Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ bortezomib, cyclophosphamide và dexamethasone (vcd) trên bệnh nhân đa u tủy có suy giảm chức năng thận tại bệnh viện chợ rẫy
- 111 trang
- file .pdf
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---oOo---
LÊ BẢO NGỌC
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ
BORTEZOMIB, CYCLOPHOSPHAMIDE VÀ
DEXAMETHASONE (VCD)
TRÊN BỆNH NHÂN ĐA U TỦY CÓ SUY GIẢM
CHỨC NĂNG THẬN TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021
.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---oOo---
LÊ BẢO NGỌC
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ
BORTEZOMIB, CYCLOPHOSPHAMIDE VÀ
DEXAMETHASONE (VCD)
TRÊN BỆNH NHÂN ĐA U TỦY CÓ SUY GIẢM
CHỨC NĂNG THẬN TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY
NGÀNH: HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU
MÃ SỐ: 8720107
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021
.
.
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu thống
kê, kết quả trong luận văn là hoàn toàn trung thực, khách quan và chƣa từng đƣợc
công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác.
Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm với lời cam đoan của mình.
Tác giả luận văn
Lê Bảo Ngọc
.
.
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ......................................................................................................3
MỤC LỤC ..................................................................................................................4
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT.................................................................................... i
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT .................................................................. ii
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................ iv
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ........................................................................................... vi
DANH MỤC SƠ ĐỒ .............................................................................................. vii
DANH MỤC HÌNH ............................................................................................... viii
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .....................................................................................3
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU..................................................................4
1.1. BỆNH ĐA U TỦY ...............................................................................................4
1.1.1. Lịch sử...........................................................................................................4
1.1.2. Định nghĩa ....................................................................................................5
1.1.3. Dịch tễ ...........................................................................................................6
1.1.4. Sinh bệnh học ................................................................................................6
1.1.5. Triệu chứng ...................................................................................................8
1.1.6. Chẩn đoán ...................................................................................................11
1.1.7. Điều trị ........................................................................................................13
1.1.8. Đánh giá đáp ứng sau điều trị ....................................................................15
1.2. TỔN THƢƠNG THẬN TRONG BỆNH ĐA U TỦY.......................................16
1.2.1. Tổng quan ...................................................................................................16
1.2.2. Bệnh sinh.....................................................................................................17
1.2.3. Chẩn đoán ...................................................................................................21
1.2.4. Điều trị ........................................................................................................21
1.2.5. Đánh giá đáp ứng thận với điều trị ............................................................22
1.3. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƢỚC .............................23
1.3.1. Trong nước..................................................................................................23
1.3.2. Ngoài nước..................................................................................................23
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................25
.
.
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ...........................................................................25
2.1.1. Dân số mục tiêu ..........................................................................................25
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh .................................................................................25
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ .....................................................................................25
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................................25
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .....................................................................................25
2.2.2. Sơ đồ nghiên cứu ........................................................................................26
2.2.3. Cỡ mẫu ........................................................................................................26
2.3. PHƢƠNG PHÁP THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU ......................................27
2.3.1. Nguồn số liệu ..............................................................................................27
2.3.2. Xử lý số liệu ................................................................................................27
2.3.3. Định nghĩa các biến số nghiên cứu ............................................................28
2.4. VẤN ĐỀ Y ĐỨC ...............................................................................................38
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................39
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN .......................................................41
3.1.1. Giới tính ......................................................................................................41
3.1.2. Tuổi .............................................................................................................41
3.1.3. Bệnh đồng mắc............................................................................................42
3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG LÚC CHẨN ĐOÁN ................................................43
3.3. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG LÚC CHẨN ĐOÁN .......................................43
3.3.1. Tỷ lệ tương bào trên tuỷ đồ .........................................................................43
3.3.2. Công thức máu ............................................................................................44
3.3.3. Sinh hoá ......................................................................................................45
3.3.4. Độ lọc cầu thận ước đoán...........................................................................46
3.3.5. Tổn thương xương .......................................................................................47
3.3.6. Loại M-protein ............................................................................................48
3.3.7. Đặc điểm di truyền học ...............................................................................48
3.3.8. Giai đoạn bệnh............................................................................................50
3.4. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ........................................................................................50
3.4.1. Đánh giá đáp ứng sau 4 chu kỳ ..................................................................50
3.4.2. Đánh giá đáp ứng sau 8 chu kỳ ..................................................................51
3.5. THỜI GIAN SỐNG CÒN ..................................................................................53
.
.
3.5.1. Thời gian sống còn toàn bộ ........................................................................53
3.5.2. Thời gian sống không tiến triển bệnh .........................................................54
3.6. TÁC DỤNG PHỤ ..............................................................................................54
3.7. SO SÁNH ĐẶC ĐIỂM THEO CÁC PHÂN NHÓM BỆNH NHÂN ...............55
3.7.1. So sánh đặc điểm bệnh nhân lúc chẩn đoán theo phân nhóm đáp ứng điều
trị sau 4 chu kỳ ......................................................................................................55
3.7.2. So sánh đặc điểm bệnh nhân lúc chẩn đoán theo phân nhóm đáp ứng thận
sau 4 chu kỳ...........................................................................................................58
3.7.3. So sánh tỷ lệ đáp ứng thận theo đáp ứng điều trị .......................................60
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................62
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN .......................................................62
4.1.1. Giới tính ......................................................................................................62
4.1.2. Tuổi .............................................................................................................62
4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG LÚC CHẨN ĐOÁN ................................................63
4.3. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG LÚC CHẨN ĐOÁN .......................................64
4.3.1. Tỷ lệ tương bào trên tuỷ đồ .........................................................................64
4.3.2. Công thức máu ............................................................................................64
4.3.3. Sinh hoá ......................................................................................................65
4.3.4. Tổn thương xương .......................................................................................68
4.3.5. Loại M-protein ............................................................................................68
4.3.6. Đặc điểm di truyền học ...............................................................................69
4.4. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ........................................................................................70
4.4.1. Đánh giá đáp ứng điều trị...........................................................................70
4.4.2. Đánh giá đáp ứng thận ...............................................................................72
4.5. THỜI GIAN SỐNG CÒN ..................................................................................74
4.6. TÁC DỤNG PHỤ ..............................................................................................75
4.7. SO SÁNH ĐẶC ĐIỂM THEO CÁC PHÂN NHÓM BỆNH NHÂN ...............76
KẾT LUẬN ..............................................................................................................78
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................79
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
.
.
i
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ
BCH Bạch cầu hạt
BN Bệnh nhân
BS Bác sĩ
CK Chu kỳ
ĐH Đƣờng huyết
KTPV Khoảng tứ phân vị
N Ngày
NST Nhiễm sắc thể
TB Trung bình
TC Tiểu cầu
TKNB Thần kinh ngoại biên
.
.
ii
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT
TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ - Ý NGHĨA
BMI Body mass index (Chỉ số khối cơ thể)
BSA Body surface area (Diện tích bề mặt cơ thể)
CD Cluster of differentiation (Cụm biệt hoá)
CKD Chronic kidney disease (Bệnh thận mạn)
CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
CR Complete response (Đáp ứng hoàn toàn)
CRrenal Complete response renal (Đáp ứng thận hoàn toàn)
CT Computed tomography (Chụp cắt lớp vi tính)
Del Delete (Mất đoạn)
eGFR Estimated glomerular filtration rate (Độ lọc cầu thận ƣớc
đoán)
FISH Flourescence in situ hybridization (Lai tại chỗ phát huỳnh
quang)
FLC Free light chain (Chuỗi nhẹ tự do)
Ig Immunoglobulin (Globulin miễn dịch)
IL-6 Interleukin-6
IMWG International Myeloma Working Group (Hiệp hội nghiên
cứu đa u tuỷ quốc tế)
ISS Intenational Staging System (Hệ thống phân loại giai đoạn
quốc tế)
LDH Lactate dehydrogenase
MDRD Modification of Diet in Renal Disease
MGUS Monoclonal gammopathy of undetermined significance
.
.
iii
(Tăng gammaglobulin đơn dòng ý nghĩa không xác định)
MM Multiple Myeloma (Đa u tuỷ)
MR Minimal response (Đáp ứng tối thiểu)
MRI Magnetic resonance imaging (Chụp cộng hƣởng từ)
MRrenal Minimal response renal (Đáp ứng thận tối thiểu)
NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lƣới ung
thƣ toàn diện quốc gia)
ORR Overall response rate (Tỷ lệ đáp ứng chung)
OS Overall survival (Thời gian sống còn toàn bộ)
PD Progresssive disease (Bệnh tiến triển)
PET Positron emission tomography (Chụp cắt lớp phát xạ
positron)
PFS Progression free survival (Thời gian sống không tiến triển
bệnh)
PR Partial response (Đáp ứng một phần)
PRrenal Partial response renal (Đáp ứng thận một phần)
R-ISS Revised Intenational Staging System (Hệ thống phân loại
giai đoạn quốc tế sửa đổi)
sCR Stringent complete response (Đáp ứng hoàn toàn nghiêm
ngặt)
SD Stable disease (Bệnh ổn định)
SMM Symptomatic multiple myeloma (Đa u tuỷ giai đoạn hoạt
động)
VGPR Very good partial response (Đáp ứng một phần rất tốt)
NCI National Cancer Institute (Viện Ung thƣ Quốc gia)
CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu
chuẩn thuật ngữ chung cho các tác dụng bất lợi)
.
.
iv
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo IMWG 2016 ..................................15
Bảng 1.2. Cơ chế suy thận trong bệnh lý dòng tƣơng bào....................................19
Bảng 1.3. Các giai đoạn bệnh thận mạn ...............................................................21
Bảng 1.4. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng thận sau điều trị đa u tủy (IMWG) .......23
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn đánh giá nguy cơ theo di truyền tế bào .............................33
Bảng 2.2. Tiêu chuẩn đánh giá giai đoạn..............................................................34
Bảng 2.3. Đánh giá đáp ứng điều trị .....................................................................34
Bảng 2.4. Đánh giá chức năng thận sau điều trị ...................................................36
Bảng 2.5. Tác dụng phụ của điều trị .....................................................................37
Bảng 2.6. Phác đồ VCD điều trị đa u tuỷ tại bệnh viện Chợ Rẫy ........................38
Bảng 3.1. Đặc điểm về tỷ lệ tƣơng bào trên tuỷ đồ ..............................................43
Bảng 3.2. Đặc điểm về công thức máu .................................................................44
Bảng 3.3. Đặc điểm về sinh hoá ...........................................................................45
Bảng 3.4. Đặc điểm về độ lọc cầu thận ................................................................46
Bảng 3.5. Bất thƣờng di truyền tế bào ..................................................................48
Bảng 3.6. Phân nhóm giai đoạn bệnh ...................................................................50
Bảng 3.7. Đánh giá đáp ứng thận sau 4 chu kỳ ....................................................51
Bảng 3.8. Đánh giá đáp ứng thận sau 8 chu kỳ ....................................................53
Bảng 3.9. Mức độ tác dụng phụ ............................................................................55
Bảng 3.10. So sánh đặc điểm bệnh nhân lúc chẩn đoán theo phân nhóm đáp ứng
điều trị sau 4 chu kỳ ..................................................................................................56
.
.
v
Bảng 3.11. So sánh đặc điểm bệnh nhân lúc chẩn đoán theo phân nhóm đáp ứng
thận sau 4 chu kỳ .......................................................................................................58
Bảng 4.1. Tuổi trung bình trong các nghiên cứu ..................................................63
Bảng 4.2. So sánh đáp ứng điều trị sau 4 chu kỳ với các tác giả khác .................70
Bảng 4.3. So sánh đáp ứng thận sau 4 chu kỳ với các tác giả khác ......................73
Bảng 4.4. So sánh tác dụng phụ với các tác giả khác ...........................................76
.
.
vi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới tính .....................................................41
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ..................................................41
Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh nhân theo bệnh đồng mắc ..........................................42
Biểu đồ 3.4. Triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán................................................43
Biểu đồ 3.5. Phân bố bệnh nhân theo mức độ thiếu máu .....................................44
Biểu đồ 3.6. Phân bố bệnh nhân theo nồng độ canxi máu ....................................45
Biểu đồ 3.7. Phân bố bệnh nhân theo độ lọc cầu thận ..........................................46
Biểu đồ 3.8. Biểu hiện tổn thƣơng xƣơng.............................................................47
Biểu đồ 3.9. Phân bố bệnh nhân theo tổn thƣơng xƣơng .....................................47
Biểu đồ 3.10. Phân bố bệnh nhân theo loại M-protein .........................................48
Biểu đồ 3.11. Phân nhóm nguy cơ theo di truyền tế bào ......................................49
Biểu đồ 3.12. Đánh giá đáp ứng điều trị sau 4 chu kỳ..........................................50
Biểu đồ 3.13. Đánh giá đáp ứng điều trị sau 8 chu kỳ..........................................51
Biểu đồ 3.14. Đƣờng biểu diễn sống còn toàn bộ 3 năm......................................53
Biểu đồ 3.15. Đƣờng biểu diễn sống không tiến triển bệnh 36 tháng ..................54
Biểu đồ 3.16. Tỷ lệ tác dụng phụ ..........................................................................54
Biểu đồ 3.17. So sánh tỷ lệ đáp ứng thận theo đáp ứng điều trị sau 4 chu kỳ ......60
Biểu đồ 3.18. So sánh tỷ lệ đáp ứng thận theo đáp ứng điều trị sau 8 chu kỳ ......61
.
.
vii
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu .................................................................................26
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ kết quả nghiên cứu ....................................................................40
.
.
viii
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh đa u tủy.......................................................................7
Hình 1.2. Lam tủy hút từ 2 bệnh nhân đa u tủy khác nhau ...................................10
Hình 1.3. Cơ chế tổn thƣơng thận trong đa u tủy .................................................18
.
.
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tủy là một bệnh lý ung thƣ huyết học thƣờng gặp, đặc trƣng bởi sự tăng sinh
ác tính dòng tƣơng bào tích lũy trong tủy xƣơng sản xuất globulin miễn dịch đơn
dòng. Bệnh chiếm khoảng 1% các loại ung thƣ và xấp xỉ 10% các bệnh ác tính
huyết học [45]. Theo thống kê của Hiệp hội Ung thƣ Hoa kỳ năm 2020 ƣớc tính có
khoảng 32.270 trƣờng hợp mới đƣợc chẩn đoán ở Hoa Kỳ và khoảng 12.830 bệnh
nhân tử vong vì căn bệnh này [54]. Bệnh đa u tủy biểu hiện đặc trƣng trên lâm sàng
bởi nhiều ổ hủy xƣơng dẫn đến gãy xƣơng bệnh lý và rối loạn chức năng nhiều cơ
quan, bao gồm: suy thận, thiếu máu, tăng canxi máu, các triệu chứng thần kinh…
Những biến chứng này làm suy giảm nghiêm trọng chất lƣợng cuộc sống của bệnh
nhân đa u tủy và làm giảm tuổi thọ.
Tổn thƣơng thận là một trong những biến chứng phổ biến nhất của bệnh đa u tủy.
Hơn 50% bệnh nhân tiến triển đến suy thận trong suốt thời gian bệnh, với 20 – 50%
bệnh nhân biểu hiện suy thận tại thời điểm chẩn đoán và hơn 12% bệnh nhân cần
điều trị thay thế thận [38]. Nguyên nhân gây suy thận trong bệnh đa u tủy chủ yếu là
do sự lắng đọng của các protein Bence Jones (các chuỗi nhẹ tự do – Free Light
Chain) ở ống lƣợn xa gây nên bệnh thận do trụ (cast nephropathy), ngoài ra còn có
các yếu tố nhƣ tổn thƣơng cầu thận, tăng canxi máu, tăng độ nhớt máu, giảm tuần
hoàn thận, tăng acid uric máu [38]. Sự xuất hiện của bệnh thận trong đa u tủy là một
chỉ số tiên lƣợng kém. Thời gian sống trung bình của bệnh nhân suy thận từ trung
bình đến nặng là 9 – 13 tháng, trong khi đó là 34 – 36 tháng ở những ngƣời có chức
năng thận bình thƣờng [49]. Tỷ lệ sống đặc biệt kém ở những bệnh nhân đa u tủy
phải phụ thuộc lọc máu (khoảng 30% sau 1 năm và 10% sau 3 năm) [49]. Đáp ứng
nhanh và sâu với hóa trị là rất quan trọng để phục hồi chức năng thận.
Trƣớc đây, các lựa chọn điều trị bệnh đa u tủy có tổn thƣơng thận bị hạn chế,
việc phối hợp thuốc với các tác nhân gây độc tế bào nhƣ melphalan ở bệnh nhân suy
thận có liên quan đến độc tính đáng kể. Những bệnh nhân có tổn thƣơng thận nặng
.
.
2
thƣờng bị loại khỏi các thử nghiệm điều trị lâm sàng, do đó bằng chứng cho nhóm
bệnh nhân này đƣợc rút ra từ các phân tích sau phân nhóm hoặc từ các thử nghiệm
đƣợc thực hiện trên bệnh nhân đa u tủy tái phát. Tuy nhiên, việc điều trị bệnh nhân
đa u tủy đã phát triển đáng kể trong hai thập kỷ qua với các tác nhân mới hiện là
xƣơng sống của liệu pháp điều trị đa u tủy hiện đại. Tác động ban đầu đến từ sự ra
đời của thalidomide, bortezomib và lenalidomide. Nhiều khuyến cáo trên thế giới
hiện nay đã lựa chọn phác đồ VCD (bortezomib, cyclophosphamide và
dexamethasone) là phác đồ ƣu tiên cho bệnh nhân đa u tủy có suy giảm chức năng
thận.
Hiện nay, tại Việt Nam nói chung và bệnh viện Chợ Rẫy nói riêng đã áp dụng
rộng rãi phác đồ VCD trong điều trị bệnh đa u tủy. Tuy nhiên, chƣa có nghiên cứu
nào đánh giá đáp ứng điều trị cũng nhƣ tỷ lệ cải thiện chức năng thận trên nhóm
bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán đƣợc điều trị phác đồ VCD.
Với những câu hỏi nghiên cứu nhƣ sau: (1) Hiệu quả điều trị của phác đồ
bortezomib, cyclophosphamide và dexamethasone (VCD) trên bệnh nhân đa u tủy
mới chẩn đoán có suy giảm chức năng thận? (2) Tỷ lệ cải thiện chức năng thận sau
điều trị phác đồ VCD trên bệnh nhân đa u tủy có suy giảm chức năng thận?
Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu với tên đề tài: “Đánh giá hiệu quả điều trị
của phác đồ bortezomib, cyclophosphamide và dexamethasone (VCD) trên bệnh
nhân đa u tủy có suy giảm chức năng thận tại bệnh viện Chợ Rẫy”.
.
.
3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
MỤC TIÊU TỔNG QUÁT
Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ bortezomib, cyclophosphamide và
dexamethasone (VCD) trên bệnh nhân đa u tủy có suy giảm chức năng thận tại bệnh
viện Chợ Rẫy
MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và sinh học của bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán
có suy giảm chức năng thận.
2. Đánh giá đáp ứng sau điều trị với phác đồ VCD trên bệnh nhân đa u tủy mới
chẩn đoán có suy giảm chức năng thận.
3. Mô tả tác dụng phụ khi điều trị phác đồ VCD trên bệnh nhân đa u tủy mới
chẩn đoán có suy giảm chức năng thận.
.
.
4
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH ĐA U TỦY
1.1.1. Lịch sử
Năm 1844, Samuel Solley đã báo cáo trƣờng hợp đa u tủy đầu tiên đƣợc ghi chép
lại ở Sarah Newbury. Vài năm sau đó, William Maclntyre đã mô tả và ghi lại các
thuộc tính về căn bệnh này ở Thomas Alexander McBean. Cả Maclntyre và Bence
Jones đã mô tả đặc điểm nƣớc tiểu ở các bệnh nhân này là khi đun nóng lên, nƣớc
tiểu xuất hiện kết tủa “có nguồn gốc động vật”. Kết tủa này bị hòa tan bởi acid nitric
và chúng xuất hiện trở lại khi làm lạnh. Vì vậy, họ đặt tên cho kết tủa này là protein
Bence Jones. Maclntyre và Dalrymple cũng đã khám nghiệm tử thi McBean và mô
tả các tổn thƣơng mềm ở xƣơng có dạng gelatin màu đỏ với các tế bào có kích
thƣớc không đều, hình tròn đến bầu dục, có từ 2 đến 3 nhân. Tổn thƣơng này xuất
phát từ phần xốp của xƣơng và lan dần ra màng ngoài xƣơng.
Năm 1873, Rustizky đã đặt tên cho căn bệnh này là “multiple myeloma” sau khi
mô tả một bệnh nhân tƣơng tự có đa tổn thƣơng ở xƣơng.
Năm 1889, giáo sƣ Otto Kahler đã mô tả một bác sĩ 46 tuổi bị đa u tủy với các
đặc điểm chính của bệnh nhƣ đau xƣơng, tiểu albumin, xanh xao, thiếu máu, hoại tử
xƣơng. Bệnh đa u tủy sau này còn đƣợc gọi là bệnh Kahler.
Năm 1898, Weber dự đoán tính hữu dụng của tia X trong việc chẩn đoán các tổn
thƣơng xƣơng ở bệnh nhân đa u tủy. Wright nhấn mạnh rằng đa u tủy xuất phát từ
các tƣơng bào bất thƣờng ở tủy xƣơng.
Năm 1937, Tiselius đã phát minh ra phƣơng pháp điện di protein huyết thanh
giúp phân tách các thành phần của protein. Từ đó đến nay, phƣơng pháp điện di trên
giấy đã đƣợc cải tiến thành điện di trên thạch agarose với độ phân giải cao.
Kulkel đã đặt ra giả thuyết rằng protein đơn dòng là sản phẩm của tƣơng bào ác
tình. Waldenstrom đã phân biệt tăng gamaglobulin máu đơn dòng và đa đòng.
.
.
5
Năm 1928, Geschickter và Copeland đã mô tả loạt ca và nhấn mạnh 6 đặc điểm
của bệnh: xâm lấn cột sống, gãy xƣơng sƣờn, protein Bence Jones niệu, đau lƣng
với liệt mềm, thiếu máu, bệnh thận mạn.
Năm 1970, Salmon, Durie và Smith đã mô tả phƣơng pháp đánh giá gánh nặng
khối u. Năm 1975, họ đã cho ra đời tiêu chuẩn đánh giá giai đoạn.
Về mặt điều trị, trƣớc năm 1950, ngƣời ta đã thấy hiệu quả của các thuốc
stibidine và urethrane trên bệnh nhân đa u tủy. Sau đó, ngƣời ta thấy vai trò của
corticosteroid gồm giảm đau nhức xƣơng, điều trị tăng canxi máu, làm tăng
hemoglobin, giảm nồng độ globulin bất thƣờng trong máu và nƣớc tiểu. Tuy nhiên,
mãi đến năm 1967, ngƣời ta mới nhận thấy vai trò của corticoid liều cao nhƣ một
tác nhân chống tăng sinh trong đa u tủy.
Bersagel và cộng sự đã thành công khi sử dụng mephalan để điều trị đa u tủy.
Hiệu quả tƣơng tự cũng đã đƣợc thấy ở cyclophosphamide.
Việc điều trị bệnh nhân đa u tủy đã phát triển đáng kể trong hai thập kỷ qua với
các tác nhân mới hiện là xƣơng sống của liệu pháp điều trị đa u tủy hiện đại. Tác
động ban đầu đến từ sự ra đời của thalidomide, bortezomib và lenalidomide. Và
trong thập kỷ qua, carfilzomib, pomalidomide, panobinostat, ixazomib, elotuzumab,
daratumumab, isatuximab và selinexor đã đƣợc Cục Quản lý Thực phẩm và Dƣợc
phẩm (FDA) Hoa Kỳ phê duyệt để điều trị đa u tủy tái phát và hứa hẹn cải thiện kết
quả điều trị hơn nữa.
1.1.2. Định nghĩa
Đa u tủy là một bệnh lý tăng sinh ác tính dòng tƣơng bào tích lũy trong tủy
xƣơng sản xuất globulin miễn dịch đơn dòng, biểu hiện đặc trƣng trên lâm sàng bởi
nhiều ổ hủy xƣơng dẫn đến gãy xƣơng bệnh lý và rối loạn chức năng nhiều cơ quan,
bao gồm: suy thận, thiếu máu, tăng canxi máu, các triệu chứng thần kinh… [2], [3],
[42].
.
.
6
1.1.3. Dịch tễ
Bệnh chiếm khoảng 1% các loại ung thƣ và xấp xỉ 10% các bệnh ác tính huyết
học [45]. Theo thống kê của Hiệp hội Ung thƣ Hoa kỳ năm 2020 ƣớc tính có
khoảng 32.270 trƣờng hợp mới đƣợc chẩn đoán ở Hoa Kỳ và khoảng 12.830 bệnh
nhân tử vong vì căn bệnh này [54]. Trên toàn thế giới, mỗi năm có khoảng 160.000
ca mới và 106.000 ca chết mỗi năm [14].
Đa u tủy xảy ra trong tất cả các chủng tộc và tất cả các vị trí địa lý [14]. Tỷ lệ
mắc thay đổi theo dân tộc; tỷ lệ mắc bệnh ở ngƣời Mỹ gốc Phi và ngƣời da đen ở
châu Phi cao gấp hai đến ba lần ở ngƣời da trắng [34]. Ngƣợc lại, nguy cơ thấp hơn
ở ngƣời châu Á từ Nhật Bản và ở Mexico [61]. Đa u tủy cũng thƣờng gặp ở nam
nhiều hơn nữ (khoảng 1,4: 1). Nguy cơ phát triển đa u tủy tăng theo chỉ số khối cơ
thể [35].
Đa u tủy là bệnh của ngƣời lớn tuổi. Bệnh nhân đa u tủy thƣờng đƣợc chẩn đoán
trong độ tuổi từ 65 đến 74 tuổi, với tuổi trung bình là 69. Chỉ có 10% bệnh nhân trẻ
hơn 50 tuổi và 2% bệnh nhân trẻ hơn 40 tuổi [10].
Một phần nhỏ trƣờng hợp đa u tủy có tính chất gia đình. Nguy cơ phát triển đa u
tủy cao hơn khoảng 3,7 lần đối với những ngƣời có ngƣời thân trực hệ thế hệ thứ
nhất bị bệnh đa u tủy [39].
1.1.4. Sinh bệnh học
Bệnh với các biểu hiện bệnh lý: hủy và loãng xƣơng, giảm sinh tủy, tăng tƣơng
bào tại tủy xƣơng, tăng độ nhớt máu, tăng protein đơn dòng, tăng canxi, giảm chức
năng thận và/hoặc suy thận.
- Thiếu máu: do tăng sinh tƣơng bào chèn ép tạo máu, do tăng bài tiết các
cytokin (IL-6, IL-1, TNF-ab) ức chế tạo máu, do suy thận, do tán huyết nhẹ.
- Tổn thƣơng xƣơng thứ phát: do tăng sản xuất các cytokin (IL-Ib, TNF-b, IL-
6), tăng hủy cốt bào, giảm tạo cốt bào.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---oOo---
LÊ BẢO NGỌC
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ
BORTEZOMIB, CYCLOPHOSPHAMIDE VÀ
DEXAMETHASONE (VCD)
TRÊN BỆNH NHÂN ĐA U TỦY CÓ SUY GIẢM
CHỨC NĂNG THẬN TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021
.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---oOo---
LÊ BẢO NGỌC
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ
BORTEZOMIB, CYCLOPHOSPHAMIDE VÀ
DEXAMETHASONE (VCD)
TRÊN BỆNH NHÂN ĐA U TỦY CÓ SUY GIẢM
CHỨC NĂNG THẬN TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY
NGÀNH: HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU
MÃ SỐ: 8720107
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021
.
.
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu thống
kê, kết quả trong luận văn là hoàn toàn trung thực, khách quan và chƣa từng đƣợc
công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác.
Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm với lời cam đoan của mình.
Tác giả luận văn
Lê Bảo Ngọc
.
.
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ......................................................................................................3
MỤC LỤC ..................................................................................................................4
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT.................................................................................... i
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT .................................................................. ii
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................ iv
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ........................................................................................... vi
DANH MỤC SƠ ĐỒ .............................................................................................. vii
DANH MỤC HÌNH ............................................................................................... viii
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .....................................................................................3
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU..................................................................4
1.1. BỆNH ĐA U TỦY ...............................................................................................4
1.1.1. Lịch sử...........................................................................................................4
1.1.2. Định nghĩa ....................................................................................................5
1.1.3. Dịch tễ ...........................................................................................................6
1.1.4. Sinh bệnh học ................................................................................................6
1.1.5. Triệu chứng ...................................................................................................8
1.1.6. Chẩn đoán ...................................................................................................11
1.1.7. Điều trị ........................................................................................................13
1.1.8. Đánh giá đáp ứng sau điều trị ....................................................................15
1.2. TỔN THƢƠNG THẬN TRONG BỆNH ĐA U TỦY.......................................16
1.2.1. Tổng quan ...................................................................................................16
1.2.2. Bệnh sinh.....................................................................................................17
1.2.3. Chẩn đoán ...................................................................................................21
1.2.4. Điều trị ........................................................................................................21
1.2.5. Đánh giá đáp ứng thận với điều trị ............................................................22
1.3. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƢỚC .............................23
1.3.1. Trong nước..................................................................................................23
1.3.2. Ngoài nước..................................................................................................23
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................25
.
.
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ...........................................................................25
2.1.1. Dân số mục tiêu ..........................................................................................25
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh .................................................................................25
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ .....................................................................................25
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................................25
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .....................................................................................25
2.2.2. Sơ đồ nghiên cứu ........................................................................................26
2.2.3. Cỡ mẫu ........................................................................................................26
2.3. PHƢƠNG PHÁP THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU ......................................27
2.3.1. Nguồn số liệu ..............................................................................................27
2.3.2. Xử lý số liệu ................................................................................................27
2.3.3. Định nghĩa các biến số nghiên cứu ............................................................28
2.4. VẤN ĐỀ Y ĐỨC ...............................................................................................38
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................39
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN .......................................................41
3.1.1. Giới tính ......................................................................................................41
3.1.2. Tuổi .............................................................................................................41
3.1.3. Bệnh đồng mắc............................................................................................42
3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG LÚC CHẨN ĐOÁN ................................................43
3.3. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG LÚC CHẨN ĐOÁN .......................................43
3.3.1. Tỷ lệ tương bào trên tuỷ đồ .........................................................................43
3.3.2. Công thức máu ............................................................................................44
3.3.3. Sinh hoá ......................................................................................................45
3.3.4. Độ lọc cầu thận ước đoán...........................................................................46
3.3.5. Tổn thương xương .......................................................................................47
3.3.6. Loại M-protein ............................................................................................48
3.3.7. Đặc điểm di truyền học ...............................................................................48
3.3.8. Giai đoạn bệnh............................................................................................50
3.4. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ........................................................................................50
3.4.1. Đánh giá đáp ứng sau 4 chu kỳ ..................................................................50
3.4.2. Đánh giá đáp ứng sau 8 chu kỳ ..................................................................51
3.5. THỜI GIAN SỐNG CÒN ..................................................................................53
.
.
3.5.1. Thời gian sống còn toàn bộ ........................................................................53
3.5.2. Thời gian sống không tiến triển bệnh .........................................................54
3.6. TÁC DỤNG PHỤ ..............................................................................................54
3.7. SO SÁNH ĐẶC ĐIỂM THEO CÁC PHÂN NHÓM BỆNH NHÂN ...............55
3.7.1. So sánh đặc điểm bệnh nhân lúc chẩn đoán theo phân nhóm đáp ứng điều
trị sau 4 chu kỳ ......................................................................................................55
3.7.2. So sánh đặc điểm bệnh nhân lúc chẩn đoán theo phân nhóm đáp ứng thận
sau 4 chu kỳ...........................................................................................................58
3.7.3. So sánh tỷ lệ đáp ứng thận theo đáp ứng điều trị .......................................60
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................62
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN .......................................................62
4.1.1. Giới tính ......................................................................................................62
4.1.2. Tuổi .............................................................................................................62
4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG LÚC CHẨN ĐOÁN ................................................63
4.3. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG LÚC CHẨN ĐOÁN .......................................64
4.3.1. Tỷ lệ tương bào trên tuỷ đồ .........................................................................64
4.3.2. Công thức máu ............................................................................................64
4.3.3. Sinh hoá ......................................................................................................65
4.3.4. Tổn thương xương .......................................................................................68
4.3.5. Loại M-protein ............................................................................................68
4.3.6. Đặc điểm di truyền học ...............................................................................69
4.4. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ........................................................................................70
4.4.1. Đánh giá đáp ứng điều trị...........................................................................70
4.4.2. Đánh giá đáp ứng thận ...............................................................................72
4.5. THỜI GIAN SỐNG CÒN ..................................................................................74
4.6. TÁC DỤNG PHỤ ..............................................................................................75
4.7. SO SÁNH ĐẶC ĐIỂM THEO CÁC PHÂN NHÓM BỆNH NHÂN ...............76
KẾT LUẬN ..............................................................................................................78
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................79
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
.
.
i
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ
BCH Bạch cầu hạt
BN Bệnh nhân
BS Bác sĩ
CK Chu kỳ
ĐH Đƣờng huyết
KTPV Khoảng tứ phân vị
N Ngày
NST Nhiễm sắc thể
TB Trung bình
TC Tiểu cầu
TKNB Thần kinh ngoại biên
.
.
ii
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT
TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ - Ý NGHĨA
BMI Body mass index (Chỉ số khối cơ thể)
BSA Body surface area (Diện tích bề mặt cơ thể)
CD Cluster of differentiation (Cụm biệt hoá)
CKD Chronic kidney disease (Bệnh thận mạn)
CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
CR Complete response (Đáp ứng hoàn toàn)
CRrenal Complete response renal (Đáp ứng thận hoàn toàn)
CT Computed tomography (Chụp cắt lớp vi tính)
Del Delete (Mất đoạn)
eGFR Estimated glomerular filtration rate (Độ lọc cầu thận ƣớc
đoán)
FISH Flourescence in situ hybridization (Lai tại chỗ phát huỳnh
quang)
FLC Free light chain (Chuỗi nhẹ tự do)
Ig Immunoglobulin (Globulin miễn dịch)
IL-6 Interleukin-6
IMWG International Myeloma Working Group (Hiệp hội nghiên
cứu đa u tuỷ quốc tế)
ISS Intenational Staging System (Hệ thống phân loại giai đoạn
quốc tế)
LDH Lactate dehydrogenase
MDRD Modification of Diet in Renal Disease
MGUS Monoclonal gammopathy of undetermined significance
.
.
iii
(Tăng gammaglobulin đơn dòng ý nghĩa không xác định)
MM Multiple Myeloma (Đa u tuỷ)
MR Minimal response (Đáp ứng tối thiểu)
MRI Magnetic resonance imaging (Chụp cộng hƣởng từ)
MRrenal Minimal response renal (Đáp ứng thận tối thiểu)
NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lƣới ung
thƣ toàn diện quốc gia)
ORR Overall response rate (Tỷ lệ đáp ứng chung)
OS Overall survival (Thời gian sống còn toàn bộ)
PD Progresssive disease (Bệnh tiến triển)
PET Positron emission tomography (Chụp cắt lớp phát xạ
positron)
PFS Progression free survival (Thời gian sống không tiến triển
bệnh)
PR Partial response (Đáp ứng một phần)
PRrenal Partial response renal (Đáp ứng thận một phần)
R-ISS Revised Intenational Staging System (Hệ thống phân loại
giai đoạn quốc tế sửa đổi)
sCR Stringent complete response (Đáp ứng hoàn toàn nghiêm
ngặt)
SD Stable disease (Bệnh ổn định)
SMM Symptomatic multiple myeloma (Đa u tuỷ giai đoạn hoạt
động)
VGPR Very good partial response (Đáp ứng một phần rất tốt)
NCI National Cancer Institute (Viện Ung thƣ Quốc gia)
CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu
chuẩn thuật ngữ chung cho các tác dụng bất lợi)
.
.
iv
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo IMWG 2016 ..................................15
Bảng 1.2. Cơ chế suy thận trong bệnh lý dòng tƣơng bào....................................19
Bảng 1.3. Các giai đoạn bệnh thận mạn ...............................................................21
Bảng 1.4. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng thận sau điều trị đa u tủy (IMWG) .......23
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn đánh giá nguy cơ theo di truyền tế bào .............................33
Bảng 2.2. Tiêu chuẩn đánh giá giai đoạn..............................................................34
Bảng 2.3. Đánh giá đáp ứng điều trị .....................................................................34
Bảng 2.4. Đánh giá chức năng thận sau điều trị ...................................................36
Bảng 2.5. Tác dụng phụ của điều trị .....................................................................37
Bảng 2.6. Phác đồ VCD điều trị đa u tuỷ tại bệnh viện Chợ Rẫy ........................38
Bảng 3.1. Đặc điểm về tỷ lệ tƣơng bào trên tuỷ đồ ..............................................43
Bảng 3.2. Đặc điểm về công thức máu .................................................................44
Bảng 3.3. Đặc điểm về sinh hoá ...........................................................................45
Bảng 3.4. Đặc điểm về độ lọc cầu thận ................................................................46
Bảng 3.5. Bất thƣờng di truyền tế bào ..................................................................48
Bảng 3.6. Phân nhóm giai đoạn bệnh ...................................................................50
Bảng 3.7. Đánh giá đáp ứng thận sau 4 chu kỳ ....................................................51
Bảng 3.8. Đánh giá đáp ứng thận sau 8 chu kỳ ....................................................53
Bảng 3.9. Mức độ tác dụng phụ ............................................................................55
Bảng 3.10. So sánh đặc điểm bệnh nhân lúc chẩn đoán theo phân nhóm đáp ứng
điều trị sau 4 chu kỳ ..................................................................................................56
.
.
v
Bảng 3.11. So sánh đặc điểm bệnh nhân lúc chẩn đoán theo phân nhóm đáp ứng
thận sau 4 chu kỳ .......................................................................................................58
Bảng 4.1. Tuổi trung bình trong các nghiên cứu ..................................................63
Bảng 4.2. So sánh đáp ứng điều trị sau 4 chu kỳ với các tác giả khác .................70
Bảng 4.3. So sánh đáp ứng thận sau 4 chu kỳ với các tác giả khác ......................73
Bảng 4.4. So sánh tác dụng phụ với các tác giả khác ...........................................76
.
.
vi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới tính .....................................................41
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ..................................................41
Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh nhân theo bệnh đồng mắc ..........................................42
Biểu đồ 3.4. Triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán................................................43
Biểu đồ 3.5. Phân bố bệnh nhân theo mức độ thiếu máu .....................................44
Biểu đồ 3.6. Phân bố bệnh nhân theo nồng độ canxi máu ....................................45
Biểu đồ 3.7. Phân bố bệnh nhân theo độ lọc cầu thận ..........................................46
Biểu đồ 3.8. Biểu hiện tổn thƣơng xƣơng.............................................................47
Biểu đồ 3.9. Phân bố bệnh nhân theo tổn thƣơng xƣơng .....................................47
Biểu đồ 3.10. Phân bố bệnh nhân theo loại M-protein .........................................48
Biểu đồ 3.11. Phân nhóm nguy cơ theo di truyền tế bào ......................................49
Biểu đồ 3.12. Đánh giá đáp ứng điều trị sau 4 chu kỳ..........................................50
Biểu đồ 3.13. Đánh giá đáp ứng điều trị sau 8 chu kỳ..........................................51
Biểu đồ 3.14. Đƣờng biểu diễn sống còn toàn bộ 3 năm......................................53
Biểu đồ 3.15. Đƣờng biểu diễn sống không tiến triển bệnh 36 tháng ..................54
Biểu đồ 3.16. Tỷ lệ tác dụng phụ ..........................................................................54
Biểu đồ 3.17. So sánh tỷ lệ đáp ứng thận theo đáp ứng điều trị sau 4 chu kỳ ......60
Biểu đồ 3.18. So sánh tỷ lệ đáp ứng thận theo đáp ứng điều trị sau 8 chu kỳ ......61
.
.
vii
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu .................................................................................26
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ kết quả nghiên cứu ....................................................................40
.
.
viii
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh đa u tủy.......................................................................7
Hình 1.2. Lam tủy hút từ 2 bệnh nhân đa u tủy khác nhau ...................................10
Hình 1.3. Cơ chế tổn thƣơng thận trong đa u tủy .................................................18
.
.
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tủy là một bệnh lý ung thƣ huyết học thƣờng gặp, đặc trƣng bởi sự tăng sinh
ác tính dòng tƣơng bào tích lũy trong tủy xƣơng sản xuất globulin miễn dịch đơn
dòng. Bệnh chiếm khoảng 1% các loại ung thƣ và xấp xỉ 10% các bệnh ác tính
huyết học [45]. Theo thống kê của Hiệp hội Ung thƣ Hoa kỳ năm 2020 ƣớc tính có
khoảng 32.270 trƣờng hợp mới đƣợc chẩn đoán ở Hoa Kỳ và khoảng 12.830 bệnh
nhân tử vong vì căn bệnh này [54]. Bệnh đa u tủy biểu hiện đặc trƣng trên lâm sàng
bởi nhiều ổ hủy xƣơng dẫn đến gãy xƣơng bệnh lý và rối loạn chức năng nhiều cơ
quan, bao gồm: suy thận, thiếu máu, tăng canxi máu, các triệu chứng thần kinh…
Những biến chứng này làm suy giảm nghiêm trọng chất lƣợng cuộc sống của bệnh
nhân đa u tủy và làm giảm tuổi thọ.
Tổn thƣơng thận là một trong những biến chứng phổ biến nhất của bệnh đa u tủy.
Hơn 50% bệnh nhân tiến triển đến suy thận trong suốt thời gian bệnh, với 20 – 50%
bệnh nhân biểu hiện suy thận tại thời điểm chẩn đoán và hơn 12% bệnh nhân cần
điều trị thay thế thận [38]. Nguyên nhân gây suy thận trong bệnh đa u tủy chủ yếu là
do sự lắng đọng của các protein Bence Jones (các chuỗi nhẹ tự do – Free Light
Chain) ở ống lƣợn xa gây nên bệnh thận do trụ (cast nephropathy), ngoài ra còn có
các yếu tố nhƣ tổn thƣơng cầu thận, tăng canxi máu, tăng độ nhớt máu, giảm tuần
hoàn thận, tăng acid uric máu [38]. Sự xuất hiện của bệnh thận trong đa u tủy là một
chỉ số tiên lƣợng kém. Thời gian sống trung bình của bệnh nhân suy thận từ trung
bình đến nặng là 9 – 13 tháng, trong khi đó là 34 – 36 tháng ở những ngƣời có chức
năng thận bình thƣờng [49]. Tỷ lệ sống đặc biệt kém ở những bệnh nhân đa u tủy
phải phụ thuộc lọc máu (khoảng 30% sau 1 năm và 10% sau 3 năm) [49]. Đáp ứng
nhanh và sâu với hóa trị là rất quan trọng để phục hồi chức năng thận.
Trƣớc đây, các lựa chọn điều trị bệnh đa u tủy có tổn thƣơng thận bị hạn chế,
việc phối hợp thuốc với các tác nhân gây độc tế bào nhƣ melphalan ở bệnh nhân suy
thận có liên quan đến độc tính đáng kể. Những bệnh nhân có tổn thƣơng thận nặng
.
.
2
thƣờng bị loại khỏi các thử nghiệm điều trị lâm sàng, do đó bằng chứng cho nhóm
bệnh nhân này đƣợc rút ra từ các phân tích sau phân nhóm hoặc từ các thử nghiệm
đƣợc thực hiện trên bệnh nhân đa u tủy tái phát. Tuy nhiên, việc điều trị bệnh nhân
đa u tủy đã phát triển đáng kể trong hai thập kỷ qua với các tác nhân mới hiện là
xƣơng sống của liệu pháp điều trị đa u tủy hiện đại. Tác động ban đầu đến từ sự ra
đời của thalidomide, bortezomib và lenalidomide. Nhiều khuyến cáo trên thế giới
hiện nay đã lựa chọn phác đồ VCD (bortezomib, cyclophosphamide và
dexamethasone) là phác đồ ƣu tiên cho bệnh nhân đa u tủy có suy giảm chức năng
thận.
Hiện nay, tại Việt Nam nói chung và bệnh viện Chợ Rẫy nói riêng đã áp dụng
rộng rãi phác đồ VCD trong điều trị bệnh đa u tủy. Tuy nhiên, chƣa có nghiên cứu
nào đánh giá đáp ứng điều trị cũng nhƣ tỷ lệ cải thiện chức năng thận trên nhóm
bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán đƣợc điều trị phác đồ VCD.
Với những câu hỏi nghiên cứu nhƣ sau: (1) Hiệu quả điều trị của phác đồ
bortezomib, cyclophosphamide và dexamethasone (VCD) trên bệnh nhân đa u tủy
mới chẩn đoán có suy giảm chức năng thận? (2) Tỷ lệ cải thiện chức năng thận sau
điều trị phác đồ VCD trên bệnh nhân đa u tủy có suy giảm chức năng thận?
Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu với tên đề tài: “Đánh giá hiệu quả điều trị
của phác đồ bortezomib, cyclophosphamide và dexamethasone (VCD) trên bệnh
nhân đa u tủy có suy giảm chức năng thận tại bệnh viện Chợ Rẫy”.
.
.
3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
MỤC TIÊU TỔNG QUÁT
Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ bortezomib, cyclophosphamide và
dexamethasone (VCD) trên bệnh nhân đa u tủy có suy giảm chức năng thận tại bệnh
viện Chợ Rẫy
MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và sinh học của bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán
có suy giảm chức năng thận.
2. Đánh giá đáp ứng sau điều trị với phác đồ VCD trên bệnh nhân đa u tủy mới
chẩn đoán có suy giảm chức năng thận.
3. Mô tả tác dụng phụ khi điều trị phác đồ VCD trên bệnh nhân đa u tủy mới
chẩn đoán có suy giảm chức năng thận.
.
.
4
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH ĐA U TỦY
1.1.1. Lịch sử
Năm 1844, Samuel Solley đã báo cáo trƣờng hợp đa u tủy đầu tiên đƣợc ghi chép
lại ở Sarah Newbury. Vài năm sau đó, William Maclntyre đã mô tả và ghi lại các
thuộc tính về căn bệnh này ở Thomas Alexander McBean. Cả Maclntyre và Bence
Jones đã mô tả đặc điểm nƣớc tiểu ở các bệnh nhân này là khi đun nóng lên, nƣớc
tiểu xuất hiện kết tủa “có nguồn gốc động vật”. Kết tủa này bị hòa tan bởi acid nitric
và chúng xuất hiện trở lại khi làm lạnh. Vì vậy, họ đặt tên cho kết tủa này là protein
Bence Jones. Maclntyre và Dalrymple cũng đã khám nghiệm tử thi McBean và mô
tả các tổn thƣơng mềm ở xƣơng có dạng gelatin màu đỏ với các tế bào có kích
thƣớc không đều, hình tròn đến bầu dục, có từ 2 đến 3 nhân. Tổn thƣơng này xuất
phát từ phần xốp của xƣơng và lan dần ra màng ngoài xƣơng.
Năm 1873, Rustizky đã đặt tên cho căn bệnh này là “multiple myeloma” sau khi
mô tả một bệnh nhân tƣơng tự có đa tổn thƣơng ở xƣơng.
Năm 1889, giáo sƣ Otto Kahler đã mô tả một bác sĩ 46 tuổi bị đa u tủy với các
đặc điểm chính của bệnh nhƣ đau xƣơng, tiểu albumin, xanh xao, thiếu máu, hoại tử
xƣơng. Bệnh đa u tủy sau này còn đƣợc gọi là bệnh Kahler.
Năm 1898, Weber dự đoán tính hữu dụng của tia X trong việc chẩn đoán các tổn
thƣơng xƣơng ở bệnh nhân đa u tủy. Wright nhấn mạnh rằng đa u tủy xuất phát từ
các tƣơng bào bất thƣờng ở tủy xƣơng.
Năm 1937, Tiselius đã phát minh ra phƣơng pháp điện di protein huyết thanh
giúp phân tách các thành phần của protein. Từ đó đến nay, phƣơng pháp điện di trên
giấy đã đƣợc cải tiến thành điện di trên thạch agarose với độ phân giải cao.
Kulkel đã đặt ra giả thuyết rằng protein đơn dòng là sản phẩm của tƣơng bào ác
tình. Waldenstrom đã phân biệt tăng gamaglobulin máu đơn dòng và đa đòng.
.
.
5
Năm 1928, Geschickter và Copeland đã mô tả loạt ca và nhấn mạnh 6 đặc điểm
của bệnh: xâm lấn cột sống, gãy xƣơng sƣờn, protein Bence Jones niệu, đau lƣng
với liệt mềm, thiếu máu, bệnh thận mạn.
Năm 1970, Salmon, Durie và Smith đã mô tả phƣơng pháp đánh giá gánh nặng
khối u. Năm 1975, họ đã cho ra đời tiêu chuẩn đánh giá giai đoạn.
Về mặt điều trị, trƣớc năm 1950, ngƣời ta đã thấy hiệu quả của các thuốc
stibidine và urethrane trên bệnh nhân đa u tủy. Sau đó, ngƣời ta thấy vai trò của
corticosteroid gồm giảm đau nhức xƣơng, điều trị tăng canxi máu, làm tăng
hemoglobin, giảm nồng độ globulin bất thƣờng trong máu và nƣớc tiểu. Tuy nhiên,
mãi đến năm 1967, ngƣời ta mới nhận thấy vai trò của corticoid liều cao nhƣ một
tác nhân chống tăng sinh trong đa u tủy.
Bersagel và cộng sự đã thành công khi sử dụng mephalan để điều trị đa u tủy.
Hiệu quả tƣơng tự cũng đã đƣợc thấy ở cyclophosphamide.
Việc điều trị bệnh nhân đa u tủy đã phát triển đáng kể trong hai thập kỷ qua với
các tác nhân mới hiện là xƣơng sống của liệu pháp điều trị đa u tủy hiện đại. Tác
động ban đầu đến từ sự ra đời của thalidomide, bortezomib và lenalidomide. Và
trong thập kỷ qua, carfilzomib, pomalidomide, panobinostat, ixazomib, elotuzumab,
daratumumab, isatuximab và selinexor đã đƣợc Cục Quản lý Thực phẩm và Dƣợc
phẩm (FDA) Hoa Kỳ phê duyệt để điều trị đa u tủy tái phát và hứa hẹn cải thiện kết
quả điều trị hơn nữa.
1.1.2. Định nghĩa
Đa u tủy là một bệnh lý tăng sinh ác tính dòng tƣơng bào tích lũy trong tủy
xƣơng sản xuất globulin miễn dịch đơn dòng, biểu hiện đặc trƣng trên lâm sàng bởi
nhiều ổ hủy xƣơng dẫn đến gãy xƣơng bệnh lý và rối loạn chức năng nhiều cơ quan,
bao gồm: suy thận, thiếu máu, tăng canxi máu, các triệu chứng thần kinh… [2], [3],
[42].
.
.
6
1.1.3. Dịch tễ
Bệnh chiếm khoảng 1% các loại ung thƣ và xấp xỉ 10% các bệnh ác tính huyết
học [45]. Theo thống kê của Hiệp hội Ung thƣ Hoa kỳ năm 2020 ƣớc tính có
khoảng 32.270 trƣờng hợp mới đƣợc chẩn đoán ở Hoa Kỳ và khoảng 12.830 bệnh
nhân tử vong vì căn bệnh này [54]. Trên toàn thế giới, mỗi năm có khoảng 160.000
ca mới và 106.000 ca chết mỗi năm [14].
Đa u tủy xảy ra trong tất cả các chủng tộc và tất cả các vị trí địa lý [14]. Tỷ lệ
mắc thay đổi theo dân tộc; tỷ lệ mắc bệnh ở ngƣời Mỹ gốc Phi và ngƣời da đen ở
châu Phi cao gấp hai đến ba lần ở ngƣời da trắng [34]. Ngƣợc lại, nguy cơ thấp hơn
ở ngƣời châu Á từ Nhật Bản và ở Mexico [61]. Đa u tủy cũng thƣờng gặp ở nam
nhiều hơn nữ (khoảng 1,4: 1). Nguy cơ phát triển đa u tủy tăng theo chỉ số khối cơ
thể [35].
Đa u tủy là bệnh của ngƣời lớn tuổi. Bệnh nhân đa u tủy thƣờng đƣợc chẩn đoán
trong độ tuổi từ 65 đến 74 tuổi, với tuổi trung bình là 69. Chỉ có 10% bệnh nhân trẻ
hơn 50 tuổi và 2% bệnh nhân trẻ hơn 40 tuổi [10].
Một phần nhỏ trƣờng hợp đa u tủy có tính chất gia đình. Nguy cơ phát triển đa u
tủy cao hơn khoảng 3,7 lần đối với những ngƣời có ngƣời thân trực hệ thế hệ thứ
nhất bị bệnh đa u tủy [39].
1.1.4. Sinh bệnh học
Bệnh với các biểu hiện bệnh lý: hủy và loãng xƣơng, giảm sinh tủy, tăng tƣơng
bào tại tủy xƣơng, tăng độ nhớt máu, tăng protein đơn dòng, tăng canxi, giảm chức
năng thận và/hoặc suy thận.
- Thiếu máu: do tăng sinh tƣơng bào chèn ép tạo máu, do tăng bài tiết các
cytokin (IL-6, IL-1, TNF-ab) ức chế tạo máu, do suy thận, do tán huyết nhẹ.
- Tổn thƣơng xƣơng thứ phát: do tăng sản xuất các cytokin (IL-Ib, TNF-b, IL-
6), tăng hủy cốt bào, giảm tạo cốt bào.
.