Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhi có huyết khối tĩnh mạch tại bệnh viện nhi đồng 1
- 100 trang
- file .pdf
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
*******
LƯƠNG THỊ XUÂN KHÁNH
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHI CÓ HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1
CHUYÊN NGÀNH: NỘI KHOA (HUYẾT HỌC)
MÃ SỐ: CK 62 72 25 01
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS.BS. NGUYỄN MINH TUẤN
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2021
.
.
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa công bố trong bất kỳ nghiên cứu nào.
Tác giả luận văn
Lương Thị Xuân Khánh
.
.
MỤC LỤC
Trang
LỜI CAM ĐOAN ....................................................................................................... i
MỤC LỤC .................................................................................................................. ii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT................................................................................. iv
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................. vi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ........................................................................................... vii
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................ viii
MỞ ĐẦU ....................................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................3
1.1. Cấu trúc giải phẫu hệ thống tĩnh mạch ................................................................3
1.2. Định nghĩa huyết khối tĩnh mạch .........................................................................5
1.3. Sinh bệnh học của huyết khối tĩnh mạch .............................................................5
1.4. Dịch tễ học của huyết khối tĩnh mạch ..................................................................8
1.5. Diễn tiến tự nhiên của huyết khối tĩnh mạch .......................................................9
1.6. Các yếu tố nguy cơ của huyết khối tĩnh mạch ...................................................11
1.7. Chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch........................................................................16
1.8. Điều trị ...............................................................................................................24
1.9. Phác đồ điều trị huyết khối tĩnh mạch tại bệnh viện Nhi Đồng 1 ......................26
1.10. Một số nghiên cứu về huyết khối tĩnh mạch ở trẻ em trên thế giới và tại Việt
Nam ...........................................................................................................................29
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................34
2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................34
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ......................................................................34
2.3. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................34
2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu ............................................................................................35
2.5. Xác định các biến số ..........................................................................................35
.
.
i
2.6. Cách thức tiến hành nghiên cứu .........................................................................39
2.7. Phương pháp thu thập và xử lý số liệu ...............................................................39
2.8. Y đức ..................................................................................................................40
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ .........................................................................................41
3.1. Kết quả về đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị ................41
3.2. Đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc kháng đông ..............................................52
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................58
4.1. Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị .................................58
4.2. Đánh giá hiệu quả điều trị ..................................................................................69
4.3. Những ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu .......................................................72
KẾT LUẬN ..............................................................................................................74
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................76
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
.
.
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt Nghĩa
aCL Anticardiolipin
β2GP1 β2-Glycoprotein 1
CAPS Hội chứng kháng phospholipid thảm họa
Catastrophic antiphospholipid syndrome
CRP C reactive protein
Protein C phản ứng
CT scan Computed tomography scan
Chụp cắt lớp vi tính
CVP Central venous pressure
Áp lực tĩnh mạch trung tâm
HSTC Hồi sức tích cực
HKTM Huyết khối tĩnh mạch
KTC Khoảng tin cậy
LA Lupus anticoagulant
Kháng đông lupus
LMWH Low molecular weight heparin
Heparin trọng lượng phân tử thấp
LR Likelihood ratio
Tỉ số khả dĩ
MRI Magnetic resonance imaging
Chụp cộng hưởng từ
OR Odds ratio
Tỉ số chênh
TPV Tứ phân vị
.
.
Từ viết tắt Nghĩa
UHF Unfractionated heparin
Heparin không phân đoạn
ƯCMD Ức chế miễn dịch
VKA Vitamin K antagonists
Chất đối kháng vitamin K
.
i.
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Thang điểm Wells cải tiến ........................................................................17
Bảng 1.2: Liều lượng của enoxaparin theo tuổi ........................................................26
Bảng 1.3: Bảng chỉnh liều enoxaparin ......................................................................27
Bảng 1.4: Bảng chỉnh liều heparin ............................................................................28
Bảng 1.5: Liều lượng của acenocoumarol ................................................................28
Bảng 3.1: Các đặc điểm về dịch tễ học ...................................................................41
Bảng 3.2: Đặc điểm của tình trạng huyết khối .........................................................43
Bảng 3.3: Các đặc điểm đi kèm với huyết khối tĩnh mạch .......................................44
Bảng 3.4: Đặc điểm các thủ thuật can thiệp ..............................................................46
Bảng 3.5: Đặc điểm cận lâm sàng .............................................................................48
Bảng 3.6: Đặc điểm về điều trị..................................................................................50
Bảng 3.7: Đặc điểm kết quả điều trị..........................................................................51
Bảng 3.8: Diễn tiến của dấu hiệu lâm sàng ...............................................................52
Bảng 3.9: Diễn tiến các chỉ số D-dimer và CRP trong điều trị .................................53
Bảng 3.10: Kiểm định Anova Repeated cho nồng độ D-Dimer sau 4 tuần ..............54
Bảng 3.13 Diễn tiến kết quả chụp MRI ....................................................................57
.
.
i
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 : Nồng độ CRP sau mỗi tuần điều trị .....................................................53
Biểu đồ 3.2: Nồng độ D-dimer sau mỗi tuần điều trị. ...............................................54
.
.
ii
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Giải phẫu học hệ tuần hoàn ở thai nhi.........................................................4
Hình 1.2. Giải phẫu học hệ tĩnh mạch ở người ...........................................................4
Hình 1.3. Các yếu tố trong tam chứng Virchow .........................................................6
Hình 1.4. Tác động qua lại giữa các bất thường trong thành phần của máu, mạch
máu, và dòng chảy dẫn đến sự hình thành huyết khối tĩnh mạch ...............................8
Hình 1.5. Quá trình polymer hóa fibrin ....................................................................21
Hình 1.6. Động học sự hình thành D-dimer ..............................................................22
.
.
MỞ ĐẦU
Huyết khối là sự hình thành các cục máu đông bên trong lòng mạch máu.
Huyết khối có thể xảy ra ở động mạch và tĩnh mạch, ở các mạch máu nông và sâu
khác nhau. Trong huyết khối tĩnh mạch (HKTM) sâu, ghi nhận vai trò của các yếu
tố trong tam chứng Virchow bao gồm tổn thương nội mô, ứ trệ tuần hoàn và tình
trạng tăng đông [68]. Sự hình thành huyết khối trong mạch máu đặt bệnh nhân vào
nguy cơ mắc các biến cố do huyết khối thuyên tắc như nhồi máu não, thuyên tắc
phổi hay nhồi máu các cơ quan, thiếu máu cục bộ hay tử vong. Hiểu được các yếu
tố liên quan đến sự hình thành huyết khối và các biến cố huyết khối thuyên tắc sau
đó sẽ giúp bác sĩ lâm sàng phân tầng được nguy cơ, đưa ra quyết định điều trị theo
lâm sàng phù hợp và thiết lập các biện pháp phòng ngừa. Trên thực tế lâm sàng,
bệnh lý HKTM ngày càng được nhận biết và chẩn đoán trong khá nhiều lĩnh vực.
Đối với bệnh nhân người lớn, đã có khá nhiều nghiên cứu về HKTM trên nhiều
nhóm bệnh lý khác nhau như tim mạch, phẫu thuật thần kinh, chỉnh hình…cũng
như đã có nhiều hướng dẫn điều trị và xử trí từ các tổ chức có uy tín trên thế giới.
Ngược lại, đối với lĩnh vực nhi khoa, các nghiên cứu như vậy còn khá ít cũng như
chưa có một hướng dẫn chính thức nào dành cho đối tượng nhi khoa, chủ yếu là dựa
trên các hướng dẫn của người lớn [41].
Mặc dù tần suất của HKTM ở trẻ con thấp hơn rất nhiều so với người lớn
nhưng hiện nay nhóm bệnh lý này ngày càng được nhận biết nhiều hơn và rộng rãi
hơn [52]. Ước tính, ở các nước đã phát triển, tần suất mới mắc của HKTM trong
dân số chung ở trẻ em dao động từ 0,07 đến 0,49 trên 10.000 trẻ. Trong đó ở các
bệnh nhân nằm viện thì tần suất mới mắc vào khoảng 4,9–21,9 trên 10.000 lượt
nhập viện [35].
Theo một nghiên cứu kéo dài trong 7 năm ở Hoa Kỳ, số liệu trên cơ sở dữ
liệu bệnh nhân từ 41 bệnh viện nhi tham gia ghi nhận chẩn đoán HKTM đã tăng lên
rất đáng kể kèm theo đó là hơn 60% bệnh nhi có trên một bệnh lý nội khoa phức tạp
.
.
mạn tính đi kèm [15]. Tỉ lệ bệnh nhi được điều trị bằng enoxaparin tăng lên, trong
khi tỉ lệ điều trị với warfarin giảm nhẹ [49]. Điều này đặt ra nhiều thách thức trong
việc chăm sóc và điều trị cho các bác sĩ lâm sàng. Nhiều yếu tố nguy cơ trên bệnh
nhi đã được ghi nhận từ các nghiên cứu như tình trạng thở máy, bất động, nhiễm
trùng… Bên cạnh đó, việc sử dụng thuốc kháng đông trên các bệnh nhi ngày càng
phổ biến, giúp cải thiện tình trạng lâm sàng và hiệu quả điều trị. Tại Việt Nam hiện
chưa có nhiều nghiên cứu khảo sát cụ thể những vấn đề trên đối tượng các bệnh nhi.
Với câu hỏi nghiên cứu huyết khối tĩnh mạch ở trẻ em có những đặc điểm như thế
nào và được điều trị ra sao, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả
điều trị bệnh nhi có huyết khối tĩnh mạch tại bệnh viện Nhi Đồng 1” với các mục
tiêu:
⚫ Mô tả các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhi
HKTM tại bệnh viện Nhi Đồng 1.
⚫ Đánh giá hiệu quả điều trị với thuốc kháng đông bằng chỉ số D-dimer, kết
quả hình ảnh học và biểu hiện lâm sàng ở bệnh nhi HKTM tại bệnh viện
Nhi Đồng 1.
.
.
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Cấu trúc giải phẫu hệ thống tĩnh mạch
Các tĩnh mạch mang máu từ mao mạch từ nhiều vị trí khác nhau trên cơ thể
trở về tim, bao gồm hai nhóm mạch máu riêng biệt [4]
• Các tĩnh mạch phổi: mang máu động mạch từ phổi về tâm nhĩ trái của tim
• Các tĩnh mạch hệ thống: mang máu tĩnh mạch từ khắp nơi trên cơ thể về tâm
nhĩ phải của tim, được chia ra làm 3 nhóm:
+ Các tĩnh mạch nông: hiện diện giữa các lớp mạc nông, nằm ngay bên
dưới da; chúng đưa máu từ những cấu trúc này và thông nối với các tĩnh
mạch sâu khi chúng đi xuyên qua lớp mạc sâu.
+ Các tĩnh mạch sâu: thường đi kèm với động mạch. Ở các động mạch nhỏ
như động mạch quay, trụ, cánh tay, chày có các cặp tĩnh mạch chạy theo hai
bên. Đối với các động mạch lớn hơn như động mạch nách, dưới đòn, khoeo
và đùi thì chỉ có 1 tĩnh mạch lớn đi kèm. Tuy nhiên, ở một số cơ quan thì
các tĩnh mạch sâu không đi kèm với động mạch như các tĩnh mạch ở sọ não,
tủy sống, tĩnh mạch gan và các tĩnh mạch lớn đưa máu ra khỏi xương.
+ Các xoang tĩnh mạch: nằm trong hộp sọ và bao gồm các kênh được hình
thành từ việc tách rời hai lớp của màng cứng; lớp áo ngoài chứa các mô xơ
và lớp trong là lớp nội mô liên tục với lớp lót bên trong lòng tĩnh mạch.
• Tĩnh mạch cửa: là một phần phụ của tĩnh mạch hệ thống, nằm trong ổ bụng,
đưa máu từ lách và các cơ quan tiêu hóa trở về gan. Tĩnh mạch phân chia
trong gan và tạo thành một mạng lưới mạch máu nhỏ như mao mạch, vận
chuyển máu từ các tĩnh mạch của gan về tĩnh mạch chủ dưới.
• Ở trẻ sơ sinh, tĩnh mạch rốn dài 2–3 cm. Tĩnh mạch rốn bắt đầu từ rốn và nối
với nhánh trái của tĩnh mạch cửa. Nó tiếp tục kéo dài thêm 2–3cm (với tên
khác là ống tĩnh mạch) và đổ về tĩnh mạch chủ dưới. Nhiệm vụ của tĩnh mạch
rốn là đưa máu từ nhau thai tới đổ vào tĩnh mạch chủ dưới qua ống tĩnh mạch
ở mặt tạng của gan (vì gan chưa hoạt động) về tâm nhĩ phải.
.
.
Hình 1.1. Giải phẫu học hệ tuần hoàn ở thai nhi
Nguồn: Nguyễn Quang Quyền., 2007 [3]
Hình 1.2. Giải phẫu học hệ tĩnh mạch ở người
Nguồn: Nguyễn Quang Quyền, 2013 [4]
.
.
1.2. Định nghĩa huyết khối tĩnh mạch
Huyết khối tĩnh mạch: là sự hình thành của một hay nhiều cục huyết khối ở
một trong các tĩnh mạch của cơ thể, phổ biến nhất là ở các chi dưới. Cục huyết khối
có thể gây tắc nghẽn một phần hay hoàn toàn sự tuần hoàn trong tĩnh mạch đó, dẫn
đến các triệu chứng trên lâm sàng [52].
Có 2 nhóm:
+ Huyết khối tĩnh mạch nông: xảy ra ở các tĩnh mạch nông dưới da
+ Huyết khối tĩnh mạch (HKTM): xảy ra ở các tĩnh mạch tại những vị trí
khác trong cơ thể. Khoảng gần phân nửa các đợt HKTM không có hay gây ra rất ít
triệu chứng.
1.3. Sinh bệnh học của huyết khối tĩnh mạch
Từ những năm 1700, Bác sĩ người Đức Rudolf Virchow đã mô tả 3 yếu tố
góp phần vào sự phát triển của huyết khối tĩnh mạch trong tam chứng Virchow: ứ
trệ tuần hoàn, tổn thương mạch máu và tình trạng tăng đông [12].
Bất thường về nồng độ của các protein tiền đông và kháng đông, sự tạo thành
thrombin, nồng độ các yếu tố đông máu, các dấu ấn của sự hoạt hóa hay tổn thương
tế bào thành mạch và các chất ức chế ly giải fibrin có liên quan đến các bệnh lý tăng
đông ở tĩnh mạch và/hay động mạch. Tuy nhiên, theo các nghiên cứu dịch tễ lớn
cho thấy không có một bất thường riêng lẻ nào dự đoán cho tình trạng tăng đông
vượt trội, từ đó làm nổi bật các con đường phức tạp, liên kết nhau của những thành
phần này trong điều hòa tình trạng đông máu [12].
Trong HKTM thường có liên quan đến tình trạng tăng đông ở huyết tương và
được thúc đẩy bởi sự biểu hiện của hoạt tính các chất tiền đông trên nội mạc nguyên
vẹn khi có tình trạng viêm và/hay ứ trệ tuần hoàn do bất động kéo dài [12].
.
.
Hình 1.3. Các yếu tố trong tam chứng Virchow
Nguồn: Wolberg Alisa S, Aleman Maria M, Leiderman Karin, et al., 2012 [68]
Sự phát triển của HKTM bắt đầu ở các van tĩnh mạch hay các nút xoang tĩnh
mạch. Các nghiên cứu chụp tĩnh mạch đồ cho thấy thuốc cản quang đọng ở những
vùng này lên đến 27 phút sau khi tiêm. Các khảo sát trên tử thi cũng xác nhận
những vị trí này là nơi hình thành huyết khối thường xuyên nhất. HKTM bắt nguồn
từ những sợi fibrin nhỏ lắng đọng trong các khu vực này có dòng chảy thấp. Sau đó
các vị trí này phát triển ngày càng rộng hơn gây tắc nghẽn mạch máu và cuối cùng
kích hoạt dòng thác đông máu. Tổn thương nội mô có liên quan đến chấn thương
hay phẫu thuật cũng có thể kích hoạt diễn biến này. Các protein kháng đông như
thrombomodulin và thụ thể protein C nội mô (endothelial protein C receptor =
EPCR) được biểu hiện ở các van và nhạy cảm với tình trạng thiếu oxy và viêm. Sự
ứ trệ tuần hoàn ở xoang, van tĩnh mạch có liên quan đến tình trạng thiếu oxy và tăng
hematocrit tạo thành vi môi trường tăng đông. Những trạng thái trên kèm theo tình
trạng viêm cấp tính dẫn đến sự điều hòa xuống của các protein nêu trên và do đó
thúc đẩy sự hình thành của huyết khối. Tình trạng thiếu oxy có thể dẫn đến sự điều
.
.
hòa lên của các chất tiền đông như yếu tố mô ở nội mô và P–selectin (một phân tử
kết dính) cũng trên nội mô dẫn đến sự huy động các bạch cầu hay các tế bào mono
có mang các yếu tố mô. Yếu tố mô được xem là chất khởi phát cho quá trình đông
máu và kết hợp với P–selectin là những thành phần thiết yếu của cục máu đông. Khi
dòng máu chảy không đủ, lắng đọng fibrin sẽ hoạt hóa các yếu tố đông máu tại chỗ;
các chất ức chế đông máu được tiêu thụ mà không có dòng các chất ức chế mới
được tạo ra. Con đường đông máu như con đường của protein C – dẫn đến sự bất
hoạt của các cofactors Va và VIIIa, sẽ được khởi phát bởi EPCR và thrombin gắn
kết với thrombomodulin. Quá trình đông máu do yếu tố mô khởi phát sẽ bị ức chế
bởi chất ức chế yếu tố mô.
Thrombin là một enzyme đông máu bị ức chế bởi antithrombin, khi đó sẽ
được các proteoglycans giống heparin kích hoạt. Khi quá trình đông máu phát triển
thì fibrin, hồng cầu và tiểu cầu hình thành nên chất lắng đọng trong mạch máu được
gọi là HKTM. Những bất thường về gen như có nồng độ cao các yếu tố đông máu
như yếu tố VIII, yếu tố von Willebrand, yếu tố VII và prothrombin đều có liên quan
đến tăng nguy cơ hình thành huyết khối. Phổ biến nhất là sự thiếu hụt yếu tố V
Leiden ghi nhận ở khoảng 5% người da trắng.
Những yếu tố nguy cơ khác hình thành huyết khối bao gồm sự hiện diện của
các chất kháng đông lupus và sử dụng thuốc ngừa thai đường uống; ung thư có thể
gây tắc nghẽn dòng máu, dẫn đến tăng yếu tố mô khởi phát sự đông máu và gây
phóng thích những mảnh nhỏ lipid tiền đông. Các van tĩnh mạch bị hư hỏng và các
mạch máu có khuynh hướng bị ứ trệ tuần hoàn khi con người già đi. Tăng nồng độ
các yếu tố đông máu được ghi nhận kèm theo giảm hiệu quả các các chất kháng
đông tự nhiên cùng với tình trạng bất động và nguy cơ nhiễm trùng ngày càng phổ
biến. Giả thuyết với nhiều tác động này đã giải thích cho việc ứ trệ tuần hoàn trong
tĩnh mạch là yếu tố góp phần chủ yếu vào sự hình thành HKTM, nó ít khi là yếu tố
đơn độc trong hình thành huyết khối.
.
.
Theo lâm sàng và thực nghiệm thì phải có ít nhất hai trong ba yếu tố của tam
chứng Virchow để hình thành nên HKTM gây ra biểu hiện lâm sàng. Các mô hình
trên động vật cho thấy chỉ với sự thay đổi dòng chảy trong tĩnh mạch không đủ để
tạo ra huyết khối. Nhiều nghiên cứu hồi cứu trên các bệnh nhân HKTM đều ghi
nhận phần lớn bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ [68].
TM: Thrombomodulin TF: Tissue factor (Yếu tố mô)
Fgn: Fibrinogen RBC: Red blood cell (Hồng cầu)
EPCR: Endothelial protein C receptor (Thụ thể protein C nội mô)
Hình 1.4. Tác động qua lại giữa các bất thường trong thành phần của máu,
mạch máu, và dòng chảy dẫn đến sự hình thành huyết khối tĩnh mạch
Nguồn: Wolberg Alisa S, Aleman Maria M, Leiderman Karin, et al., 2012 [68]
1.4. Dịch tễ học của huyết khối tĩnh mạch
Tần suất mới mắc ước tính hàng năm của huyết khối tĩnh mạch ở những
người châu Âu dao động từ 104 đến 183 trên 100.000 người-năm. Tỉ lệ này tương
tự với tỉ lệ của đột quỵ. Tần suất chung có thể cao hơn ở những người Mỹ gốc Phi,
và thấp hơn ở những dân tộc châu Á, người Mỹ gốc Á và người Mỹ da đỏ. Tỉ lệ
thuyên tắc phổi (có hay không có kèm HKTM) và HKTM đơn thuần (không có
thuyên tắc phổi) dao động trong các khoảng lần lượt là 29–78 và 45–117 trên
100.000 người – năm. HKTM là bệnh lý chủ yếu ở người lớn tuổi, tần suất cao hơn
so với ở thanh thiếu niên. Tần suất mới mắc tăng đáng kể theo tuổi ở cả nam và nữ.
.
.
Tần suất mới mắc chung hàng năm được điều chỉnh theo tuổi thì cao hơn ở nam
(130 trên 100.000 người) so với nữ (110 trên 100.000 người) [25].
Ở trẻ em, tại Hoa Kỳ, ghi nhận có tình trạng tăng đáng kể tỉ lệ mắc HKTM ở
ở các bệnh nhi mọi lứa tuổi từ gần 40 bệnh viện nhi trong khoảng từ năm 2001–
2007. Tỉ lệ mắc chung tăng gần 70% (từ 34 lên 58 trường hợp trên 10.000 lượt nhập
viện). Trong đó lứa tuổi sơ sinh và thanh thiếu niên có tỉ lệ mắc HKTM cao hơn và
có nhiều bệnh lý mãn tính kèm theo, chiếm tỉ lệ 63% [49].
Theo tổng kết của Mehjerin A và Croteau S ghi nhận tần suất mới mắc
HKTM ước tính ở trẻ em tại các nước phát triển dao động từ 0,07 – 0,49 trên 10.000
trẻ. Tỉ lệ này đặc biệt cao hơn ở các bệnh nhi nằm viện từ 4,9 – 21,9 trên 10.000
lượt nhập viện, chủ yếu ở các trẻ nhũ nhi chiếm khoảng 20% các trường hợp. Một
nhóm khác ở trẻ vị thành nhiên chiếm khoảng 50% các trường hợp HKTM xảy ra ở
trẻ từ 11–18 tuổi [35].
1.5. Diễn tiến tự nhiên của huyết khối tĩnh mạch
HKTM là một quá trình có thể ảnh hưởng đến một trong các tĩnh mạch sâu
của cơ thể nhưng thường hiện diện ở các tĩnh mạch sâu của chi dưới. Sự hình thành
huyết do các yếu tố đông máu trong nội mạch khởi phát và tăng lên khi có sự hiện
diện của các yếu tố nguy cơ. Biến chứng chính của HKTM là thuyên tắc phổi và hội
chứng hậu huyết khối. Thuyên tắc phổi trên lâm sàng diễn ra ở 26–67% các trường
hợp HKTM đoạn gần không được điều trị và có liên quan đến tỉ lệ tử vong là 11–
23% nếu không được điều trị. Khi có điều trị thì tần suất thuyên tắc phổi giảm đi
5% và tử vong chỉ còn ít hơn 1% [36].
Diễn tiến tự nhiên của HKTM là một quá trình động, với sự ly giải cục huyết
khối và mở rộng huyết khối xảy ra sau một đợt HKTM. HKTM cấp tính có thể xuất
hiện từ các xoang ở bắp chân đến các tĩnh mạch vùng chậu và tĩnh mạch chủ dưới.
Nếu không điều trị hầu hết thì các cục huyết khối này sẽ tự tan, nhưng có đến 20%
sẽ phát triển thêm, lan đến các tĩnh mạch chày và tĩnh mạch khoeo [36]. Khoảng
.
0.
50% các HKTM ở bắp chân sẽ tự tan trong vòng 72 giờ và chỉ khoảng 1/6 các
trường hợp huyết khối lan đến các tĩnh mạch gần đó [30].
Sự tái tạo dòng chảy trong cục huyết khối (recanalization) là một quá trình
trong đó cục huyết khối gây tắc nghẽn thay đổi hình dạng, kích thước và cấu trúc
bên trong của phần huyết khối gắn với nội mô mạch máu, dẫn đến sự tái thành lập
lại lòng tĩnh mạch. Trong một nghiên cứu trên 110 bệnh nhân bị HKTM được theo
dõi bằng siêu âm duplex trong 5 năm liên tục ghi nhận quá trình tái tạo dòng chảy
này xảy ra sớm và hiện diện ở 100% các trường hợp sau 3 năm, tuy nhiên quá trình
tái tạo hoàn toàn hay bình thường hóa dòng chảy xảy ra chậm hơn, và sau 3 năm thì
50% các trường hợp vẫn bị tắc nghẽn một phần và không tái tạo dòng chảy hoàn
toàn [36].
Huyết khối lan rộng (propagation) là sự hiện diện của huyết khối ở những
vùng xa khỏi nơi bắt đầu, đây là một diễn tiến phổ biến vẫn xảy ra mặc dù có điều
trị kháng đông, với tỉ lệ từ 10–50% tùy theo các nghiên cứu. Theo một số tác giả thì
đây là một “sự trì hoãn” của tác dụng kháng đông trong giai đoạn sớm của huyết
khối cấp tính khi mà cần một ít thời gian trước khi heparin có tác dụng ngăn sự lan
rộng của huyết khối tĩnh mạch có biểu hiện trên lâm sàng [36].
Hội chứng hậu huyết khối là biến chứng của HKTM và là nguyên nhân phổ
biến gây bệnh tật và tàn phế về sau. Trong hầu hết các trường hợp, nguyên nhân của
hội chứng này là do các van tĩnh mạch sâu và nông không còn nguyên vẹn, xuất
hiện dòng trào ngược tại van. Các nghiên cứu cho thấy dòng trào ngược hình thành
rất sớm sau một đợt HKTM, tần suất lên đến 17% sau tuần lễ đầu tiên và tăng
nhanh sau đó trong năm đầu. Dòng trào ngược này thường xảy ra ở các phần tĩnh
mạch đã bị huyết khối trước đó [36].
Thuyên tắc phổi bắt nguồn từ cục huyết khối trong các tĩnh mạch sâu ở chi
dưới, phổ biến là các tĩnh mạch ở bắp chân, tĩnh mạch đùi khoeo và ít gặp hơn là
các tĩnh mạch chậu. Chỉ một số ít trường hợp thuyên tắc xảy ra ở các tĩnh mạch của
chi trên và thường liên quan đặc biệt đến catheter tĩnh mạch trung ương, các thiết bị
.
1.
được đặt trong tim như máy tạo nhịp và máy khử rung, các bệnh lý ác tính hay
những chấn thương tĩnh mạch. Cục huyết khối thuyên tắc bong ra từ nơi hình thành
và đi vào trong hệ thống tĩnh mạch, qua các buồng tim phải và lưu lại trong hệ
thống động mạch phổi. Những bệnh nhân có thuyên tắc phổi lớn có nguy cơ tử vong
ước tính là 25–65%. Với thuyên tắc phổi ít hơn thì tỉ lệ tử vong là 3–15%. Còn đối
với những bệnh nhân thuyên tắc phổi nguy cơ thấp và chức năng tim bình thường
thì tỉ lệ tử vong <1% khi dùng kháng đông. Tỉ lệ tái phát ước tính là 20–25% sau 5
năm. Thông thường cục huyết khối sẽ tan rã theo thời gian. Tuy nhiên, có khoảng
15–30% bệnh nhân có huyết khối còn tồn đọng, ghi nhận trên xạ hình phổi 1 năm
sau biến cố. Tình trạng này có thể gây nên tăng kháng lực mạch máu phổi và áp lực
thất phải, dẫn đến những ảnh hưởng xấu đến hoạt động chức năng và giảm chất
lượng cuộc sống [61].
1.6. Các yếu tố nguy cơ của huyết khối tĩnh mạch
⚫ Tuổi
Có 2 đỉnh tuổi xuất hiện HKTM là nhũ nhi và thanh thiếu niên. HKTM tăng
dần ở lứa tuổi thanh thiếu niên là do nhiều yếu tố tác động. Các thay đổi sinh lý như
tăng yếu tố VIII và tăng hoạt tính của von Willebrand có thể góp phần vào tình
trạng trên [53]. Ở trẻ sơ sinh có tỉ lệ cao HKTM khi nằm viện nhưng hầu hết là thứ
phát sau khi sử dụng catheter tĩnh mạch trung ương ở nhóm bệnh nhân nặng trong
lứa tuổi này [21] [35].
⚫ Béo phì
Béo phì làm tăng nguy cơ HKTM do có tình trạng viêm mãn tính ở mức độ
thấp, hoạt hóa tiểu cầu và rối loạn chức năng nội mô. Nguy cơ HKTM do béo phì đã
được xác định rõ ở người lớn nhưng đối với trẻ em thì dữ liệu còn rất hạn chế [35].
Một nghiên cứu với số lượng ít bệnh nhi nằm viện, ghi nhận những bệnh nhi béo
phì (BMI >95th percentile) có nguy cơ HKTM cao hơn đáng kể so với những bệnh
nhân có cân nặng bình thường (BMI <85th percentile) (OR=2,1, 95% KTC 1,1–4,2).
Còn tình trạng thừa cân (BMI trong khoảng 85th –95th percentile) thì không ghi nhận
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
*******
LƯƠNG THỊ XUÂN KHÁNH
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHI CÓ HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1
CHUYÊN NGÀNH: NỘI KHOA (HUYẾT HỌC)
MÃ SỐ: CK 62 72 25 01
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS.BS. NGUYỄN MINH TUẤN
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2021
.
.
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa công bố trong bất kỳ nghiên cứu nào.
Tác giả luận văn
Lương Thị Xuân Khánh
.
.
MỤC LỤC
Trang
LỜI CAM ĐOAN ....................................................................................................... i
MỤC LỤC .................................................................................................................. ii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT................................................................................. iv
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................. vi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ........................................................................................... vii
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................ viii
MỞ ĐẦU ....................................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................3
1.1. Cấu trúc giải phẫu hệ thống tĩnh mạch ................................................................3
1.2. Định nghĩa huyết khối tĩnh mạch .........................................................................5
1.3. Sinh bệnh học của huyết khối tĩnh mạch .............................................................5
1.4. Dịch tễ học của huyết khối tĩnh mạch ..................................................................8
1.5. Diễn tiến tự nhiên của huyết khối tĩnh mạch .......................................................9
1.6. Các yếu tố nguy cơ của huyết khối tĩnh mạch ...................................................11
1.7. Chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch........................................................................16
1.8. Điều trị ...............................................................................................................24
1.9. Phác đồ điều trị huyết khối tĩnh mạch tại bệnh viện Nhi Đồng 1 ......................26
1.10. Một số nghiên cứu về huyết khối tĩnh mạch ở trẻ em trên thế giới và tại Việt
Nam ...........................................................................................................................29
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................34
2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................34
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ......................................................................34
2.3. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................34
2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu ............................................................................................35
2.5. Xác định các biến số ..........................................................................................35
.
.
i
2.6. Cách thức tiến hành nghiên cứu .........................................................................39
2.7. Phương pháp thu thập và xử lý số liệu ...............................................................39
2.8. Y đức ..................................................................................................................40
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ .........................................................................................41
3.1. Kết quả về đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị ................41
3.2. Đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc kháng đông ..............................................52
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................58
4.1. Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị .................................58
4.2. Đánh giá hiệu quả điều trị ..................................................................................69
4.3. Những ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu .......................................................72
KẾT LUẬN ..............................................................................................................74
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................76
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
.
.
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt Nghĩa
aCL Anticardiolipin
β2GP1 β2-Glycoprotein 1
CAPS Hội chứng kháng phospholipid thảm họa
Catastrophic antiphospholipid syndrome
CRP C reactive protein
Protein C phản ứng
CT scan Computed tomography scan
Chụp cắt lớp vi tính
CVP Central venous pressure
Áp lực tĩnh mạch trung tâm
HSTC Hồi sức tích cực
HKTM Huyết khối tĩnh mạch
KTC Khoảng tin cậy
LA Lupus anticoagulant
Kháng đông lupus
LMWH Low molecular weight heparin
Heparin trọng lượng phân tử thấp
LR Likelihood ratio
Tỉ số khả dĩ
MRI Magnetic resonance imaging
Chụp cộng hưởng từ
OR Odds ratio
Tỉ số chênh
TPV Tứ phân vị
.
.
Từ viết tắt Nghĩa
UHF Unfractionated heparin
Heparin không phân đoạn
ƯCMD Ức chế miễn dịch
VKA Vitamin K antagonists
Chất đối kháng vitamin K
.
i.
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Thang điểm Wells cải tiến ........................................................................17
Bảng 1.2: Liều lượng của enoxaparin theo tuổi ........................................................26
Bảng 1.3: Bảng chỉnh liều enoxaparin ......................................................................27
Bảng 1.4: Bảng chỉnh liều heparin ............................................................................28
Bảng 1.5: Liều lượng của acenocoumarol ................................................................28
Bảng 3.1: Các đặc điểm về dịch tễ học ...................................................................41
Bảng 3.2: Đặc điểm của tình trạng huyết khối .........................................................43
Bảng 3.3: Các đặc điểm đi kèm với huyết khối tĩnh mạch .......................................44
Bảng 3.4: Đặc điểm các thủ thuật can thiệp ..............................................................46
Bảng 3.5: Đặc điểm cận lâm sàng .............................................................................48
Bảng 3.6: Đặc điểm về điều trị..................................................................................50
Bảng 3.7: Đặc điểm kết quả điều trị..........................................................................51
Bảng 3.8: Diễn tiến của dấu hiệu lâm sàng ...............................................................52
Bảng 3.9: Diễn tiến các chỉ số D-dimer và CRP trong điều trị .................................53
Bảng 3.10: Kiểm định Anova Repeated cho nồng độ D-Dimer sau 4 tuần ..............54
Bảng 3.13 Diễn tiến kết quả chụp MRI ....................................................................57
.
.
i
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 : Nồng độ CRP sau mỗi tuần điều trị .....................................................53
Biểu đồ 3.2: Nồng độ D-dimer sau mỗi tuần điều trị. ...............................................54
.
.
ii
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Giải phẫu học hệ tuần hoàn ở thai nhi.........................................................4
Hình 1.2. Giải phẫu học hệ tĩnh mạch ở người ...........................................................4
Hình 1.3. Các yếu tố trong tam chứng Virchow .........................................................6
Hình 1.4. Tác động qua lại giữa các bất thường trong thành phần của máu, mạch
máu, và dòng chảy dẫn đến sự hình thành huyết khối tĩnh mạch ...............................8
Hình 1.5. Quá trình polymer hóa fibrin ....................................................................21
Hình 1.6. Động học sự hình thành D-dimer ..............................................................22
.
.
MỞ ĐẦU
Huyết khối là sự hình thành các cục máu đông bên trong lòng mạch máu.
Huyết khối có thể xảy ra ở động mạch và tĩnh mạch, ở các mạch máu nông và sâu
khác nhau. Trong huyết khối tĩnh mạch (HKTM) sâu, ghi nhận vai trò của các yếu
tố trong tam chứng Virchow bao gồm tổn thương nội mô, ứ trệ tuần hoàn và tình
trạng tăng đông [68]. Sự hình thành huyết khối trong mạch máu đặt bệnh nhân vào
nguy cơ mắc các biến cố do huyết khối thuyên tắc như nhồi máu não, thuyên tắc
phổi hay nhồi máu các cơ quan, thiếu máu cục bộ hay tử vong. Hiểu được các yếu
tố liên quan đến sự hình thành huyết khối và các biến cố huyết khối thuyên tắc sau
đó sẽ giúp bác sĩ lâm sàng phân tầng được nguy cơ, đưa ra quyết định điều trị theo
lâm sàng phù hợp và thiết lập các biện pháp phòng ngừa. Trên thực tế lâm sàng,
bệnh lý HKTM ngày càng được nhận biết và chẩn đoán trong khá nhiều lĩnh vực.
Đối với bệnh nhân người lớn, đã có khá nhiều nghiên cứu về HKTM trên nhiều
nhóm bệnh lý khác nhau như tim mạch, phẫu thuật thần kinh, chỉnh hình…cũng
như đã có nhiều hướng dẫn điều trị và xử trí từ các tổ chức có uy tín trên thế giới.
Ngược lại, đối với lĩnh vực nhi khoa, các nghiên cứu như vậy còn khá ít cũng như
chưa có một hướng dẫn chính thức nào dành cho đối tượng nhi khoa, chủ yếu là dựa
trên các hướng dẫn của người lớn [41].
Mặc dù tần suất của HKTM ở trẻ con thấp hơn rất nhiều so với người lớn
nhưng hiện nay nhóm bệnh lý này ngày càng được nhận biết nhiều hơn và rộng rãi
hơn [52]. Ước tính, ở các nước đã phát triển, tần suất mới mắc của HKTM trong
dân số chung ở trẻ em dao động từ 0,07 đến 0,49 trên 10.000 trẻ. Trong đó ở các
bệnh nhân nằm viện thì tần suất mới mắc vào khoảng 4,9–21,9 trên 10.000 lượt
nhập viện [35].
Theo một nghiên cứu kéo dài trong 7 năm ở Hoa Kỳ, số liệu trên cơ sở dữ
liệu bệnh nhân từ 41 bệnh viện nhi tham gia ghi nhận chẩn đoán HKTM đã tăng lên
rất đáng kể kèm theo đó là hơn 60% bệnh nhi có trên một bệnh lý nội khoa phức tạp
.
.
mạn tính đi kèm [15]. Tỉ lệ bệnh nhi được điều trị bằng enoxaparin tăng lên, trong
khi tỉ lệ điều trị với warfarin giảm nhẹ [49]. Điều này đặt ra nhiều thách thức trong
việc chăm sóc và điều trị cho các bác sĩ lâm sàng. Nhiều yếu tố nguy cơ trên bệnh
nhi đã được ghi nhận từ các nghiên cứu như tình trạng thở máy, bất động, nhiễm
trùng… Bên cạnh đó, việc sử dụng thuốc kháng đông trên các bệnh nhi ngày càng
phổ biến, giúp cải thiện tình trạng lâm sàng và hiệu quả điều trị. Tại Việt Nam hiện
chưa có nhiều nghiên cứu khảo sát cụ thể những vấn đề trên đối tượng các bệnh nhi.
Với câu hỏi nghiên cứu huyết khối tĩnh mạch ở trẻ em có những đặc điểm như thế
nào và được điều trị ra sao, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả
điều trị bệnh nhi có huyết khối tĩnh mạch tại bệnh viện Nhi Đồng 1” với các mục
tiêu:
⚫ Mô tả các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhi
HKTM tại bệnh viện Nhi Đồng 1.
⚫ Đánh giá hiệu quả điều trị với thuốc kháng đông bằng chỉ số D-dimer, kết
quả hình ảnh học và biểu hiện lâm sàng ở bệnh nhi HKTM tại bệnh viện
Nhi Đồng 1.
.
.
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Cấu trúc giải phẫu hệ thống tĩnh mạch
Các tĩnh mạch mang máu từ mao mạch từ nhiều vị trí khác nhau trên cơ thể
trở về tim, bao gồm hai nhóm mạch máu riêng biệt [4]
• Các tĩnh mạch phổi: mang máu động mạch từ phổi về tâm nhĩ trái của tim
• Các tĩnh mạch hệ thống: mang máu tĩnh mạch từ khắp nơi trên cơ thể về tâm
nhĩ phải của tim, được chia ra làm 3 nhóm:
+ Các tĩnh mạch nông: hiện diện giữa các lớp mạc nông, nằm ngay bên
dưới da; chúng đưa máu từ những cấu trúc này và thông nối với các tĩnh
mạch sâu khi chúng đi xuyên qua lớp mạc sâu.
+ Các tĩnh mạch sâu: thường đi kèm với động mạch. Ở các động mạch nhỏ
như động mạch quay, trụ, cánh tay, chày có các cặp tĩnh mạch chạy theo hai
bên. Đối với các động mạch lớn hơn như động mạch nách, dưới đòn, khoeo
và đùi thì chỉ có 1 tĩnh mạch lớn đi kèm. Tuy nhiên, ở một số cơ quan thì
các tĩnh mạch sâu không đi kèm với động mạch như các tĩnh mạch ở sọ não,
tủy sống, tĩnh mạch gan và các tĩnh mạch lớn đưa máu ra khỏi xương.
+ Các xoang tĩnh mạch: nằm trong hộp sọ và bao gồm các kênh được hình
thành từ việc tách rời hai lớp của màng cứng; lớp áo ngoài chứa các mô xơ
và lớp trong là lớp nội mô liên tục với lớp lót bên trong lòng tĩnh mạch.
• Tĩnh mạch cửa: là một phần phụ của tĩnh mạch hệ thống, nằm trong ổ bụng,
đưa máu từ lách và các cơ quan tiêu hóa trở về gan. Tĩnh mạch phân chia
trong gan và tạo thành một mạng lưới mạch máu nhỏ như mao mạch, vận
chuyển máu từ các tĩnh mạch của gan về tĩnh mạch chủ dưới.
• Ở trẻ sơ sinh, tĩnh mạch rốn dài 2–3 cm. Tĩnh mạch rốn bắt đầu từ rốn và nối
với nhánh trái của tĩnh mạch cửa. Nó tiếp tục kéo dài thêm 2–3cm (với tên
khác là ống tĩnh mạch) và đổ về tĩnh mạch chủ dưới. Nhiệm vụ của tĩnh mạch
rốn là đưa máu từ nhau thai tới đổ vào tĩnh mạch chủ dưới qua ống tĩnh mạch
ở mặt tạng của gan (vì gan chưa hoạt động) về tâm nhĩ phải.
.
.
Hình 1.1. Giải phẫu học hệ tuần hoàn ở thai nhi
Nguồn: Nguyễn Quang Quyền., 2007 [3]
Hình 1.2. Giải phẫu học hệ tĩnh mạch ở người
Nguồn: Nguyễn Quang Quyền, 2013 [4]
.
.
1.2. Định nghĩa huyết khối tĩnh mạch
Huyết khối tĩnh mạch: là sự hình thành của một hay nhiều cục huyết khối ở
một trong các tĩnh mạch của cơ thể, phổ biến nhất là ở các chi dưới. Cục huyết khối
có thể gây tắc nghẽn một phần hay hoàn toàn sự tuần hoàn trong tĩnh mạch đó, dẫn
đến các triệu chứng trên lâm sàng [52].
Có 2 nhóm:
+ Huyết khối tĩnh mạch nông: xảy ra ở các tĩnh mạch nông dưới da
+ Huyết khối tĩnh mạch (HKTM): xảy ra ở các tĩnh mạch tại những vị trí
khác trong cơ thể. Khoảng gần phân nửa các đợt HKTM không có hay gây ra rất ít
triệu chứng.
1.3. Sinh bệnh học của huyết khối tĩnh mạch
Từ những năm 1700, Bác sĩ người Đức Rudolf Virchow đã mô tả 3 yếu tố
góp phần vào sự phát triển của huyết khối tĩnh mạch trong tam chứng Virchow: ứ
trệ tuần hoàn, tổn thương mạch máu và tình trạng tăng đông [12].
Bất thường về nồng độ của các protein tiền đông và kháng đông, sự tạo thành
thrombin, nồng độ các yếu tố đông máu, các dấu ấn của sự hoạt hóa hay tổn thương
tế bào thành mạch và các chất ức chế ly giải fibrin có liên quan đến các bệnh lý tăng
đông ở tĩnh mạch và/hay động mạch. Tuy nhiên, theo các nghiên cứu dịch tễ lớn
cho thấy không có một bất thường riêng lẻ nào dự đoán cho tình trạng tăng đông
vượt trội, từ đó làm nổi bật các con đường phức tạp, liên kết nhau của những thành
phần này trong điều hòa tình trạng đông máu [12].
Trong HKTM thường có liên quan đến tình trạng tăng đông ở huyết tương và
được thúc đẩy bởi sự biểu hiện của hoạt tính các chất tiền đông trên nội mạc nguyên
vẹn khi có tình trạng viêm và/hay ứ trệ tuần hoàn do bất động kéo dài [12].
.
.
Hình 1.3. Các yếu tố trong tam chứng Virchow
Nguồn: Wolberg Alisa S, Aleman Maria M, Leiderman Karin, et al., 2012 [68]
Sự phát triển của HKTM bắt đầu ở các van tĩnh mạch hay các nút xoang tĩnh
mạch. Các nghiên cứu chụp tĩnh mạch đồ cho thấy thuốc cản quang đọng ở những
vùng này lên đến 27 phút sau khi tiêm. Các khảo sát trên tử thi cũng xác nhận
những vị trí này là nơi hình thành huyết khối thường xuyên nhất. HKTM bắt nguồn
từ những sợi fibrin nhỏ lắng đọng trong các khu vực này có dòng chảy thấp. Sau đó
các vị trí này phát triển ngày càng rộng hơn gây tắc nghẽn mạch máu và cuối cùng
kích hoạt dòng thác đông máu. Tổn thương nội mô có liên quan đến chấn thương
hay phẫu thuật cũng có thể kích hoạt diễn biến này. Các protein kháng đông như
thrombomodulin và thụ thể protein C nội mô (endothelial protein C receptor =
EPCR) được biểu hiện ở các van và nhạy cảm với tình trạng thiếu oxy và viêm. Sự
ứ trệ tuần hoàn ở xoang, van tĩnh mạch có liên quan đến tình trạng thiếu oxy và tăng
hematocrit tạo thành vi môi trường tăng đông. Những trạng thái trên kèm theo tình
trạng viêm cấp tính dẫn đến sự điều hòa xuống của các protein nêu trên và do đó
thúc đẩy sự hình thành của huyết khối. Tình trạng thiếu oxy có thể dẫn đến sự điều
.
.
hòa lên của các chất tiền đông như yếu tố mô ở nội mô và P–selectin (một phân tử
kết dính) cũng trên nội mô dẫn đến sự huy động các bạch cầu hay các tế bào mono
có mang các yếu tố mô. Yếu tố mô được xem là chất khởi phát cho quá trình đông
máu và kết hợp với P–selectin là những thành phần thiết yếu của cục máu đông. Khi
dòng máu chảy không đủ, lắng đọng fibrin sẽ hoạt hóa các yếu tố đông máu tại chỗ;
các chất ức chế đông máu được tiêu thụ mà không có dòng các chất ức chế mới
được tạo ra. Con đường đông máu như con đường của protein C – dẫn đến sự bất
hoạt của các cofactors Va và VIIIa, sẽ được khởi phát bởi EPCR và thrombin gắn
kết với thrombomodulin. Quá trình đông máu do yếu tố mô khởi phát sẽ bị ức chế
bởi chất ức chế yếu tố mô.
Thrombin là một enzyme đông máu bị ức chế bởi antithrombin, khi đó sẽ
được các proteoglycans giống heparin kích hoạt. Khi quá trình đông máu phát triển
thì fibrin, hồng cầu và tiểu cầu hình thành nên chất lắng đọng trong mạch máu được
gọi là HKTM. Những bất thường về gen như có nồng độ cao các yếu tố đông máu
như yếu tố VIII, yếu tố von Willebrand, yếu tố VII và prothrombin đều có liên quan
đến tăng nguy cơ hình thành huyết khối. Phổ biến nhất là sự thiếu hụt yếu tố V
Leiden ghi nhận ở khoảng 5% người da trắng.
Những yếu tố nguy cơ khác hình thành huyết khối bao gồm sự hiện diện của
các chất kháng đông lupus và sử dụng thuốc ngừa thai đường uống; ung thư có thể
gây tắc nghẽn dòng máu, dẫn đến tăng yếu tố mô khởi phát sự đông máu và gây
phóng thích những mảnh nhỏ lipid tiền đông. Các van tĩnh mạch bị hư hỏng và các
mạch máu có khuynh hướng bị ứ trệ tuần hoàn khi con người già đi. Tăng nồng độ
các yếu tố đông máu được ghi nhận kèm theo giảm hiệu quả các các chất kháng
đông tự nhiên cùng với tình trạng bất động và nguy cơ nhiễm trùng ngày càng phổ
biến. Giả thuyết với nhiều tác động này đã giải thích cho việc ứ trệ tuần hoàn trong
tĩnh mạch là yếu tố góp phần chủ yếu vào sự hình thành HKTM, nó ít khi là yếu tố
đơn độc trong hình thành huyết khối.
.
.
Theo lâm sàng và thực nghiệm thì phải có ít nhất hai trong ba yếu tố của tam
chứng Virchow để hình thành nên HKTM gây ra biểu hiện lâm sàng. Các mô hình
trên động vật cho thấy chỉ với sự thay đổi dòng chảy trong tĩnh mạch không đủ để
tạo ra huyết khối. Nhiều nghiên cứu hồi cứu trên các bệnh nhân HKTM đều ghi
nhận phần lớn bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ [68].
TM: Thrombomodulin TF: Tissue factor (Yếu tố mô)
Fgn: Fibrinogen RBC: Red blood cell (Hồng cầu)
EPCR: Endothelial protein C receptor (Thụ thể protein C nội mô)
Hình 1.4. Tác động qua lại giữa các bất thường trong thành phần của máu,
mạch máu, và dòng chảy dẫn đến sự hình thành huyết khối tĩnh mạch
Nguồn: Wolberg Alisa S, Aleman Maria M, Leiderman Karin, et al., 2012 [68]
1.4. Dịch tễ học của huyết khối tĩnh mạch
Tần suất mới mắc ước tính hàng năm của huyết khối tĩnh mạch ở những
người châu Âu dao động từ 104 đến 183 trên 100.000 người-năm. Tỉ lệ này tương
tự với tỉ lệ của đột quỵ. Tần suất chung có thể cao hơn ở những người Mỹ gốc Phi,
và thấp hơn ở những dân tộc châu Á, người Mỹ gốc Á và người Mỹ da đỏ. Tỉ lệ
thuyên tắc phổi (có hay không có kèm HKTM) và HKTM đơn thuần (không có
thuyên tắc phổi) dao động trong các khoảng lần lượt là 29–78 và 45–117 trên
100.000 người – năm. HKTM là bệnh lý chủ yếu ở người lớn tuổi, tần suất cao hơn
so với ở thanh thiếu niên. Tần suất mới mắc tăng đáng kể theo tuổi ở cả nam và nữ.
.
.
Tần suất mới mắc chung hàng năm được điều chỉnh theo tuổi thì cao hơn ở nam
(130 trên 100.000 người) so với nữ (110 trên 100.000 người) [25].
Ở trẻ em, tại Hoa Kỳ, ghi nhận có tình trạng tăng đáng kể tỉ lệ mắc HKTM ở
ở các bệnh nhi mọi lứa tuổi từ gần 40 bệnh viện nhi trong khoảng từ năm 2001–
2007. Tỉ lệ mắc chung tăng gần 70% (từ 34 lên 58 trường hợp trên 10.000 lượt nhập
viện). Trong đó lứa tuổi sơ sinh và thanh thiếu niên có tỉ lệ mắc HKTM cao hơn và
có nhiều bệnh lý mãn tính kèm theo, chiếm tỉ lệ 63% [49].
Theo tổng kết của Mehjerin A và Croteau S ghi nhận tần suất mới mắc
HKTM ước tính ở trẻ em tại các nước phát triển dao động từ 0,07 – 0,49 trên 10.000
trẻ. Tỉ lệ này đặc biệt cao hơn ở các bệnh nhi nằm viện từ 4,9 – 21,9 trên 10.000
lượt nhập viện, chủ yếu ở các trẻ nhũ nhi chiếm khoảng 20% các trường hợp. Một
nhóm khác ở trẻ vị thành nhiên chiếm khoảng 50% các trường hợp HKTM xảy ra ở
trẻ từ 11–18 tuổi [35].
1.5. Diễn tiến tự nhiên của huyết khối tĩnh mạch
HKTM là một quá trình có thể ảnh hưởng đến một trong các tĩnh mạch sâu
của cơ thể nhưng thường hiện diện ở các tĩnh mạch sâu của chi dưới. Sự hình thành
huyết do các yếu tố đông máu trong nội mạch khởi phát và tăng lên khi có sự hiện
diện của các yếu tố nguy cơ. Biến chứng chính của HKTM là thuyên tắc phổi và hội
chứng hậu huyết khối. Thuyên tắc phổi trên lâm sàng diễn ra ở 26–67% các trường
hợp HKTM đoạn gần không được điều trị và có liên quan đến tỉ lệ tử vong là 11–
23% nếu không được điều trị. Khi có điều trị thì tần suất thuyên tắc phổi giảm đi
5% và tử vong chỉ còn ít hơn 1% [36].
Diễn tiến tự nhiên của HKTM là một quá trình động, với sự ly giải cục huyết
khối và mở rộng huyết khối xảy ra sau một đợt HKTM. HKTM cấp tính có thể xuất
hiện từ các xoang ở bắp chân đến các tĩnh mạch vùng chậu và tĩnh mạch chủ dưới.
Nếu không điều trị hầu hết thì các cục huyết khối này sẽ tự tan, nhưng có đến 20%
sẽ phát triển thêm, lan đến các tĩnh mạch chày và tĩnh mạch khoeo [36]. Khoảng
.
0.
50% các HKTM ở bắp chân sẽ tự tan trong vòng 72 giờ và chỉ khoảng 1/6 các
trường hợp huyết khối lan đến các tĩnh mạch gần đó [30].
Sự tái tạo dòng chảy trong cục huyết khối (recanalization) là một quá trình
trong đó cục huyết khối gây tắc nghẽn thay đổi hình dạng, kích thước và cấu trúc
bên trong của phần huyết khối gắn với nội mô mạch máu, dẫn đến sự tái thành lập
lại lòng tĩnh mạch. Trong một nghiên cứu trên 110 bệnh nhân bị HKTM được theo
dõi bằng siêu âm duplex trong 5 năm liên tục ghi nhận quá trình tái tạo dòng chảy
này xảy ra sớm và hiện diện ở 100% các trường hợp sau 3 năm, tuy nhiên quá trình
tái tạo hoàn toàn hay bình thường hóa dòng chảy xảy ra chậm hơn, và sau 3 năm thì
50% các trường hợp vẫn bị tắc nghẽn một phần và không tái tạo dòng chảy hoàn
toàn [36].
Huyết khối lan rộng (propagation) là sự hiện diện của huyết khối ở những
vùng xa khỏi nơi bắt đầu, đây là một diễn tiến phổ biến vẫn xảy ra mặc dù có điều
trị kháng đông, với tỉ lệ từ 10–50% tùy theo các nghiên cứu. Theo một số tác giả thì
đây là một “sự trì hoãn” của tác dụng kháng đông trong giai đoạn sớm của huyết
khối cấp tính khi mà cần một ít thời gian trước khi heparin có tác dụng ngăn sự lan
rộng của huyết khối tĩnh mạch có biểu hiện trên lâm sàng [36].
Hội chứng hậu huyết khối là biến chứng của HKTM và là nguyên nhân phổ
biến gây bệnh tật và tàn phế về sau. Trong hầu hết các trường hợp, nguyên nhân của
hội chứng này là do các van tĩnh mạch sâu và nông không còn nguyên vẹn, xuất
hiện dòng trào ngược tại van. Các nghiên cứu cho thấy dòng trào ngược hình thành
rất sớm sau một đợt HKTM, tần suất lên đến 17% sau tuần lễ đầu tiên và tăng
nhanh sau đó trong năm đầu. Dòng trào ngược này thường xảy ra ở các phần tĩnh
mạch đã bị huyết khối trước đó [36].
Thuyên tắc phổi bắt nguồn từ cục huyết khối trong các tĩnh mạch sâu ở chi
dưới, phổ biến là các tĩnh mạch ở bắp chân, tĩnh mạch đùi khoeo và ít gặp hơn là
các tĩnh mạch chậu. Chỉ một số ít trường hợp thuyên tắc xảy ra ở các tĩnh mạch của
chi trên và thường liên quan đặc biệt đến catheter tĩnh mạch trung ương, các thiết bị
.
1.
được đặt trong tim như máy tạo nhịp và máy khử rung, các bệnh lý ác tính hay
những chấn thương tĩnh mạch. Cục huyết khối thuyên tắc bong ra từ nơi hình thành
và đi vào trong hệ thống tĩnh mạch, qua các buồng tim phải và lưu lại trong hệ
thống động mạch phổi. Những bệnh nhân có thuyên tắc phổi lớn có nguy cơ tử vong
ước tính là 25–65%. Với thuyên tắc phổi ít hơn thì tỉ lệ tử vong là 3–15%. Còn đối
với những bệnh nhân thuyên tắc phổi nguy cơ thấp và chức năng tim bình thường
thì tỉ lệ tử vong <1% khi dùng kháng đông. Tỉ lệ tái phát ước tính là 20–25% sau 5
năm. Thông thường cục huyết khối sẽ tan rã theo thời gian. Tuy nhiên, có khoảng
15–30% bệnh nhân có huyết khối còn tồn đọng, ghi nhận trên xạ hình phổi 1 năm
sau biến cố. Tình trạng này có thể gây nên tăng kháng lực mạch máu phổi và áp lực
thất phải, dẫn đến những ảnh hưởng xấu đến hoạt động chức năng và giảm chất
lượng cuộc sống [61].
1.6. Các yếu tố nguy cơ của huyết khối tĩnh mạch
⚫ Tuổi
Có 2 đỉnh tuổi xuất hiện HKTM là nhũ nhi và thanh thiếu niên. HKTM tăng
dần ở lứa tuổi thanh thiếu niên là do nhiều yếu tố tác động. Các thay đổi sinh lý như
tăng yếu tố VIII và tăng hoạt tính của von Willebrand có thể góp phần vào tình
trạng trên [53]. Ở trẻ sơ sinh có tỉ lệ cao HKTM khi nằm viện nhưng hầu hết là thứ
phát sau khi sử dụng catheter tĩnh mạch trung ương ở nhóm bệnh nhân nặng trong
lứa tuổi này [21] [35].
⚫ Béo phì
Béo phì làm tăng nguy cơ HKTM do có tình trạng viêm mãn tính ở mức độ
thấp, hoạt hóa tiểu cầu và rối loạn chức năng nội mô. Nguy cơ HKTM do béo phì đã
được xác định rõ ở người lớn nhưng đối với trẻ em thì dữ liệu còn rất hạn chế [35].
Một nghiên cứu với số lượng ít bệnh nhi nằm viện, ghi nhận những bệnh nhi béo
phì (BMI >95th percentile) có nguy cơ HKTM cao hơn đáng kể so với những bệnh
nhân có cân nặng bình thường (BMI <85th percentile) (OR=2,1, 95% KTC 1,1–4,2).
Còn tình trạng thừa cân (BMI trong khoảng 85th –95th percentile) thì không ghi nhận
.