Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân lymphoma thể nang với phác đồ có rituximab sau 7 năm tại khoa huyết học bệnh viện chợ rẫy
- 130 trang
- file .pdf
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---oOo---
LÊ THỊ PHƢƠNG THẢO
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHÂN LYMPHOMA THỂ NANG
VỚI PHÁC ĐỒ CÓ RITUXIMAB
SAU 7 NĂM TẠI KHOA HUYẾT HỌC
BỆNH VIỆN CHỢ RẪY
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021
.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---oOo---
LÊ THỊ PHƢƠNG THẢO
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHÂN LYMPHOMA THỂ NANG
VỚI PHÁC ĐỒ CÓ RITUXIMAB
SAU 7 NĂM TẠI KHOA HUYẾT HỌC
BỆNH VIỆN CHỢ RẪY
NGÀNH: NỘI KHOA (HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU)
MÃ SỐ: 8720107
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. BS. LÊ HOÀNG OANH
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021
.
.
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu riêng của tôi. Các số liệu, kết quả
trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chƣa từng đƣợc công bố trong bất kỳ công
trình nghiên cứu nào khác.
Tác giả luận văn
LÊ THỊ PHƢƠNG THẢO
.
.
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT.................................................................................... i
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT ................................................................. iv
DANH MỤC BẢNG ..................................................................................................v
DANH MỤC BIỂU ĐỒ .......................................................................................... vii
DANH MỤC HÌNH ............................................................................................... viii
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU..................................................................4
1.1. Tổng quan về lymphoma thể nang .......................................................................4
1.2. Tổng quan về Rituximab ....................................................................................33
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................39
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu.........................................................................................39
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu....................................................................................40
2.3. Vấn đề y đức ......................................................................................................49
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................50
3.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ CỦA MẪU NGHIÊN CỨU..........................................50
3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU ....................................53
3.3. ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC CỦA MẪU NGHIÊN CỨU ......................................56
3.4. GIAI ĐOẠN BỆNH VÀ PHÂN NHÓM NGUY CƠ ........................................58
3.5. ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ ......................................................................................59
3.6. HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ.......................................................................................60
3.7. CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI GHI NHẬN ĐƢỢC .................................................67
3.8. LIÊN QUAN GIỮA CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC VỚI ĐÁP
ỨNG ĐIỀU TRỊ, TỈ LỆ SỐNG CÒN .......................................................................68
3.9. LIÊN QUAN TÁI PHÁT, TIẾN TRIỂN VÀ TỈ LỆ SỐNG CÒN ....................70
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................72
4.1. BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU ..............................72
4.2. BÀN LUẬN VỀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ...........................................................76
4.3. BÀN LUẬN VỀ BIẾN CỐ BẤT LỢI ...............................................................84
4.4. HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU.......................................................................86
.
.
KẾT LUẬN ..............................................................................................................88
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................90
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
.
.
i
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ
Tiếng Việt
BN Bệnh nhân
CS Cộng sự
LKH Lymphoma không Hodgkin
LN Lymphoma thể nang
PĐMH Phân độ mô học
Tiếng Anh
AID Activation-induced cytidine deaminase
ALT Alanine aminotransferase
ARID1A AT-Rich Interaction Domain 1A
(Vùng phản ứng giàu AT 1A)
AST Aspartate transaminase
BCCA Bristish Columnia Cancer Agency
(Cơ quan ung thƣ British Columbia)
BCL-2 B cell leukemia-lymphoma 2
BCL-6 B cell leukemia-lymphoma 6
BCR B cell receptor
(thụ thể tế bào B)
CD Cluster of Differentiation
(cụm biệt hóa)
CR Complete Response
(đáp ứng hoàn toàn)
CSR Class switch recombination
(tái tổ hợp chuyển đổi lớp)
CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events
(theo tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá các biến cố bất
.
.
ii
lợi)
CT-scan Computer Tomography scanner
(chụp cắt lớp vi tính)
D Diversity
(phần đa dạng)
DNA Deoxyribonucleic acid
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group
(Cơ quan hợp tác về ung thƣ phía Đông Hoa Kỳ)
EP300 E1A Binding Protein P300
ESMO European Society for Medical Oncology
(Hội Nội khoa ung thƣ châu Âu)
EZH2 Enhancer of zeste homolog 2
FDG Fludeoxyglucose
FISH Fluorescence in situ hybridization
(Kỹ thuật lai tại chỗ phát huỳnh quang)
FLIPI Follicular Lymphoma International Prognostic Index
(Chỉ số tiên lƣợng quốc tế lymphoma thể nang)
FOXO1 Forkhead Box O1
G-CSF Granulocyte - Colony stimulating Factor
(yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt)
GELF Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires
(Nhóm Nghiên cứu Lymphoma Pháp)
IgH Immunoglobulin heavy chain
(immunoglobulin chuỗi nặng)
IgVH Gen immunoglobulin
J Joining
(phần nối)
KMT2D Lysine (K)-specific methyltransferase 2D
LDH Lactate dehydrogenase
MEF2B Myocyte Enhancer Factor 2B
NCCN National Comprehensive Cancer Network
(Mạng lƣới ung thƣ quốc gia toàn diện)
OS Overall survival
(sống còn toàn bộ)
PD Progressive disease
(bệnh tiến triển)
.
.
iii
PET Positron Emission Tomography-scanner
(ghi hình cắt lớp phát xạ positron)
PFS Progression-free survival
(sống còn không tiến triển)
POD24 Progression of disease within 24 months
(bệnh tiến triển trong vòng 24 tháng)
PR Partial Response
(đáp ứng một phần)
RAG1 Recombination activating gene 1
(gen kích hoạt tái tổ hợp 1)
RAG2 Recombination activating gene 2
(gen kích hoạt tái tổ hợp 1)
RNA Ribonucleic acid
SD Stable Disease
(bệnh ổn định)
SHM Somatic hypermutation
(siêu đột biến tế bào sinh dƣỡng)
TNF Tumor Necrosis Factors
(Yếu tố hoại tử mô)
TNFRSF14 Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Member 14
(Thành viên siêu gia đình thụ thế yếu tố hoại tử mô 14)
V Variable
(phần thay đổi)
WHO World Health Organization
(Tổ chức Y tế Thế giới)
.
.
iv
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT
TÊN TIẾNG ANH
Apoptosis Quá trình chết tế bào
Centroblast Nguyên bào trung tâm
Centrocyte Tế bào trung tâm
Clonal expansion Mở rộng dòng
Constant region Vùng hằng định
Dark zone Vùng tối
Differentiation Biệt hóa
Epigenetic Vùng ngoại gen
Follicular lymphoma Lymphoma thể nang
Germinal zone Trung tâm mầm
Indolent lymphoma Lymphoma tiến triển chậm
Light zone Vùng sáng
Mantle zone Vùng vỏ nang
Marginal zone Vùng rìa
Memory B cell Tế bào B nhớ
Naive B cell Tế bào lympho B trơ
Non-Hodgkin Lymphoma Lymphoma không Hodgkin
Plasma cell Tƣơng bào
.
.
v
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Kiểu hình miễn dịch một số loại bệnh lý ác tính dòng tế bào B ..........16
Bảng 1.2: Xếp giai đoạn lymphoma thể nang theo Ann Arbor sửa đổi bởi
Lugano. ......................................................................................................................19
Bảng 1.3: Tiêu chuẩn các vị trí thâm nhiễm lymphoma. ......................................21
Bảng 1.4: Chỉ số tiên lƣợng Quốc tế cho lymphoma thể nang (FLIPI)................23
Bảng 1.5: Tiên lƣợng sống còn theo phân nhóm nguy cơ dựa trên FLIPI. ..........23
Bảng 1.6: Thang điểm chỉ số hoạt động cơ thể theo ECOG.................................24
Bảng 1.7: Thang điểm Deauville ..........................................................................29
Bảng 1.8: Theo dõi sau điều trị. ............................................................................32
Bảng 1.9: Lịch sử Rituximab trong điều trị lymphoma. .......................................34
Bảng 3.1: Đặc điểm nghề nghiệp của mẫu nghiên cứu ........................................52
Bảng 3.2: Đặc điểm về nơi cƣ trú của mẫu nghiên cứu........................................52
Bảng 3.3: Đặc điểm về bệnh lý kèm theo của mẫu nghiên cứu ...........................53
Bảng 3.4: Vị trí tổn thƣơng của mẫu nghiên cứu .................................................54
Bảng 3.5: Đặc điểm chỉ số hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG .................56
Bảng 3.6: Đặc điểm sinh học của mẫu nghiên cứu lúc chẩn đoán .......................57
Bảng 3.7: Đặc điểm mô bệnh học của mẫu nghiên cứu .......................................57
Bảng 3.8: Phân nhóm nguy cơ theo FLIPI của mẫu nghiên cứu ..........................59
Bảng 3.9: Các phác đồ điều trị của mẫu nghiên cứu ............................................59
Bảng 3.10: Mức độ đáp ứng hóa trị liệu của mẫu nghiên cứu ..............................60
Bảng 3.11: Mức độ BN đáp ứng hóa trị giữa liệu trình ........................................61
Bảng 3.12: Mức độ BN đáp ứng hóa trị cuối liệu trình ........................................61
.
.
vi
Bảng 3.15: Tỉ lệ BN tái phát/ tiến triển và tử vong của mẫu nghiên cứu .............66
Bảng 3.17: Mức độ các biến cố bất lợi theo CTCAE v5.0 (n=54, đơn vị:%) ......67
Bảng 3.18: Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn cuối liệu trình theo các đặc điểm của mẫu
nghiên cứu .................................................................................................................68
Bảng 3.19: Tỉ lệ sống còn toàn bộ và tỉ lệ sống không tiến triển theo các đặc
điểm của mẫu nghiên cứu .........................................................................................69
Bảng 3.20: Liên quan sự kiện tái phát, tiến triển và tỉ lệ sống còn.......................70
Bảng 4.1: Phân giai đoạn theo Ann Arbor trong các nghiên cứu về LN ..............75
Bảng 4.2: So sánh biến cố bất lợi hóa trị (đơn vị: %)...........................................85
Bảng 4.3: Phân độ một số biến cố bất lợi theo tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá
các biến cố bất lợi phiên bản 5.0 (CTCAE v5.0) ........................................................8
Bảng 4.4: Tiêu chuẩn LUGANO đánh giá đáp ứng điều trị cho LKH. ..................9
Bảng 4.5: Đặc điểm nhóm BN tái phát sớm/ bệnh tiến triển trong 24 tháng đầu 12
Bảng 4.6: Đặc điểm nhóm bệnh nhân tái phát muộn............................................13
Bảng 4.7: Đặc điểm nhóm bệnh nhân tử vong .....................................................14
.
.
vii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1: Trình tự điều trị lựa chọn phác đồ cho bệnh nhân tái phát. .............31
Biểu đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu..............................................................................41
Biểu đồ 3.1: Kết quả nghiên cứu ..........................................................................50
Biểu đồ 3.2: Phân bố theo độ tuổi của mẫu nghiên cứu .......................................51
Biểu đồ 3.3: Phân bố theo giới tính của mẫu nghiên cứu .....................................51
Biểu đồ 3.4: Triệu chứng lâm sàng của BN lúc chẩn đoán (%) ...........................54
Biểu đồ 3.5: Các vùng hạch tổn thƣơng của mẫu nghiên cứu (%) .......................55
Biểu đồ 3.6: Các vị trí tổn thƣơng ngoài hạch (%) ...............................................55
Biểu đồ 3.7: Giai đoạn bệnh theo Ann Arbor .......................................................58
Biểu đồ 3.8: Đƣờng biểu diễn tỉ lệ sống còn không tiến triển ..............................62
Biểu đồ 3.9: Đƣờng biểu diễn tỉ lệ sống còn toàn bộ ...........................................63
Biểu đồ 3.10: Đƣờng biểu diễn tỉ lệ sống còn toàn bộ của nhóm BN điều trị phác
đồ R-CHOP và R-B. ..................................................................................................63
Biểu đồ 3.11: Đƣờng biểu diễn tỉ lệ sống không tiến triển của nhóm BN điều trị
với phác đồ R-CHOP và R-B. ...................................................................................64
Biểu đồ 3.12: Đƣờng biểu diễn tỉ lệ sống không tiến triển của nhóm BN duy trì
Rituximab ..................................................................................................................65
Biểu đồ 3.13: Đƣờng biểu diễn tỉ lệ sống không tiến triển của nhóm BN duy trì
Rituximab ..................................................................................................................65
Biểu đồ 3.14: Đƣờng biểu diễn tỉ lệ sống còn toàn bộ nhóm BN tái phát sớm ....71
.
.
viii
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Hình ảnh dƣới kính hiển vi của trƣờng hợp lymphoma nang đƣợc báo
cáo lần đầu tiên. ...........................................................................................................5
Hình 1.2: Quá trình trƣởng thành của tế bào B trong cơ quan lympho thứ phát. ...8
Hình 1.3: Lymphoma bắt nguồn từ từng giai đoạn biệt hóa của tế bào lympho B.9
Hình 1.4: Cơ chế sinh bệnh học lymphoma nang. ................................................10
Hình 1.5: Hình ảnh các nang lympho trong lymphoma thể nang. ........................14
Hình 1.6: Phân độ mô học lymphoma thể nang dựa vào tỉ lệ nguyên bào trung
tâm.. ...........................................................................................................................15
Hình 1.7: Sơ đồ phân bố vùng hạch......................................................................20
.
.
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Lymphoma không Hodgkin (LKH) là một trong 10 loại ung thƣ phổ biến nhất
trên thế giới. Theo thống kê của Hiệp hội Ung thƣ Hoa Kỳ vào năm 2019, ƣớc tính
có khoảng 47,200 trƣờng hợp mới mắc và 19,970 trƣờng hợp tử vong do LKH [80].
Trong nhóm bệnh LKH, lymphoma thể nang (LN) thƣờng gặp thứ hai sau
lymphoma tế bào B lớn lan tỏa với tỉ lệ xấp xỉ khoảng 35% và là thể bệnh phổ biến
nhất trong nhóm lymphoma diễn tiến chậm, chiếm khoảng 70% [62],[74]. Tại Việt
Nam, tỉ lệ bệnh nhân (BN) đƣợc chẩn đoán LN tăng dần qua các năm gần đây. Đặc
trƣng bệnh thƣờng diễn tiến âm thầm, không triệu chứng, kéo dài từ vài tháng đến
vài năm, khuynh hƣớng biểu hiện chủ yếu ở hạch. Đa số BN LN đƣợc chẩn đoán ở
giai đoạn trễ với tỉ lệ xâm nhập tủy cao, khoảng 70 – 80% trƣờng hợp [34]. Độ tuổi
trung bình lúc chẩn đoán LN là 65, tần suất tăng dần theo tuổi, phần lớn LN biểu
hiện ở tuổi trung niên và ngƣời cao tuổi [47].
Tiêu chuẩn vàng chẩn đoán xác định LN là dựa vào hình ảnh mô bệnh học kết
hợp với phƣơng pháp nhuộm hóa mô miễn dịch, đặc trƣng là sự phân bố các tế bào
lympho ác tính theo cấu trúc dạng nang. Các yếu tố tiên lƣợng thay đổi tùy theo
từng thời điểm đánh giá: tại thời điểm mới chẩn đoán, thời điểm bệnh tái phát,
chuyển dạng và đáp ứng miễn dịch. Tại thời điểm mới chẩn đoán, 2 công cụ đánh
giá tiên lƣợng LN là chỉ số tiên lƣợng quốc tế LN (FLIPI) và phân độ mô học
(PĐMH). Tại thời điểm bệnh tái phát, công cụ tiên lƣợng bệnh là thời gian lui bệnh
sau điều trị ban đầu. Ngoài ra, một số ít các trƣờng hợp sẽ trải qua quá trình chuyển
dạng mô học thành loại ung thƣ tiến triển hơn. BN có chuyển dạng mô học thƣờng
có tiên lƣợng xấu hơn và cần điều trị tích cực hơn.
Chiến lƣợc điều trị LN tùy thuộc vào giai đoạn bệnh, phân độ mô học, thời điểm
quyết định điều trị hay chỉ theo dõi triệu chứng lâm sàng và mật độ tế bào bƣớu. LN
đƣợc xem là “bệnh không thể chữa khỏi”, tuy nhiên tiên lƣợng khá tốt với thời gian
sống còn toàn bộ (OS) trung bình lên đến hơn 10 năm từ khi có sự ra đời của
Rituximab – kháng thể đơn dòng kháng CD20. Ở giai đoạn tiến triển, mật độ bƣớu
.
.
2
cao, vai trò rituximab đã cải thiện đáng kể kết cục điều trị, duy trì rituximab sau khi
đạt đáp ứng giúp bệnh ổn định lâu dài [75].
Tại bệnh viện Chợ Rẫy, nhờ các phƣơng tiện chẩn đoán dần hoàn thiện, đặc biệt
là vai trò của xét nghiệm giải phẫu bệnh và nhuộm hóa mô miễn dịch trong những
năm gần đây đã giúp chẩn đoán sớm và chính xác bệnh LN. Cùng với đó, chúng tôi
sử dụng Hƣớng dẫn điều trị theo Mạng lƣới ung thƣ quốc gia toàn diện (National
Comprehensive Cancer Network – NCCN) và Phác đồ điều trị theo Cơ quan ung
thƣ British Columbia (British Columbia Cancer Agency – BCCA) để lựa chọn
phƣơng pháp điều trị thích hợp cho BN LN và sự triển khai sử dụng Rituximab tại
bệnh viện Chợ Rẫy năm 2005 đã giúp việc điều trị và quản lý BN LN ngày càng tốt
hơn.
Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị bệnh LN và đánh giá
đáp ứng điều trị của Rituximab, tuy nhiên tại Việt Nam nói chung và tại bệnh viện
Chợ Rẫy nói riêng vẫn chƣa có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị Rituximab
trong việc kết hợp hóa trị hay duy trì. Với câu hỏi nghiên cứu: “Hiệu quả điều trị
LN khi kết hợp phác đồ điều trị với Rituximab trên quần thể ngƣời Việt Nam nhƣ
thế nào?”, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này.
MỤC TIÊU TỔNG QUÁT
Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân lymphoma thể nang với phác đồ có
Rituximab tại khoa Huyết học – Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 01 năm 2014 đến
tháng 07 năm 2021.
MỤC TIÊU CỤ THỂ
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và sinh học của bệnh nhân lymphoma thể nang
2. Khảo sát tỉ lệ đáp ứng điều trị theo phác đồ có Rituximab ở bệnh nhân
lymphoma thể nang.
3. Khảo sát tỉ lệ sống còn toàn bộ 7 năm, tỉ lệ bệnh không tiến triển 7 năm, một
số yếu tố tiên lƣợng ảnh hƣởng đến sống còn, tỉ lệ bệnh tái phát/tiến triển, tỉ lệ
.
.
3
chuyển dạng mô học, tỉ lệ biến cố bất lợi liên quan điều trị của bệnh nhân
lymphoma thể nang.
.
.
4
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về lymphoma thể nang
1.1.1. Đại cương
Lymphoma không Hodgkin (LKH) là một nhóm bệnh tăng sinh ác tính các tế bào
trƣởng thành dòng lympho; đa dạng về mô bệnh học, biểu hiện lâm sàng và đáp ứng
điều trị. Tùy từng giai đoạn phát triển các tế bào dòng lympho, nếu có bất thƣờng
xảy ra sẽ có từng loại lymphoma tƣơng ứng. Trên thực hành lâm sàng, các dƣới
nhóm LKH đƣợc chẩn đoán và phân biệt dựa trên các đặc điểm sinh học phối hợp
với đặc điểm lâm sàng (giải phẫu mô bệnh học, hóa mô miễn dịch, bất thƣờng di
truyền, vị trí tổn thƣơng).
Lymphoma thể nang (LN) thuộc nhóm lymphoma diễn tiến chậm, là một trong
những loại LKH thƣờng gặp nhất trên thế giới. Chúng bắt nguồn từ các tế bào B
trung tâm mầm bị đột biến. LN điển hình bao gồm các nguyên bào trung tâm
(centroblast) và các tế bào trung tâm (centrocyte). Phần lớn các trƣờng hợp LN có
mô hình phát triển khu trú trong nang lympho và trở thành hình ảnh bất thƣờng đặc
trƣng của bệnh dƣới kính hiển vi.
1.1.2. Lịch sử
Lymphoma đƣợc mô tả lần đầu tiên năm 1862 và LN là năm 1925. Rudolph
Virchow, một nhà nghiên cứu bệnh học ngƣời Đức ở thế kỷ 19 đƣợc coi là ngƣời
sáng lập ra giải phẫu mô bệnh học, ngành học liên quan đến các quá trình bệnh lý
với những thay đổi về sinh lý và hình thái tế bào. Những mô tả đầu tiên về ung thƣ
hạch bạch huyết xuất hiện sau đó khoảng 20 năm khi Cohnheim, một học trò của
Virchow, đã mô tả một trƣờng hợp ''bệnh giả bạch cầu''. Mô tả đầu tiên về LN là bởi
Brill, Baehr, và Rosenthal từ Bệnh viện Mount Sinai ở Thành phố New York năm
1925 [87]. Họ báo cáo hai bệnh nhân (BN) trẻ, 28 và 32 tuổi, có biểu hiện nổi hạch
và lách to. Một trong số các BN bị vàng da và có thể đã bị tán huyết đồng thời. Cả
hai BN đều đƣợc sinh thiết hạch và mẫu mô hạch đã đƣợc mô tả dƣới kính hiển vi.
.
.
5
Các nang lympho to ra rất nhiều, chèn ép vùng ngoại vi và dƣờng nhƣ luôn nguyên
vẹn. Về mặt vi thể hình ảnh các nang lympho cũng nổi bật không kém và khó nhầm
lẫn với tăng sản nang thông thƣờng. Cả Brill và Symmers ban đầu đều coi sự tăng
sản nang khổng lồ này đại diện cho một thực thể lành tính và nó đƣợc biết đến rộng
rãi với tên gọi bệnh Brill - Symmers. Nhƣng trong hai thập kỷ sau đó, ngƣời ta đã
công nhận rằng bệnh Brill –Symmers thực sự là một bệnh ác tính, và việc chuyển
đổi sang dạng ung thƣ hạch tiến triển hơn là có thể xảy ra [87].
Hình 1.1: Hình ảnh dƣới kính hiển vi của trƣờng hợp lymphoma nang đƣợc báo cáo
lần đầu tiên.
(Nguồn: Brill N. E. [87])
Năm 1956, Rappaport và cộng sự (cs) đã báo cáo tiếp theo loạt 253 trƣờng hợp
đƣợc xem xét tại Viện Bệnh học Lực lƣợng vũ trang [40]. Ông cho rằng “ung thƣ
hạch thể nang không phải là một bệnh thực thể riêng biệt, mà là một dạng biến thể
của ung thƣ hạch bạch huyết lan tỏa có thành phần tế bào tƣơng ứng”. Đối với mọi
dạng ung thƣ hạch bạch huyết lan tỏa, đều có một bản sao dạng nốt. Phân loại của
ông đã đƣợc chấp nhận rộng rãi, đặc biệt là ở Hoa Kỳ và đƣợc sử dụng cho đến rất
gần đây. Những hiểu biết mới về sinh học đã xác lập rõ ràng sự khác biệt cơ bản về
mặt sinh học giữa LN và các loại lymphoma tế bào B khác, mặc dù vẫn còn một số
sự chồng chéo, đặc biệt là trong các trƣờng hợp LN (PĐMH) 3B. Do đó, trong nửa
đầu thế kỷ 20, hình thái, biểu hiện lâm sàng và diễn tiến tự nhiên của LN đã đƣợc
xác định. Sự nhạy cảm của LN đối với tia xạ đã đƣợc nhận ra gần nhƣ ngay lập tức
.
.
6
và tia xạ là phƣơng pháp điều trị đƣợc lựa chọn trong hơn nửa thế kỷ. Sự phát triển
vào những năm 1970 của hóa mô miễn dịch, ban đầu sử dụng các kháng thể đa
dòng và sau đó là đơn dòng, kết hợp với các phƣơng pháp đo tế bào dòng chảy, đã
cách mạng hóa sự hiểu biết về hệ thống miễn dịch và sinh học lymphoma. Các
lymphoma tế bào T và tế bào B đã đƣợc công nhận và tế bào nguồn gốc của các
lymphoma tế bào B khác nhau dọc theo sơ đồ biệt hóa tế bào B đƣợc xác định với
LN có nguồn gốc từ trung tâm mầm của tế bào B (hình 1.3). Các tế bào khối u biểu
hiện globulin miễn dịch bề mặt cũng nhƣ một số protein màng liên kết với tế bào B
nhƣ CD19 và CD20, CD22 và CD79a. Chức năng chính xác của các phân tử này
vẫn chƣa đƣợc xác định và một số đã trở thành mục tiêu của các can thiệp điều trị.
Tế bào B có vai trò trong việc trình bày kháng nguyên và do đó tế bào LN cũng
biểu hiện HLA-DR. Đến năm 1982, các nghiên cứu di truyền tế bào đã chứng minh
sự bất thƣờng nhất quán t(14;18) trong phần lớn LN [87]. Các chuyển vị biến thể
bao gồm t(2;18)(p12;q21) hoặc t(18;22)(q21;q11) [51]. Năm 1994, theo phân loại
REAL, LN đƣợc phân vào nhóm lymphoma trung tâm nang [40]. Năm 2006 theo
phân loại Kiel thành lymphoma tâm bào/nguyên tâm bào. Đến năm 2016 theo phân
loại của Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization: WHO) 2016 đổi tên
thành lymphoma thể nang (follicular lymphoma).
1.1.3. Dịch tễ
Theo thống kê của Hiệp hội Ung thƣ Hoa Kì năm 2019, LKH là nhóm bệnh lý
ung thƣ phổ biến đứng thứ 7 và là nguyên nhân gây tử vong do bệnh lý ung thƣ
đứng thứ 9 ở cả nam và nữ [80]. Trong nhóm LKH, LN xếp thứ hai về mức độ phổ
biến với tỉ lệ khoảng 35% và chiếm xấp xỉ 70% trong nhóm lymphoma tiến triển
chậm [62],[74]. Tỉ lệ mắc bệnh LN ổn định theo thời gian nhƣng khác nhau giữa
các chủng tộc với tỉ lệ mắc bệnh ở ngƣời da trắng cao gấp đôi ngƣời da đen và
ngƣời châu Á [17],[62],[78]. Tỉ lệ mắc bệnh ở nam và nữ không có sự khác biệt
đáng kể và tăng dần theo độ tuổi. LN thƣờng gặp nhất ở tuổi trung niên và ngƣời
cao tuổi, với độ tuổi trung bình khi chẩn đoán là 65 tuổi [47].
.
.
7
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh
Cơ chế bệnh sinh của LN là một quá trình phức tạp, nhiều bƣớc; trong đó, một tế
bào B đơn độc trong nang có đƣợc tất cả các thay đổi di truyền trong gen và vùng
ngoại gen (epigenetic) cần thiết cho sự biến đổi ác tính. Khối u ác tính thƣờng bao
gồm một hỗn hợp của các tế bào trung tâm và nguyên bào trung tâm. Một số bƣớc
phổ biến trong con đƣờng này đã đƣợc làm sáng tỏ, đặc biệt là sự sắp xếp lại nhiễm
sắc thể liên quan đến gen BCL-2 ( B cell leukemia/lymphoma - 2) và một số đột
biến sinh dƣỡng nhất định; trong số đó, một số bất thƣờng cũng đƣợc thấy ở các
LKH khác. Trong một trƣờng hợp không hiếm gặp, trong đó LN tiến triển thành
dạng lymphoma tiến triển hơn, thƣờng là lymphoma tế bào B lớn lan tỏa, các tổn
thƣơng phân tử đƣợc phát hiện sớm trong quá trình bệnh vẫn tồn tại và đƣợc tìm
thấy cùng với các đột biến mới mắc phải góp phần biến đổi mô học.
1.1.4.1. Nguồn gốc tế bào
LN là một thực thể bệnh học lâm sàng không đồng nhất có một đặc điểm chung
là nguồn gốc từ các tế bào B trung tâm mầm [99]. Khối u bao gồm số lƣợng thay
đổi của các tế bào nhỏ, bị phân cắt (tế bào trung tâm) và các tế bào non, lớn hơn
(nguyên bào trung tâm) có hình thái tƣơng ứng với các tế bào đƣợc tìm thấy trong
vùng sáng và vùng tối của các trung tâm mầm bình thƣờng. Tiền thân trung tâm
mầm của những tế bào này chủ yếu đƣợc hỗ trợ bởi việc xác định các đột biến soma
trong vùng biến đổi của các gen immunoglobulin (IgVH), đóng vai trò nhƣ một dấu
hiệu của quá trình biến đổi trung tâm mầm [66]. Mô hình phát triển nang của các tế
bào khối u và kiểu miễn dịch của tế bào khối u trong hầu hết các trƣờng hợp đều
giống với tế bào B trung tâm mầm bình thƣờng.
1.1.4.2. Các giai đoạn trƣởng thành của tế bào lympho B
Sự phát triển của các tế bào B trong tủy xƣơng khởi đầu bằng quá trình tái sắp
xếp gen Ig mã hóa tạo thụ thể tế bào B (BCR - B cell receptor). Quá trình này đƣợc
gọi là tái tổ hợp V (D) J và liên quan đến sự phá vỡ chuỗi DNA kép bằng gen kích
hoạt tái tổ hợp 1 (RAG1) và gen kích hoạt tái tổ hợp 2 (RAG2); sau đó đƣợc phục
hồi bằng các quá trình sửa chữa tham gia cuối cùng không tƣơng đồng. Gen
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---oOo---
LÊ THỊ PHƢƠNG THẢO
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHÂN LYMPHOMA THỂ NANG
VỚI PHÁC ĐỒ CÓ RITUXIMAB
SAU 7 NĂM TẠI KHOA HUYẾT HỌC
BỆNH VIỆN CHỢ RẪY
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021
.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---oOo---
LÊ THỊ PHƢƠNG THẢO
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHÂN LYMPHOMA THỂ NANG
VỚI PHÁC ĐỒ CÓ RITUXIMAB
SAU 7 NĂM TẠI KHOA HUYẾT HỌC
BỆNH VIỆN CHỢ RẪY
NGÀNH: NỘI KHOA (HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU)
MÃ SỐ: 8720107
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. BS. LÊ HOÀNG OANH
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021
.
.
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu riêng của tôi. Các số liệu, kết quả
trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chƣa từng đƣợc công bố trong bất kỳ công
trình nghiên cứu nào khác.
Tác giả luận văn
LÊ THỊ PHƢƠNG THẢO
.
.
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT.................................................................................... i
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT ................................................................. iv
DANH MỤC BẢNG ..................................................................................................v
DANH MỤC BIỂU ĐỒ .......................................................................................... vii
DANH MỤC HÌNH ............................................................................................... viii
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU..................................................................4
1.1. Tổng quan về lymphoma thể nang .......................................................................4
1.2. Tổng quan về Rituximab ....................................................................................33
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................39
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu.........................................................................................39
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu....................................................................................40
2.3. Vấn đề y đức ......................................................................................................49
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................50
3.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ CỦA MẪU NGHIÊN CỨU..........................................50
3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU ....................................53
3.3. ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC CỦA MẪU NGHIÊN CỨU ......................................56
3.4. GIAI ĐOẠN BỆNH VÀ PHÂN NHÓM NGUY CƠ ........................................58
3.5. ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ ......................................................................................59
3.6. HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ.......................................................................................60
3.7. CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI GHI NHẬN ĐƢỢC .................................................67
3.8. LIÊN QUAN GIỮA CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC VỚI ĐÁP
ỨNG ĐIỀU TRỊ, TỈ LỆ SỐNG CÒN .......................................................................68
3.9. LIÊN QUAN TÁI PHÁT, TIẾN TRIỂN VÀ TỈ LỆ SỐNG CÒN ....................70
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................72
4.1. BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU ..............................72
4.2. BÀN LUẬN VỀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ...........................................................76
4.3. BÀN LUẬN VỀ BIẾN CỐ BẤT LỢI ...............................................................84
4.4. HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU.......................................................................86
.
.
KẾT LUẬN ..............................................................................................................88
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................90
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
.
.
i
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ
Tiếng Việt
BN Bệnh nhân
CS Cộng sự
LKH Lymphoma không Hodgkin
LN Lymphoma thể nang
PĐMH Phân độ mô học
Tiếng Anh
AID Activation-induced cytidine deaminase
ALT Alanine aminotransferase
ARID1A AT-Rich Interaction Domain 1A
(Vùng phản ứng giàu AT 1A)
AST Aspartate transaminase
BCCA Bristish Columnia Cancer Agency
(Cơ quan ung thƣ British Columbia)
BCL-2 B cell leukemia-lymphoma 2
BCL-6 B cell leukemia-lymphoma 6
BCR B cell receptor
(thụ thể tế bào B)
CD Cluster of Differentiation
(cụm biệt hóa)
CR Complete Response
(đáp ứng hoàn toàn)
CSR Class switch recombination
(tái tổ hợp chuyển đổi lớp)
CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events
(theo tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá các biến cố bất
.
.
ii
lợi)
CT-scan Computer Tomography scanner
(chụp cắt lớp vi tính)
D Diversity
(phần đa dạng)
DNA Deoxyribonucleic acid
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group
(Cơ quan hợp tác về ung thƣ phía Đông Hoa Kỳ)
EP300 E1A Binding Protein P300
ESMO European Society for Medical Oncology
(Hội Nội khoa ung thƣ châu Âu)
EZH2 Enhancer of zeste homolog 2
FDG Fludeoxyglucose
FISH Fluorescence in situ hybridization
(Kỹ thuật lai tại chỗ phát huỳnh quang)
FLIPI Follicular Lymphoma International Prognostic Index
(Chỉ số tiên lƣợng quốc tế lymphoma thể nang)
FOXO1 Forkhead Box O1
G-CSF Granulocyte - Colony stimulating Factor
(yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt)
GELF Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires
(Nhóm Nghiên cứu Lymphoma Pháp)
IgH Immunoglobulin heavy chain
(immunoglobulin chuỗi nặng)
IgVH Gen immunoglobulin
J Joining
(phần nối)
KMT2D Lysine (K)-specific methyltransferase 2D
LDH Lactate dehydrogenase
MEF2B Myocyte Enhancer Factor 2B
NCCN National Comprehensive Cancer Network
(Mạng lƣới ung thƣ quốc gia toàn diện)
OS Overall survival
(sống còn toàn bộ)
PD Progressive disease
(bệnh tiến triển)
.
.
iii
PET Positron Emission Tomography-scanner
(ghi hình cắt lớp phát xạ positron)
PFS Progression-free survival
(sống còn không tiến triển)
POD24 Progression of disease within 24 months
(bệnh tiến triển trong vòng 24 tháng)
PR Partial Response
(đáp ứng một phần)
RAG1 Recombination activating gene 1
(gen kích hoạt tái tổ hợp 1)
RAG2 Recombination activating gene 2
(gen kích hoạt tái tổ hợp 1)
RNA Ribonucleic acid
SD Stable Disease
(bệnh ổn định)
SHM Somatic hypermutation
(siêu đột biến tế bào sinh dƣỡng)
TNF Tumor Necrosis Factors
(Yếu tố hoại tử mô)
TNFRSF14 Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Member 14
(Thành viên siêu gia đình thụ thế yếu tố hoại tử mô 14)
V Variable
(phần thay đổi)
WHO World Health Organization
(Tổ chức Y tế Thế giới)
.
.
iv
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT
TÊN TIẾNG ANH
Apoptosis Quá trình chết tế bào
Centroblast Nguyên bào trung tâm
Centrocyte Tế bào trung tâm
Clonal expansion Mở rộng dòng
Constant region Vùng hằng định
Dark zone Vùng tối
Differentiation Biệt hóa
Epigenetic Vùng ngoại gen
Follicular lymphoma Lymphoma thể nang
Germinal zone Trung tâm mầm
Indolent lymphoma Lymphoma tiến triển chậm
Light zone Vùng sáng
Mantle zone Vùng vỏ nang
Marginal zone Vùng rìa
Memory B cell Tế bào B nhớ
Naive B cell Tế bào lympho B trơ
Non-Hodgkin Lymphoma Lymphoma không Hodgkin
Plasma cell Tƣơng bào
.
.
v
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Kiểu hình miễn dịch một số loại bệnh lý ác tính dòng tế bào B ..........16
Bảng 1.2: Xếp giai đoạn lymphoma thể nang theo Ann Arbor sửa đổi bởi
Lugano. ......................................................................................................................19
Bảng 1.3: Tiêu chuẩn các vị trí thâm nhiễm lymphoma. ......................................21
Bảng 1.4: Chỉ số tiên lƣợng Quốc tế cho lymphoma thể nang (FLIPI)................23
Bảng 1.5: Tiên lƣợng sống còn theo phân nhóm nguy cơ dựa trên FLIPI. ..........23
Bảng 1.6: Thang điểm chỉ số hoạt động cơ thể theo ECOG.................................24
Bảng 1.7: Thang điểm Deauville ..........................................................................29
Bảng 1.8: Theo dõi sau điều trị. ............................................................................32
Bảng 1.9: Lịch sử Rituximab trong điều trị lymphoma. .......................................34
Bảng 3.1: Đặc điểm nghề nghiệp của mẫu nghiên cứu ........................................52
Bảng 3.2: Đặc điểm về nơi cƣ trú của mẫu nghiên cứu........................................52
Bảng 3.3: Đặc điểm về bệnh lý kèm theo của mẫu nghiên cứu ...........................53
Bảng 3.4: Vị trí tổn thƣơng của mẫu nghiên cứu .................................................54
Bảng 3.5: Đặc điểm chỉ số hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG .................56
Bảng 3.6: Đặc điểm sinh học của mẫu nghiên cứu lúc chẩn đoán .......................57
Bảng 3.7: Đặc điểm mô bệnh học của mẫu nghiên cứu .......................................57
Bảng 3.8: Phân nhóm nguy cơ theo FLIPI của mẫu nghiên cứu ..........................59
Bảng 3.9: Các phác đồ điều trị của mẫu nghiên cứu ............................................59
Bảng 3.10: Mức độ đáp ứng hóa trị liệu của mẫu nghiên cứu ..............................60
Bảng 3.11: Mức độ BN đáp ứng hóa trị giữa liệu trình ........................................61
Bảng 3.12: Mức độ BN đáp ứng hóa trị cuối liệu trình ........................................61
.
.
vi
Bảng 3.15: Tỉ lệ BN tái phát/ tiến triển và tử vong của mẫu nghiên cứu .............66
Bảng 3.17: Mức độ các biến cố bất lợi theo CTCAE v5.0 (n=54, đơn vị:%) ......67
Bảng 3.18: Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn cuối liệu trình theo các đặc điểm của mẫu
nghiên cứu .................................................................................................................68
Bảng 3.19: Tỉ lệ sống còn toàn bộ và tỉ lệ sống không tiến triển theo các đặc
điểm của mẫu nghiên cứu .........................................................................................69
Bảng 3.20: Liên quan sự kiện tái phát, tiến triển và tỉ lệ sống còn.......................70
Bảng 4.1: Phân giai đoạn theo Ann Arbor trong các nghiên cứu về LN ..............75
Bảng 4.2: So sánh biến cố bất lợi hóa trị (đơn vị: %)...........................................85
Bảng 4.3: Phân độ một số biến cố bất lợi theo tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá
các biến cố bất lợi phiên bản 5.0 (CTCAE v5.0) ........................................................8
Bảng 4.4: Tiêu chuẩn LUGANO đánh giá đáp ứng điều trị cho LKH. ..................9
Bảng 4.5: Đặc điểm nhóm BN tái phát sớm/ bệnh tiến triển trong 24 tháng đầu 12
Bảng 4.6: Đặc điểm nhóm bệnh nhân tái phát muộn............................................13
Bảng 4.7: Đặc điểm nhóm bệnh nhân tử vong .....................................................14
.
.
vii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1: Trình tự điều trị lựa chọn phác đồ cho bệnh nhân tái phát. .............31
Biểu đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu..............................................................................41
Biểu đồ 3.1: Kết quả nghiên cứu ..........................................................................50
Biểu đồ 3.2: Phân bố theo độ tuổi của mẫu nghiên cứu .......................................51
Biểu đồ 3.3: Phân bố theo giới tính của mẫu nghiên cứu .....................................51
Biểu đồ 3.4: Triệu chứng lâm sàng của BN lúc chẩn đoán (%) ...........................54
Biểu đồ 3.5: Các vùng hạch tổn thƣơng của mẫu nghiên cứu (%) .......................55
Biểu đồ 3.6: Các vị trí tổn thƣơng ngoài hạch (%) ...............................................55
Biểu đồ 3.7: Giai đoạn bệnh theo Ann Arbor .......................................................58
Biểu đồ 3.8: Đƣờng biểu diễn tỉ lệ sống còn không tiến triển ..............................62
Biểu đồ 3.9: Đƣờng biểu diễn tỉ lệ sống còn toàn bộ ...........................................63
Biểu đồ 3.10: Đƣờng biểu diễn tỉ lệ sống còn toàn bộ của nhóm BN điều trị phác
đồ R-CHOP và R-B. ..................................................................................................63
Biểu đồ 3.11: Đƣờng biểu diễn tỉ lệ sống không tiến triển của nhóm BN điều trị
với phác đồ R-CHOP và R-B. ...................................................................................64
Biểu đồ 3.12: Đƣờng biểu diễn tỉ lệ sống không tiến triển của nhóm BN duy trì
Rituximab ..................................................................................................................65
Biểu đồ 3.13: Đƣờng biểu diễn tỉ lệ sống không tiến triển của nhóm BN duy trì
Rituximab ..................................................................................................................65
Biểu đồ 3.14: Đƣờng biểu diễn tỉ lệ sống còn toàn bộ nhóm BN tái phát sớm ....71
.
.
viii
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Hình ảnh dƣới kính hiển vi của trƣờng hợp lymphoma nang đƣợc báo
cáo lần đầu tiên. ...........................................................................................................5
Hình 1.2: Quá trình trƣởng thành của tế bào B trong cơ quan lympho thứ phát. ...8
Hình 1.3: Lymphoma bắt nguồn từ từng giai đoạn biệt hóa của tế bào lympho B.9
Hình 1.4: Cơ chế sinh bệnh học lymphoma nang. ................................................10
Hình 1.5: Hình ảnh các nang lympho trong lymphoma thể nang. ........................14
Hình 1.6: Phân độ mô học lymphoma thể nang dựa vào tỉ lệ nguyên bào trung
tâm.. ...........................................................................................................................15
Hình 1.7: Sơ đồ phân bố vùng hạch......................................................................20
.
.
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Lymphoma không Hodgkin (LKH) là một trong 10 loại ung thƣ phổ biến nhất
trên thế giới. Theo thống kê của Hiệp hội Ung thƣ Hoa Kỳ vào năm 2019, ƣớc tính
có khoảng 47,200 trƣờng hợp mới mắc và 19,970 trƣờng hợp tử vong do LKH [80].
Trong nhóm bệnh LKH, lymphoma thể nang (LN) thƣờng gặp thứ hai sau
lymphoma tế bào B lớn lan tỏa với tỉ lệ xấp xỉ khoảng 35% và là thể bệnh phổ biến
nhất trong nhóm lymphoma diễn tiến chậm, chiếm khoảng 70% [62],[74]. Tại Việt
Nam, tỉ lệ bệnh nhân (BN) đƣợc chẩn đoán LN tăng dần qua các năm gần đây. Đặc
trƣng bệnh thƣờng diễn tiến âm thầm, không triệu chứng, kéo dài từ vài tháng đến
vài năm, khuynh hƣớng biểu hiện chủ yếu ở hạch. Đa số BN LN đƣợc chẩn đoán ở
giai đoạn trễ với tỉ lệ xâm nhập tủy cao, khoảng 70 – 80% trƣờng hợp [34]. Độ tuổi
trung bình lúc chẩn đoán LN là 65, tần suất tăng dần theo tuổi, phần lớn LN biểu
hiện ở tuổi trung niên và ngƣời cao tuổi [47].
Tiêu chuẩn vàng chẩn đoán xác định LN là dựa vào hình ảnh mô bệnh học kết
hợp với phƣơng pháp nhuộm hóa mô miễn dịch, đặc trƣng là sự phân bố các tế bào
lympho ác tính theo cấu trúc dạng nang. Các yếu tố tiên lƣợng thay đổi tùy theo
từng thời điểm đánh giá: tại thời điểm mới chẩn đoán, thời điểm bệnh tái phát,
chuyển dạng và đáp ứng miễn dịch. Tại thời điểm mới chẩn đoán, 2 công cụ đánh
giá tiên lƣợng LN là chỉ số tiên lƣợng quốc tế LN (FLIPI) và phân độ mô học
(PĐMH). Tại thời điểm bệnh tái phát, công cụ tiên lƣợng bệnh là thời gian lui bệnh
sau điều trị ban đầu. Ngoài ra, một số ít các trƣờng hợp sẽ trải qua quá trình chuyển
dạng mô học thành loại ung thƣ tiến triển hơn. BN có chuyển dạng mô học thƣờng
có tiên lƣợng xấu hơn và cần điều trị tích cực hơn.
Chiến lƣợc điều trị LN tùy thuộc vào giai đoạn bệnh, phân độ mô học, thời điểm
quyết định điều trị hay chỉ theo dõi triệu chứng lâm sàng và mật độ tế bào bƣớu. LN
đƣợc xem là “bệnh không thể chữa khỏi”, tuy nhiên tiên lƣợng khá tốt với thời gian
sống còn toàn bộ (OS) trung bình lên đến hơn 10 năm từ khi có sự ra đời của
Rituximab – kháng thể đơn dòng kháng CD20. Ở giai đoạn tiến triển, mật độ bƣớu
.
.
2
cao, vai trò rituximab đã cải thiện đáng kể kết cục điều trị, duy trì rituximab sau khi
đạt đáp ứng giúp bệnh ổn định lâu dài [75].
Tại bệnh viện Chợ Rẫy, nhờ các phƣơng tiện chẩn đoán dần hoàn thiện, đặc biệt
là vai trò của xét nghiệm giải phẫu bệnh và nhuộm hóa mô miễn dịch trong những
năm gần đây đã giúp chẩn đoán sớm và chính xác bệnh LN. Cùng với đó, chúng tôi
sử dụng Hƣớng dẫn điều trị theo Mạng lƣới ung thƣ quốc gia toàn diện (National
Comprehensive Cancer Network – NCCN) và Phác đồ điều trị theo Cơ quan ung
thƣ British Columbia (British Columbia Cancer Agency – BCCA) để lựa chọn
phƣơng pháp điều trị thích hợp cho BN LN và sự triển khai sử dụng Rituximab tại
bệnh viện Chợ Rẫy năm 2005 đã giúp việc điều trị và quản lý BN LN ngày càng tốt
hơn.
Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị bệnh LN và đánh giá
đáp ứng điều trị của Rituximab, tuy nhiên tại Việt Nam nói chung và tại bệnh viện
Chợ Rẫy nói riêng vẫn chƣa có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị Rituximab
trong việc kết hợp hóa trị hay duy trì. Với câu hỏi nghiên cứu: “Hiệu quả điều trị
LN khi kết hợp phác đồ điều trị với Rituximab trên quần thể ngƣời Việt Nam nhƣ
thế nào?”, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này.
MỤC TIÊU TỔNG QUÁT
Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân lymphoma thể nang với phác đồ có
Rituximab tại khoa Huyết học – Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 01 năm 2014 đến
tháng 07 năm 2021.
MỤC TIÊU CỤ THỂ
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và sinh học của bệnh nhân lymphoma thể nang
2. Khảo sát tỉ lệ đáp ứng điều trị theo phác đồ có Rituximab ở bệnh nhân
lymphoma thể nang.
3. Khảo sát tỉ lệ sống còn toàn bộ 7 năm, tỉ lệ bệnh không tiến triển 7 năm, một
số yếu tố tiên lƣợng ảnh hƣởng đến sống còn, tỉ lệ bệnh tái phát/tiến triển, tỉ lệ
.
.
3
chuyển dạng mô học, tỉ lệ biến cố bất lợi liên quan điều trị của bệnh nhân
lymphoma thể nang.
.
.
4
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về lymphoma thể nang
1.1.1. Đại cương
Lymphoma không Hodgkin (LKH) là một nhóm bệnh tăng sinh ác tính các tế bào
trƣởng thành dòng lympho; đa dạng về mô bệnh học, biểu hiện lâm sàng và đáp ứng
điều trị. Tùy từng giai đoạn phát triển các tế bào dòng lympho, nếu có bất thƣờng
xảy ra sẽ có từng loại lymphoma tƣơng ứng. Trên thực hành lâm sàng, các dƣới
nhóm LKH đƣợc chẩn đoán và phân biệt dựa trên các đặc điểm sinh học phối hợp
với đặc điểm lâm sàng (giải phẫu mô bệnh học, hóa mô miễn dịch, bất thƣờng di
truyền, vị trí tổn thƣơng).
Lymphoma thể nang (LN) thuộc nhóm lymphoma diễn tiến chậm, là một trong
những loại LKH thƣờng gặp nhất trên thế giới. Chúng bắt nguồn từ các tế bào B
trung tâm mầm bị đột biến. LN điển hình bao gồm các nguyên bào trung tâm
(centroblast) và các tế bào trung tâm (centrocyte). Phần lớn các trƣờng hợp LN có
mô hình phát triển khu trú trong nang lympho và trở thành hình ảnh bất thƣờng đặc
trƣng của bệnh dƣới kính hiển vi.
1.1.2. Lịch sử
Lymphoma đƣợc mô tả lần đầu tiên năm 1862 và LN là năm 1925. Rudolph
Virchow, một nhà nghiên cứu bệnh học ngƣời Đức ở thế kỷ 19 đƣợc coi là ngƣời
sáng lập ra giải phẫu mô bệnh học, ngành học liên quan đến các quá trình bệnh lý
với những thay đổi về sinh lý và hình thái tế bào. Những mô tả đầu tiên về ung thƣ
hạch bạch huyết xuất hiện sau đó khoảng 20 năm khi Cohnheim, một học trò của
Virchow, đã mô tả một trƣờng hợp ''bệnh giả bạch cầu''. Mô tả đầu tiên về LN là bởi
Brill, Baehr, và Rosenthal từ Bệnh viện Mount Sinai ở Thành phố New York năm
1925 [87]. Họ báo cáo hai bệnh nhân (BN) trẻ, 28 và 32 tuổi, có biểu hiện nổi hạch
và lách to. Một trong số các BN bị vàng da và có thể đã bị tán huyết đồng thời. Cả
hai BN đều đƣợc sinh thiết hạch và mẫu mô hạch đã đƣợc mô tả dƣới kính hiển vi.
.
.
5
Các nang lympho to ra rất nhiều, chèn ép vùng ngoại vi và dƣờng nhƣ luôn nguyên
vẹn. Về mặt vi thể hình ảnh các nang lympho cũng nổi bật không kém và khó nhầm
lẫn với tăng sản nang thông thƣờng. Cả Brill và Symmers ban đầu đều coi sự tăng
sản nang khổng lồ này đại diện cho một thực thể lành tính và nó đƣợc biết đến rộng
rãi với tên gọi bệnh Brill - Symmers. Nhƣng trong hai thập kỷ sau đó, ngƣời ta đã
công nhận rằng bệnh Brill –Symmers thực sự là một bệnh ác tính, và việc chuyển
đổi sang dạng ung thƣ hạch tiến triển hơn là có thể xảy ra [87].
Hình 1.1: Hình ảnh dƣới kính hiển vi của trƣờng hợp lymphoma nang đƣợc báo cáo
lần đầu tiên.
(Nguồn: Brill N. E. [87])
Năm 1956, Rappaport và cộng sự (cs) đã báo cáo tiếp theo loạt 253 trƣờng hợp
đƣợc xem xét tại Viện Bệnh học Lực lƣợng vũ trang [40]. Ông cho rằng “ung thƣ
hạch thể nang không phải là một bệnh thực thể riêng biệt, mà là một dạng biến thể
của ung thƣ hạch bạch huyết lan tỏa có thành phần tế bào tƣơng ứng”. Đối với mọi
dạng ung thƣ hạch bạch huyết lan tỏa, đều có một bản sao dạng nốt. Phân loại của
ông đã đƣợc chấp nhận rộng rãi, đặc biệt là ở Hoa Kỳ và đƣợc sử dụng cho đến rất
gần đây. Những hiểu biết mới về sinh học đã xác lập rõ ràng sự khác biệt cơ bản về
mặt sinh học giữa LN và các loại lymphoma tế bào B khác, mặc dù vẫn còn một số
sự chồng chéo, đặc biệt là trong các trƣờng hợp LN (PĐMH) 3B. Do đó, trong nửa
đầu thế kỷ 20, hình thái, biểu hiện lâm sàng và diễn tiến tự nhiên của LN đã đƣợc
xác định. Sự nhạy cảm của LN đối với tia xạ đã đƣợc nhận ra gần nhƣ ngay lập tức
.
.
6
và tia xạ là phƣơng pháp điều trị đƣợc lựa chọn trong hơn nửa thế kỷ. Sự phát triển
vào những năm 1970 của hóa mô miễn dịch, ban đầu sử dụng các kháng thể đa
dòng và sau đó là đơn dòng, kết hợp với các phƣơng pháp đo tế bào dòng chảy, đã
cách mạng hóa sự hiểu biết về hệ thống miễn dịch và sinh học lymphoma. Các
lymphoma tế bào T và tế bào B đã đƣợc công nhận và tế bào nguồn gốc của các
lymphoma tế bào B khác nhau dọc theo sơ đồ biệt hóa tế bào B đƣợc xác định với
LN có nguồn gốc từ trung tâm mầm của tế bào B (hình 1.3). Các tế bào khối u biểu
hiện globulin miễn dịch bề mặt cũng nhƣ một số protein màng liên kết với tế bào B
nhƣ CD19 và CD20, CD22 và CD79a. Chức năng chính xác của các phân tử này
vẫn chƣa đƣợc xác định và một số đã trở thành mục tiêu của các can thiệp điều trị.
Tế bào B có vai trò trong việc trình bày kháng nguyên và do đó tế bào LN cũng
biểu hiện HLA-DR. Đến năm 1982, các nghiên cứu di truyền tế bào đã chứng minh
sự bất thƣờng nhất quán t(14;18) trong phần lớn LN [87]. Các chuyển vị biến thể
bao gồm t(2;18)(p12;q21) hoặc t(18;22)(q21;q11) [51]. Năm 1994, theo phân loại
REAL, LN đƣợc phân vào nhóm lymphoma trung tâm nang [40]. Năm 2006 theo
phân loại Kiel thành lymphoma tâm bào/nguyên tâm bào. Đến năm 2016 theo phân
loại của Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization: WHO) 2016 đổi tên
thành lymphoma thể nang (follicular lymphoma).
1.1.3. Dịch tễ
Theo thống kê của Hiệp hội Ung thƣ Hoa Kì năm 2019, LKH là nhóm bệnh lý
ung thƣ phổ biến đứng thứ 7 và là nguyên nhân gây tử vong do bệnh lý ung thƣ
đứng thứ 9 ở cả nam và nữ [80]. Trong nhóm LKH, LN xếp thứ hai về mức độ phổ
biến với tỉ lệ khoảng 35% và chiếm xấp xỉ 70% trong nhóm lymphoma tiến triển
chậm [62],[74]. Tỉ lệ mắc bệnh LN ổn định theo thời gian nhƣng khác nhau giữa
các chủng tộc với tỉ lệ mắc bệnh ở ngƣời da trắng cao gấp đôi ngƣời da đen và
ngƣời châu Á [17],[62],[78]. Tỉ lệ mắc bệnh ở nam và nữ không có sự khác biệt
đáng kể và tăng dần theo độ tuổi. LN thƣờng gặp nhất ở tuổi trung niên và ngƣời
cao tuổi, với độ tuổi trung bình khi chẩn đoán là 65 tuổi [47].
.
.
7
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh
Cơ chế bệnh sinh của LN là một quá trình phức tạp, nhiều bƣớc; trong đó, một tế
bào B đơn độc trong nang có đƣợc tất cả các thay đổi di truyền trong gen và vùng
ngoại gen (epigenetic) cần thiết cho sự biến đổi ác tính. Khối u ác tính thƣờng bao
gồm một hỗn hợp của các tế bào trung tâm và nguyên bào trung tâm. Một số bƣớc
phổ biến trong con đƣờng này đã đƣợc làm sáng tỏ, đặc biệt là sự sắp xếp lại nhiễm
sắc thể liên quan đến gen BCL-2 ( B cell leukemia/lymphoma - 2) và một số đột
biến sinh dƣỡng nhất định; trong số đó, một số bất thƣờng cũng đƣợc thấy ở các
LKH khác. Trong một trƣờng hợp không hiếm gặp, trong đó LN tiến triển thành
dạng lymphoma tiến triển hơn, thƣờng là lymphoma tế bào B lớn lan tỏa, các tổn
thƣơng phân tử đƣợc phát hiện sớm trong quá trình bệnh vẫn tồn tại và đƣợc tìm
thấy cùng với các đột biến mới mắc phải góp phần biến đổi mô học.
1.1.4.1. Nguồn gốc tế bào
LN là một thực thể bệnh học lâm sàng không đồng nhất có một đặc điểm chung
là nguồn gốc từ các tế bào B trung tâm mầm [99]. Khối u bao gồm số lƣợng thay
đổi của các tế bào nhỏ, bị phân cắt (tế bào trung tâm) và các tế bào non, lớn hơn
(nguyên bào trung tâm) có hình thái tƣơng ứng với các tế bào đƣợc tìm thấy trong
vùng sáng và vùng tối của các trung tâm mầm bình thƣờng. Tiền thân trung tâm
mầm của những tế bào này chủ yếu đƣợc hỗ trợ bởi việc xác định các đột biến soma
trong vùng biến đổi của các gen immunoglobulin (IgVH), đóng vai trò nhƣ một dấu
hiệu của quá trình biến đổi trung tâm mầm [66]. Mô hình phát triển nang của các tế
bào khối u và kiểu miễn dịch của tế bào khối u trong hầu hết các trƣờng hợp đều
giống với tế bào B trung tâm mầm bình thƣờng.
1.1.4.2. Các giai đoạn trƣởng thành của tế bào lympho B
Sự phát triển của các tế bào B trong tủy xƣơng khởi đầu bằng quá trình tái sắp
xếp gen Ig mã hóa tạo thụ thể tế bào B (BCR - B cell receptor). Quá trình này đƣợc
gọi là tái tổ hợp V (D) J và liên quan đến sự phá vỡ chuỗi DNA kép bằng gen kích
hoạt tái tổ hợp 1 (RAG1) và gen kích hoạt tái tổ hợp 2 (RAG2); sau đó đƣợc phục
hồi bằng các quá trình sửa chữa tham gia cuối cùng không tƣơng đồng. Gen
.