starch
HIV Human immunodeficiency virus
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người
HR Hazard Ratio
Tỷ số nguy cơ
IELSG The International Extranodal Lymphoma Study Group
Nhóm làm việc quốc tế về bệnh lý lymphoma ngoài hạch
IPI International Prognostic Index
Chỉ số tiên lượng quốc tế
LKH Non-Hodgkin’s lymphoma
Lymphoma không Hodgkin
MASCC The Multinational Association for Suppor Care in Cancer
Hiệp hội đa quốc gia về chăm sóc hỗ trợ bệnh ung thư
OS Overall survival
.
.
Chữ viết tắt Tên đầy đủ
Thời gian sống toàn bộ
PET-CT Positron Emission Tômgraphy – Computed Tomography
Chụp cắt lớp ghi hình phóng xạ phối hợp chụp cắt lớp vi tính
PFS Progression-free survival
Thời gian sống bệnh không tiến triển
TBI Total body irradiation
Xạ trị toàn thân
WHO World Health Organization
Tổ chức y tế thế giới
.
.
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Xếp giai đoạn NHL theo Ann Arbor sửa đổi bởi Lugano ..........................6
Bảng 1.2: Xếp nhóm tiên lượng theo IPI ....................................................................6
Bảng 1.3: Xếp nhóm tiên lượng theo IELSG ..............................................................7
Bảng 1.4: Các yếu tố dự đoán huy động thất bại ......................................................14
Bảng 1.5: Chỉ định ghép TBG ở bệnh lý NHL .........................................................16
Bảng 2.1: Tên và định nghĩa các biến số cần thu thập ..............................................25
Bảng 2.2: Phác đồ R-Methotrexate liều cao .............................................................30
Bảng 2.3: Phác đồ R-CHOP ......................................................................................30
Bảng 2.4: Phác đồ DeVIC .........................................................................................31
Bảng 2.5: Phác đồ CHOP ..........................................................................................31
Bảng 2.6: Phác đồ R-ICE ..........................................................................................31
Bảng 2.7: Phác đồ Hyper-CVAD ..............................................................................32
Bảng 2.8: Phác đồ ICE ..............................................................................................32
Bảng 2.9: Phác đồ G-CSF+Plerixafor .......................................................................33
Bảng 2.10: Phác đồ Cyclophosphamide + G-CSF ....................................................33
Bảng 2.11: Đánh giá bệnh nhân trước ghép theo HCT-CI .......................................34
Bảng 2.12: Xếp nhóm nguy cơ theo điểm số HCT-CT.............................................34
Bảng 2.13: Phác đồ BuCyE .......................................................................................35
Bảng 2.14: Phác đồ BeEAM .....................................................................................35
Bảng 2.15: Phác đồ BuCy .........................................................................................35
Bảng 2.16: Phác đồ BuMel .......................................................................................36
Bảng 2.17: Điểm số MASCC ....................................................................................37
Bảng 2.18: Tiêu chuẩn Lugano đánh giá đáp ứng điều trị LKH ...............................38
Bảng 2.19: Thang điểm Deauville ............................................................................41
Bảng 3.1: Vị trí tổn thương nguyên phát ..................................................................45
.
.
Bảng 3.2: Vị trí tổn thương thứ phát ngoài hạch ......................................................45
Bảng 3.3: Thể bệnh lúc chẩn đoán ............................................................................46
Bảng 3.4: Triệu chứng B ...........................................................................................47
Bảng 3.5: Đặc điểm mô bệnh học .............................................................................48
Bảng 3.6: Giai đoạn bệnh ..........................................................................................48
Bảng 3.7: Xếp nhóm nguy cơ....................................................................................49
Bảng 3.8: Phác đồ điều trị tấn công trước ghép ........................................................51
Bảng 3.9: Số đợt điều trị tấn công trước ghép dòng TB B .......................................51
Bảng 3.10: Số đợt điều trị tấn công trước ghép dòng TB T ......................................52
Bảng 3.11: Phối hợp xạ trị ........................................................................................52
Bảng 3.12: Tỷ lệ mức độ đáp ứng điều trị ................................................................53
Bảng 3.13: Phác đồ huy động TBG ..........................................................................54
Bảng 3.14: Tác dụng phụ không mong muốn liên quan đến phác đồ huy động TBG
................................................................................................................54
Bảng 3.15: Thể tích và số lượng tế bào CD34(+) thu thập được ..............................55
Bảng 3.16: Tương quan giữa số lượng TB CD34(+) máu ngoại vi và số lượng TB
CD34(+) thu thập được ..........................................................................55
Bảng 3.17: Đặc điểm về lưu trữ TBG .......................................................................57
Bảng 3.18: Phác đồ điều kiện hoá .............................................................................58
Bảng 3.19: Thời gian bắt đầu giảm và phục hồi của BCH, TC ................................59
Bảng 3.20: Tương quan giữa số lượng TB CD34 được truyền và thời gian phục hồi
BCH ........................................................................................................60
Bảng 3.21: Tương quan giữa số lượng TB CD34 được truyền và thời gian phục hồi
TC ...........................................................................................................61
Bảng 3.22: Điểm số MASCC ....................................................................................62
Bảng 3.23: Tỷ lệ biến chứng nhiễm trùng ở BN ghép TBG .....................................63
Bảng 3.24: Đánh giá đáp ứng sau ghép.....................................................................64
.
.
Bảng 3.25: Số lượng BN tử vong sau ghép...............................................................64
Bảng 3.26: Thời gian theo dõi BN sau ghép TBG ....................................................65
Bảng 3.27: Phân tích đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm ảnh hưởng đến thời gian OS 66
Bảng 3.28: Phân tích tỷ lệ mức độ đáp ứng điều ảnh hưởng đến thời gian OS ........66
Bảng 3.29: Phân tích đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm ảnh hưởng đến thời gian PFS
................................................................................................................67
Bảng 3.30: Phân tích tỷ lệ mức độ đáp ứng điều ảnh hưởng đến thời gian PFS ......68
Bảng 4.1: So sánh kết quả huy động và thu thập TBG ở BN LKH bằng các phương
pháp khác nhau .......................................................................................79
Bảng 4.2: Thời gian phục hồi BCH và TC với các phác đồ điều kiện hoá ...............83
.
.
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Đặc điểm giới tính ................................................................................45
Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ thể bệnh tại thời điểm chẩn đoán theo vị trí tổn thương nguyên
phát ..........................................................................................................46
Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ triệu chứng B theo vị trí tổn thương nguyên phát .......................47
Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ giai đoạn bệnh theo vị trí tổn thương nguyên phát .....................49
Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ xếp nhóm nguy cơ theo vị trí tổn thương nguyên phát ...............50
Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ xạ trị phối hợp theo vị trí tổn thương nguyên phát .....................53
Biểu đồ 3.7: Tương quan giữa CD34(+) máu ngoại vi và CD34(+) thu thập được ở
ngày 01 .....................................................................................................56
Biểu đồ 3.8: Không ghi nhận mối tương quan giữa CD34(+) máu ngoại vi và
CD34(+) thu thập được ở ngày 02 ...........................................................57
Biểu đồ 3.9: Tỷ lệ mức độ tổn thương liên quan dung dịch bảo quản TBG .............58
Biểu đồ 3.10: Mối tương quan giữa số lượng TB CD34(+) được truyền và thời gian
phục hồi BCH ..........................................................................................60
Biểu đồ 3.11: Mối tương quan giữa số lượng TB CD34(+) được truyền và thời gian
phục hồi TC .............................................................................................61
Biểu đồ 3.12: Tỷ lệ mức độ tổn thương niêm mạc đường tiêu hoá ..........................62
Biểu đồ 3.13: Thời gian OS ......................................................................................65
Biểu đồ 3.14: Thời gian PFS .....................................................................................65
Biểu đồ 3.15: Tỷ lệ mức độ đáp ứng trước ghép ảnh hưởng đến thời gian OS ........67
Biểu đồ 3.16: Tỷ lệ mức độ đáp ứng sau ghép ảnh hưởng đến thời gian OS ...........67
Biểu đồ 3.17: Tỷ lệ mức độ đáp ứng trước ghép ảnh hưởng đến thời gian PFS ......68
Biểu đồ 3.18: Tỷ lệ mức độ đáp ứng sau ghép ảnh hưởng đến thời gian PFS ..........68
.
.
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1: Cơ chế tác dụng của kháng thể kháng CD20(+) .........................................8
Hình 1.2: Cơ chế hoạt động của G-CSF ...................................................................12
Hình 1.3: Cơ chế hoạt động của G-CSF+hoá trị .......................................................12
Hình 1.4: Cơ chế hoạt động của AMD3100 .............................................................13
.
.
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1: Nhóm BN LKH dòng TB T .....................................................................27
Sơ đồ 2.2: Nhóm BN LKH dòng TB B nguyên phát ở não ......................................28
Sơ đồ 2.3: Nhóm BN LKH dòng TB B tái phát/kháng trị ........................................29
.
.
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Lymphoma không Hodgkin (LKH) là một nhóm bệnh lý tăng sinh ác tính
không đồng nhất, có nguồn gốc từ tế bào (TB) lympho [15], [88]. Ở Việt Nam,
LKH đứng hàng thứ 14 trong các bệnh lý ác tính, mỗi năm có khoảng 3500 bệnh
nhân (BN) mới mắc và khoảng 2200 BN tử vong vì căn bệnh này [47].
Những tiến bộ trong chẩn đoán như: phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch
(HMMD), sinh học phân tử (SHPT) giúp chẩn đoán chính xác những dấu ấn dòng
TB, những bất thường di truyền tế bào (DTTB) đặc trưng ở từng dưới nhóm; kỹ thuật
chụp cắt lớp ghi hình phóng xạ phối hợp kèm chụp cắt lớp vi tính (PET – CT) cùng
với sinh thiết tủy xương giúp phân loại chính xác giai đoạn bệnh lý, từ đó đề ra được
chiến lược điều trị thích hợp cho các dưới nhóm, như sử dụng sớm kháng thể (KT)
đơn dòng kháng CD20(+) ở nhóm TB B mới chẩn đoán. Việc áp dụng những kỹ thuật
tiến bộ trên đã giúp tăng tỷ lệ đạt lui bệnh, kéo dài thời gian sống toàn bộ (OS) và
thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) [74]. Kết quả điều trị bước đầu ghi nhận
đáng khích lệ, nhưng ở một số BN LKH dòng TB B tái phát/kháng trị; cũng như
nhóm BN LKH dòng TB T/NK mới chẩn đoán hoặc tái phát, cả 02 nhóm BN này đáp
ứng kém với hóa trị thông thường. Do đó, phương pháp điều trị ghép tế bào gốc
(TBG) máu ngoại vi tự thân là phương pháp điều trị được lựa chọn để cải thiện tỷ lệ
đạt lui bệnh, kéo dài thêm thời gian sống cho BN [74].
Tuy nhiên, việc sử dụng những phác đồ hóa trị liều cao cũng như kéo dài số
đợt điều trị nhằm mục tiêu đạt lui bệnh trước ghép đã làm giảm đáng kể số lượng
TBG tạo máu cần thiết đủ để tiến hành ghép. Do đó, cần có một phương pháp huy
động, thu thập và bảo quản đủ số lượng TBG tạo máu tự thân để tiến hành ghép là
một yêu cầu quan trọng [73].
Theo các hướng dẫn về ghép TBG trong điều trị bệnh lý LKH như hiệp hội
ghép TBG châu Âu, Hiệp hội huyết học Mỹ nên tiến hành ghép TBG tự thân một
lần cho nhóm BN LKH [14], [54]. Do đó, việc bảo quản TBG trong thời gian lâu
dài ở nhóm BN này là không cần thiết, và để làm giảm chi phí liên quan đến quá
.
.
2
trình lưu trữ. Hiện tại, trên thế giới đang áp dụng 03 phương pháp bảo quản TBG,
đó là phương pháp lưu trữ ở -1960C, -800C và 4-60C [86]. Trong đó, phương pháp
bảo quản TBG ở 4-60C chỉ lưu trữ tối đa được 96 giờ; do đó, không phù hợp với các
phác đồ điều kiện hoá trong điều trị LKH kéo dài đến 07 ngày; còn phương pháp
bảo quản TBG -1960C giúp bảo quản TBG kéo dài, chi phí bảo quản cao. Vì vậy
phương pháp bảo quản TBG ở -800C, được xem là phương pháp bảo quản TBG
thích hợp ở nhóm BN LKH [86].
Phương pháp bảo quản TBG máu ngoại vi trong dung dịch Hydroxyethyl
starch (HES) 12%/Dimethyl sulfoxide (DMSO) 10%/Albumin 20%, lưu trữ ở nhiệt
độ -800C đã được thực hiện ở nhiều trung tâm ghép TBG trên thế giới, nhưng tại
Việt Nam thì khoa Huyết học – Bệnh viện Chợ Rẫy là cơ sở đầu tiên trong cả nước
triển khai kỹ thuật này. Từ tháng 06/2017, cho đến nay chúng tôi đã tiến hành ghép
TBG hơn 100 trường hợp bằng phương pháp ghép tự thân hoặc đồng loại cho nhiều
nhóm bệnh lý huyết học, trong đó có 31 BN LKH được ghép TBG tạo máu ngoại vi
tự thân. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu này nhằm trả lời câu hỏi:
“Ước lượng bao nhiêu % BN LKH còn sống tại thời điểm 02 năm sau ghép TBG?”.
Để trả lời câu hỏi, chúng tôi tiến hành nghiên cứu với các mục tiêu sau:
Mục tiêu tổng quát:
Đánh giá hiệu quả điều trị lymphoma không Hodgkin bằng ghép tế bào gốc
máu ngoại vi -800C.
Mục tiêu chuyên biệt (chỉnh sửa theo kết quả nghiên cứu):
Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và phác đồ điều trị tấn công ở bệnh
nhân lymphoma không Hodgkin có chỉ định ghép tế bào gốc.
Mô tả đặc điểm phác đồ huy động, thu thập và lưu trữ tế bào gốc trong
dung dịch HES 12%/DMSO 10%/Albumin 20%, ở nhiệt độ -800C.
Xác định thời gian mọc mảnh ghép và các biến chứng sớm liên quan đến
ghép tế bào gốc.
Xác định hiệu quả của ghép tế bào gốc và phân tích các yếu tố ảnh hưởng
đến thời gian sống toàn bộ, thời gian sống bệnh không tiến triển.
.
.
3
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về bệnh lý lymphoma không Hodgkin
1.1.1. Định nghĩa
Lymphoma không Hodgkin là một nhóm bệnh lý tăng sinh ác tính không
đồng nhất; có nguồn gốc từ TB lympho B, T hoặc NK; bệnh lý có thể biểu hiện tổn
thương tại hạch hoặc cơ quan ngoài hạch [17], [87].
1.1.2. Dịch tễ học
Theo GLOBOCAN 2018, bệnh đứng thứ 11 về tỷ lệ bệnh mới mắc và đứng
thứ 11 về tỷ lệ bệnh tử vong sau ung thư phổi, đại trực tràng, dạ dày... Năm 2018
trên thế giới có 509590 ca mới mắc (tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 6,7/100000 dân), ở
Việt Nam có 3508 ca mới mắc. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, tuy nhiên tuổi trung bình
mắc bệnh phụ thuộc xếp loại dưới nhóm, giới tính. Nam có xu hướng mắc bệnh
nhiều hơn nữ [47].
1.1.3. Sinh bệnh học
Nguyên nhân sinh bệnh của LKH chưa được xác định một cách rõ ràng,
nhưng một số yếu tố nguy cơ đã được đề cập đến: yếu tố nhiễm khuẩn: các virus
bao gồm HIV, EBV, HTLV-1, và HHV8 hoặc các vi khuẩn Helicobacter Pylori,
Chlamydophila psittaci, Campylobacter jejuni và Borrelia burgdorferi…được xác
định là các tác nhân góp phần gây bệnh LKH [1], [3], [5], [8], [13]; yếu tố miễn
dịch: những người bị suy giảm miễn dịch nguyên phát (hội chứng Wiskott-Aldrich,
SCID…) hoặc mắc phải (HIV/AIDS, nhiễm EBV, sau ghép tạng…) hoặc bệnh lý tự
miễn đều có nguy cơ cao mắc LKH. Nhóm BN AIDS có nguy cơ mắc LKH cao gấp
150 – 650 lần và thường liên quan đến mức độ giảm tế bào lympho T-CD4 [1], [3],
[5]; yếu tố môi trường: thuốc trừ sâu, thuốc nhuộm tóc, dioxin, yếu tố phóng xạ…
được coi là bệnh nguyên LKH [1], [3], [5].
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng
- Triệu chứng B: BN có ít nhất 01 trong 03 dấu hiệu sau: sốt khoảng 380C,
sốt từng đợt, hay về đêm trong vài ngày, không liên quan đến nhiễm trùng; ra mồ
.
.
4
hôi về đêm; hoặc sụt cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng. Tuy nhiên, tỷ
lệ BN có triệu chứng B cũng thay đổi tùy thuộc vào xếp loại dưới nhóm, chiếm tỷ lệ
cao nhất là nhóm tế bào lớn thoái sản (chiếm 53%) và ít nhất là nhóm MALT
(chiếm 19%).
- Hạch to: gặp trong 60 - 100% trường hợp với những đặc điểm kèm theo
như: hạch chắc, di động, không đau.
- Bên cạnh tổn thương nguyên phát tại hạch, nhiều trường hợp LKH có biểu
hiện tổn thương nguyên phát ngoài hạch tại bất kỳ các cơ quan nào hoặc tổn thương
xâm lấn ngoài hạch kèm theo với các tỷ lệ khác nhau như: LKH tế bào T/NK ngoài
hạch, thể mũi (chiếm 15%), đường tiêu hóa (chiếm 10 – 15%), vòng Waldayer
(chiếm 10% - 15%), hốc mắt (chiếm 4%) [95], LKH nguyên phát hệ thần kinh trung
ương (chiếm 4%) [10], [11], [108].
- Gan, lách to: lách có thể to độ I – II, giai đoạn muộn hoặc thể lách, lách có
thể to độ III – IV. Khoảng 20% - 25% BN có biểu hiện gan to [3], [8].
1.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng
a. Xét nghiệm mô bệnh học tổ chức hạch/u:
Chọc hút, sinh thiết hạch hoặc tổ chức u là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán
xác định bệnh. Ở tổ chức hạch lympho, TB u lympho có xu hướng phá hủy cấu trúc
hạch. Còn ở các tổ chức lympho khác, TB ác tính thâm nhiễm giữa những TB bình
thường, collagen hoặc sợi cơ của mô. Cũng như lâm sàng, mô bệnh học của LKH
rất đa dạng và phức tạp. Nhiều bảng phân loại đã được đưa ra như phân loại WF
(Working Formulation-1982), đến phân loại REAL (Revised European–American
Lymphoma-1994) ra đời. Qua nhiều thay đổi, đến nay bảng phân loại nhóm bệnh
LKH năm 2016 đang được sử dụng (phụ lục 01) [95], dựa trên hình thái học, miễn
dịch học, những biến đổi di truyền và cả đặc điểm lâm sàng [6], [9].
b. Tủy đồ và sinh thiết tủy xƣơng.
Các xét nghiệm tủy đồ và sinh thiết tủy xương nhằm đánh giá có hay không
có tình trạng thâm nhiễm tế bào u ở tủy xương. Trong các trường hợp LKH thể tủy
hoặc có thâm nhiễm tủy mà không lấy được hạch hoặc tổ chức u, sinh thiết tủy
.
.
5
xương và nhuộm HMMD tổ chức tủy xương có thể giúp chẩn đoán xác định bệnh
cũng như bản chất tế bào u [6],[8].
c. Chẩn đoán hình ảnh
Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, chụp CT) giúp phát hiện
nhóm hạch ở sâu như: hạch ổ bụng, hạch trung thất…, qua đó xác định chính xác
giai đoạn, theo dõi tiến triển cũng như đáp ứng điều trị. Chụp PET-CT có khả năng
phát hiện các hạch, vị trí ngoài hạch với độ nhạy 80% và độ đặc hiệu 90%. Hiện
nay, ở nhiều nước chụp PET-CT được sử dụng rộng rãi để đánh giá đáp ứng điều trị
trong LKH [7].
d. Các xét nghiệm khác
DTTB và SHPT: trong một số thể LKH có thể gặp biến đổi di truyền với tần
suất cao. Nhiều trường hợp, các biến đổi này còn giúp ích trong chẩn đoán chính
xác thể bệnh. Ví dụ như: t(11;14)(q13;q32) gặp ở 85% BN LKH thể nang; chuyển
đoạn của gene MYC trên nhiễm sắc thể 8q24 và IgH trên nhiễm sắc thể 14q32 trong
LKH Burkitt chiếm đến 80%...[9], [103].
Sinh hóa: lactate dehydrogenase máu (LHD) tăng. Có thể tăng calci máu, suy
thận do tăng acid uric máu, tăng đường máu do rối loạn chuyển hóa. Ngoài ra, cần
làm xét nghiệm đánh giá chức năng gan, thận, ß2- microglobulin, HIV, HBV, HCV,
EBV ..., xét nghiệm dịch não tủy [8].
1.1.6. Chẩn đoán
a. Chẩn đoán xác định và giai đoạn lâm sàng bệnh
Do biểu hiện lâm sàng rất phong phú nên không có một tiêu chuẩn chẩn đoán
cụ thể với LKH. Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh là mô bệnh học hạch hoặc tổ
chức u. Chẩn đoán giai đoạn lâm sàng bệnh theo phân loại Lugano [86], là hệ thống
chẩn đoán giai đoạn đang được sử dụng cho BN LKH, dựa theo hệ thống chẩn đoán
giai đoạn theo Ann Arbor [59], [85] năm 1974. Hệ thống chẩn đoán giai đoạn này
dựa vào số lượng vị trí u (bao gồm cả những tổn thương tại hạch hoặc ngoài hạch).
.
.
6
Bảng 1.1: Xếp giai đoạn NHL theo Ann Arbor sửa đổi bởi Lugano
Giai đoạn Tổn thƣơng tại hạch Tổn thƣơng ngoài hạch (E)
Giới hạn
I Tổn thương một hoặc một Tổn thương ngoài hạch đơn độc
nhóm hạch và không có tổn thương hạch
II Hai hay nhiều nhóm hạch cùng Tổn thương tại hạch giai đoạn I, II
một bên cơ hoành cùng với tổn thương cơ quan
ngoài hạch cận kề.
II bulky Giai đoạn II + khối "bulky" Không áp dụng
Tiến xa
III Nhiều hạch cả 2 bên cơ hoành Không áp dụng
Hạch trên cơ hoành cùng với
tổn thương lách
IV Tổn thương ngoài hạch lan tỏa Không áp dụng
(Nguồn: Cheson [29])
b. Các yếu tố tiên lƣợng LKH.
Dựa trên sự cộng tác của nhiều trung tâm tại Mỹ, Châu Âu và Canada cùng
với phân tích đặc điểm của 2031 BN trong thời gian 1982 – 1987, các nhà nghiên
cứu đã đưa ra chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI). Các yếu tố tiên lượng xấu: tuổi >60;
LDH >giá trị bình thường; toàn trạng ≥2 theo ECOG; giai đoạn III, IV theo Ann
Arbor. Mỗi yếu tố được xác định là 01 điểm, IPI chia các BN LKH thể lan tỏa thành
4 nhóm nguy cơ [98].
Bảng 1.2: Xếp nhóm tiên lượng theo IPI
Thời gian sống toàn bộ
Nhóm nguy cơ Số lƣợng yếu tố
(05 năm)
Nguy cơ thấp 0-1 73%
Nguy cơ trung bình-thấp 2 51%
Nguy cơ trung bình-cao 3 43%
Nguy cơ cao 4-5 26%
(Nguồn : The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project [98])
.