Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho bằng phác đồ kết hợp rituximab, fludarabine và cyclophosphamide tại bệnh viện truyền máu huyết học
- 127 trang
- file .pdf
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
אּאּאּאּאּאּאּאּאּ
TRẦN THỊ THIÊN KIM
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG LYMPHO
BẰNG PHÁC ĐỒ KẾT HỢP RITUXIMAB,
FLUDARABINE VÀ CYCLOPHOSPHAMIDE
TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC
CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC
MÃ SỐ: CK 62.72.25.01
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS.BS. NGUYỄN TẤN BỈNH
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2020
.
.
i
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các
số liệu, kết quả được trình bày trong luận văn này là trung thực
và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu
nào khác.
TRẦN THỊ THIÊN KIM
.
.
ii
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ........................................................................... vi
DANH MỤC CÁC BẢNG ........................................................................................ viii
PHẦN MỞ ĐẦU ............................................................................................................ 1
Chƣơng 1 TỔNG QUAN Y VĂN ................................................................................. 3
1.1 LỊCH SỬ: .......................................................................................................................... 3
1.2 ĐỊNH NGHĨA: ................................................................................................................. 5
1.3 DỊCH TỄ HỌC: ................................................................................................................ 6
1.4 CƠ CHẾ BỆNH SINH:..................................................................................................... 6
1.4.1 Kiểu hình miễn dịch: ............................................................................................... 8
1.4.2 Thụ thể tế bào B (BCR): .......................................................................................... 9
1.4.3 Di truyền học tế bào: ............................................................................................... 9
1.4.4 Di truyền sinh học phân tử: ................................................................................... 11
1.5 CHẨN ĐOÁN: ............................................................................................................... 12
1.6 GIAI ĐOẠN BỆNH: ...................................................................................................... 13
1.6.1 Hệ thống phân loại Rai : ........................................................................................ 13
1.6.2 Hệ thống phân loại Binet : ..................................................................................... 14
1.7 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƢỢNG KHÁC: .......................................................................... 15
1.7.1 Thời gian nhân đôi tế bào lympho: ........................................................................ 15
1.7.2 β2 –Microglobulin: ................................................................................................ 15
1.7.3 Đột biến Nhiễm sắc thể: ........................................................................................ 16
1.7.4 Tình trạng đột biến của vùng biến đổi chuỗi nặng Globulin miễn dịch: ............... 16
1.7.5 CD38: .................................................................................................................... 17
1.7.6 Protein Zap 70: ...................................................................................................... 17
.
.
iii
1.7.7 Bảng tính điểm CLL-IPI: ....................................................................................... 17
1.8 ĐIỀU TRỊ: ...................................................................................................................... 19
1.8.1 Chỉ định điều trị: .................................................................................................... 19
1.8.2 Tổng quát về lựa chọn điều trị đầu tay: ................................................................. 20
1.8.3 Đánh giá đáp ứng điều trị: ..................................................................................... 22
1.8.4 Tổng quan về Rituximab – Fludarabine – Cyclophosphamide: ............................ 26
1.8.5 Một số kết quả nghiên cứu về hiệu quả phác đồ RFC: .......................................... 29
Chƣơng 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................ 31
2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU............................................................................................. 31
2.2 DÂN SỐ NGHIÊN CỨU:............................................................................................... 31
2.2.1 Dân số mục tiêu: .................................................................................................... 31
2.2.2 Dân số mẫu: ........................................................................................................... 32
2.3 PHƢƠNG PHÁP CHỌN MẪU ...................................................................................... 32
2.3.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh: ........................................................................................... 32
2.3.2 Tiêu chuẩn loại trừ:................................................................................................ 34
2.3.3 Cỡ mẫu nghiên cứu:............................................................................................... 34
2.4 PHƢƠNG PHÁP TIẾN HÀNH: ..................................................................................... 35
2.4.1 Thu thập số liệu ..................................................................................................... 35
2.4.2 Các bƣớc tiến hành: ............................................................................................... 36
2.4.3 Kiểm soát sai lệch thông tin: ................................................................................. 41
2.4.4 Xử lý số liệu: ......................................................................................................... 41
2.5 CÁC KỸ THUẬT XÉT NGHIỆM: ................................................................................ 41
2.6 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU: ............................................................ 42
Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ......................................................................... 42
3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU .................................................................. 42
.
.
iv
3.1.1 Đặc điểm dịch tễ .................................................................................................... 43
3.1.2 Đặc điểm lâm sàng ................................................................................................ 46
3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng .......................................................................................... 47
3.1.4 Phân nhóm tiên lƣợng ............................................................................................ 50
3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ..................................................................................................... 51
3.2.1 Đáp ứng điều trị sau 3 chu kỳ và sau 6 chu kỳ RFC ............................................. 51
3.2.2 Thời gian sống còn ................................................................................................ 53
3.2.3 Tỉ lệ tử vong và nguyên nhân tử vong ................................................................... 61
3.2.4 Phân tích mô hình hồi quy Cox ảnh hƣởng của các yếu tố nguy cơ tử vong ........ 62
3.3 ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ: ....................................................................................... 64
3.3.1 Các biến chứng thƣờng gặp: .................................................................................. 64
3.3.2 Biến chứng giảm bạch cầu hạt:.............................................................................. 64
3.3.3 Biến chứng nhiễm trùng ........................................................................................ 65
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ............................................................................................... 67
4.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU .................................................................. 67
4.1.1 Đặc điểm dịch tễ học ............................................................................................. 67
4.1.2 Đặc điểm lâm sàng: ............................................................................................... 70
4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng: ......................................................................................... 71
4.1.4 Phân nhóm tiên lƣợng :.......................................................................................... 75
4.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ: .................................................................................................... 76
4.2.1 Hiệu quả điều trị sau 3 đợt và sau 6 đợt RFC: ....................................................... 76
4.2.2 Thời gian sống còn: ............................................................................................... 77
4.2.3 Tỉ lệ tử vong và nguyên nhân tử vong: .................................................................. 84
4.2.4 Phân tích mô hình hồi quy Cox ảnh hƣởng của các yếu tố nguy cơ tử vong: ....... 85
4.3 ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ: ....................................................................................... 86
.
.
v
4.3.1 Các biến chứng thƣờng gặp: .................................................................................. 86
4.3.2 Biến chứng giảm bạch cầu hạt:.............................................................................. 87
4.3.3 Biến chứng nhiễm trùng ........................................................................................ 88
4.4 MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU: .................................................................. 89
KẾT LUẬN .................................................................................................................. 90
KIẾN NGHỊ ................................................................................................................. 92
TÀI LIỆU THAM KHẢO
.
.
vi
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TIẾNG VIỆT:
BCMDL : Bạch cầu mạn dòng lympho
BVTMHH : Bệnh viện Truyền máu Huyết học
NST : Nhiễm sắc thể
SLBC : Số lƣợng bạch cầu
SLBCL : Số lƣợng bạch cầu lympho
SLTC : Số lƣợng tiểu cầu
TP.HCM : Thành phố Hồ Chí Minh
TIẾNG ANH
ADP Adenosine Diphosphate Adenosine Diphosphate
ATM Ataxia telangiectasia mutated Gen đột biến gây hội chứng thất
điều giãn mạch
ATP Adenosine Triphosphate Adenosine Triphosphate
B2M Beta 2 microglobulin Beta 2 microglobulin
BCL B-cell lymphoma U lympho tế bào B
BCR B cell receptors Thụ thể tế bào B
BTK Bruton’s tyrosine kinase Men tyrosine kinase Bruton
CLL Chronic Lymphocytic Leukemia Bạch cầu mạn dòng lympho
CR Complete Remission Đáp ứng hoàn toàn
DNA Deoxyribonucleic acid Axit deoxyribonucleic
ECOG Eastern Cooperation Oncology Nhóm hợp tác Ung thƣ châu Âu
Group
EPO Erythropoietin Chất tạo hồng cầu erythropoietin
.
.
vii
FDA Food and Drug Administration Cục quản lý thực phẩm và dƣợc
phẩm Hoa Kỳ
FISH Fluorescence in situ Lai hóa huỳnh quang tại chỗ
hybridization
HR Hazard Ratio Tỉ số nguy cơ
IGH Heavy chain immunoglobulin Chuỗi nặng globulin miễn dịch
IGHV Variable region of heavy chain Vùng biến đổi chuỗi nặng của
immunoglobulin globulin miễn dịch
IGL Light chain immunoglobulin Chuỗi nhẹ globulin miễn dịch
IPI International Prognostic Index Chỉ số tiên lƣợng quốc tế
MBL Monoclonal B cell Tăng tế bào B đơn dòng
lymphocytosis
MRD Minimal residual disease Bệnh tồn lƣu tối thiểu
NR Non Response Không đáp ứng
OR Overall response Đáp ứng chung
ORR Overall response ratio Tỉ lệ đáp ứng chung
OS Overal survival Sống còn toàn bộ
PD Progressive Disease Bệnh tiến triển
PFS Progression-free survival Sống không tiến triển bệnh
PR Partial Remission Đáp ứng một phần
RNA Ribonucleic acid Axit ribonucleic
RFC Rituximab, Fludarabine, Rituximab, Fludarabine,
Cyclophosphamide Cyclophosphamide
SD Stable Disease Bệnh ổn định
SEER Surveillance, Epidemiology, Chƣơng trình thống kê sống còn,
and End Results Program dịch tễ và kết cục
SLL Small lymphocytic lymphoma U lympho tế bào nhỏ
.
.
viii
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Hệ thống phân giai đoạn lâm sàng của Rai ...................................................... 13
Bảng 1.2 Bảng phân giai đoạn lâm sàng của Binet ......................................................... 14
Bảng 1.3 Bảng tiên lƣợng CLL-IPI .................................................................................... 18
Bảng 1.4 Lựa chọn phác đồ đầu tay cho nhóm BCMDL dựa trên phân loại có đột biến del
17p- /TP53 ......................................................................................................................... 21
Bảng 1.5 – Các xét nghiệm đánh giá đáp ứng điều trị bệnh BCMDL ............................... 23
Bảng 1.6 – Các xét nghiệm đánh giá đáp ứng điều trị bệnh BCMDL ............................... 24
Bảng 1.7 - Một số kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng khác .................................... 30
Bảng 2.1. Định nghĩa biến số ............................................................................................. 36
Bảng 3.1 Tổng trạng ngƣời bệnh đánh giá bằng chỉ số ECOG .......................................... 46
Bảng 3.2 Đặc điểm huyết học của các bệnh nhân lúc nhập viện ....................................... 46
Bảng 3.3 Mức độ thiếu máu, giảm tiểu cầu và tăng bạch cầu ............................................ 47
Bảng 3.4 Đặc điểm nhiễm siêu vi - miễn dịch ................................................................... 48
Bảng 3.5 Đặc điểm đột biến nhiễm sắc thể ........................................................................ 49
Bảng 3.6 Phân nhóm ngƣời bệnh theo bảng phân nhóm tiên lƣợng Rai ............................ 49
Bảng 3.7 Phân nhóm ngƣời bệnh theo bảng phân nhóm tiên lƣợng Binet......................... 50
Bảng 3.8 Đáp ứng điều trị của ngƣời bệnh sau 3 và 6 chu kỳ RFC ................................... 50
Bảng 3.9 Ảnh hƣởng của một số đặc điểm lên tỉ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn ....................... 51
Bảng 3.10 Mô hình hồi quy Cox đa biến để tính tỉ số nguy cơ (Hazard Ratio) của các yếu
tố nguy cơ lên thời gian sống còn toàn bộ (OS) ................................................................. 62
.
.
ix
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1 Các mốc thời gian liên quan đến các phƣơng thức điều trị BỆNH BCMDL ........ 4
Hình 1.2 Sinh bệnh học bệnh BCMDL ................................................................................ 7
Hình 1.3 Kiểu hình miễn dịch của tế bào trong một số rối loạn dòng lympho B ................ 8
Hình 1.4 Bảng tiên lƣợng bệnh BCMDL dựa trên di truyền học phân tử .......................... 18
Hình 1.5 Cơ chế tác động của Rituximab lên tế bào lympho B ......................................... 26
Hình 1.6 Cơ chế tác động của Fludarabine ........................................................................ 27
Hình 1.7 Cơ chế tác động của Cyclophosphamide............................................................. 28
Sơ đồ 2.1 Sơ đồ thực hiện nghiên cứu ................................................................................ 36
Sơ đồ 3.1 Tổng số bệnh nhân đƣợc đƣa vào nghiên cứu và kết cục .................................. 42
Biểu đồ 3.2 Phân nhóm bệnh nhân theo giới tính .............................................................. 43
Biểu đồ 3.3 Phân bố ngƣời bệnh theo nhóm tuổi ............................................................... 43
Biểu đồ 3.4 Phân nhóm ngƣời bệnh theo địa bàn cƣ trú .................................................... 44
Biểu đồ 3.5 Phân nhóm ngƣời bệnh theo lý do nhập viện ................................................. 44
Biểu đồ 3.6 Triệu chứng lâm sàng của ngƣời bệnh khi chẩn đoán .................................... 45
Biểu đồ 3.7 Đƣờng Kaplan Meier ƣớc lƣợng thời gian sống còn toàn bộ ......................... 53
Biểu đồ 3.8 Đƣờng Kaplan Meier ƣớc lƣợng thời gian sống không tiến triển bệnh .......... 54
Biểu đồ 3.9 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo nhóm tuổi .................................. 55
Biểu đồ 3.10 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo số lƣợng bạch cầu > 100 x109/L
............................................................................................................................................ 55
Biểu đồ 3.11 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo nồng độ Beta 2 Microglobulin
trong máu ............................................................................................................................ 56
Biểu đồ 3.12 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo CD38....................................... 56
.
.
x
Biểu đồ 3.13 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo Del11q- ................................... 57
Biểu đồ 3.14 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo Del13q- ................................... 57
Biểu đồ 3.15 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo Del17p- ................................... 58
Biểu đồ 3.16 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo đột biến nhiễm sắc thể phức tạp
............................................................................................................................................ 58
Biểu đồ 3.17 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo phân nhóm tiên lƣợng Rai ...... 59
Biểu đồ 3.18 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo phân nhóm tiên lƣợng Binet ... 59
Biểu đồ 3.19 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo nhóm đạt CR ........................... 60
Biểu đồ 3.20 Các nguyên nhân tử vong của dân số nghiên cứu ......................................... 61
Biểu đồ 3.21 Biến chứng thƣờng gặp trong quá trình điều trị .......................................... 63
Biểu đồ 3.22 Biến chứng giảm bạch cầu hạt theo chu kỳ điều trị và điểm ECOG .......... 64
Biểu đồ 3.23 Các vị trí nhiễm trùng thƣờng gặp trong quá trình điều trị .......................... 64
.
.
1
PHẦN MỞ ĐẦU
Bệnh Bạch cầu mạn dòng lympho (BCMDL) là một bệnh lý tân sinh ác tính tế
bào lympho B trƣởng thành đặc trƣng bởi sự tích lũy tiến triển của tế bào lympho B
đơn dòng. Bệnh thƣờng gặp ở châu Âu và Mỹ. Theo báo cáo thống kê ung thƣ hàng
năm mới nhất của Hoa Kỳ, bệnh BCMDL chiếm 25 -30% bệnh lý ung thƣ máu [57].
Bệnh thƣờng gặp ở ngƣời lớn tuổi với tỉ lệ sống còn 5 năm lên đến 85% [10]. Tuy
nhiên, diễn tiến lâm sàng của bệnh cũng rất đa dạng, có thể bệnh tiến triển chậm,
nhƣng cũng có những nhóm nguy cơ cao, bệnh tiến triển nhanh, ít đáp ứng với điều trị.
Ở Việt Nam, bệnh BCMDL là bệnh hiếm gặp, ngƣời bệnh đƣợc chẩn đoán tình cờ khi
làm công thức máu hoặc đƣợc chẩn đoán ở những giai đoạn bệnh đã tiến triển. Những
năm gần đây, cùng với việc áp dụng những tiêu chuẩn chẩn đoán mới và những công
cụ nhƣ kỹ thuật Flowcytometry xác định dấu ấn tế bào B, các kỹ thuật di truyền sinh
học phân tử, bệnh BCMDL đƣợc chẩn đoán sớm hơn, và can thiệp sớm hơn đối với
những nhóm nguy cơ cao.
Vấn đề điều trị cũng đang có những bƣớc tiến nhảy vọt. Các hƣớng dẫn điều trị
hiện tại đều dựa trên việc phân nhóm ngƣời bệnh theo tuổi và đột biến gen, đột biến
nhiễm sắc thể. Điều trị khởi đầu bệnh BCMDL chủ yếu dựa vào các nhóm thuốc: nhóm
Alkyls (Clorambucil, Cyclophosphamide, Bendamustine,..), nhóm đồng phân Purines
(Fludarabine, Pentostatin,..), nhóm kháng thể đơn dòng (Rituximab, Ofatumumab,
Obinutuzumab), nhóm ức chế Bruton’s tyrosine kinase (BTK) (Ibrutinib), nhóm ức chế
BCL2 (Venetoclax) [44],[70]. Các thuốc này có thể đƣợc sử dụng đơn trị liệu hoặc kết
hợp. Phác đồ kết hợp giữa Rituximab, Fludarabine và Cyclophosphamide (RFC) cho
thấy vẫn là lựa chọn hàng đầu cho đối tƣợng ngƣời bệnh dƣới 70 tuổi, có đột biến vùng
biến đổi chuỗi nặng Gamma globulin (IGHV) không có đột biến Del 17p-/ đột biến
TP53 với tỉ lệ đáp ứng chung (ORR) và tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) lần lƣợt là 95%
và 70% [63] và thời gian sống không tiến triển bệnh trung bình là 6,4 năm [68]. Đối
.
.
2
với các nhóm khác thì Ibrutinib đƣợc khuyến cáo cho nhóm không có đột biến IGHV
và Venetoclax kết hợp Obinutuzumab cho nhóm có đột biến del 17p-/ TP53 đƣợc ƣu
tiên chọn lựa hàng đầu [44],[70]. Ở Việt Nam, các thuốc Ibrutinib, Venetoclax,
Obinutuzumab chƣa có lƣu hành và nếu có thì cũng rất đắt tiền, vƣợt khỏi tầm tay của
ngƣời bệnh. Hơn nữa các bệnh viện ở Việt Nam cũng chƣa thực hiện kỹ thuật tìm đột
biến IGHV và TP53 nên việc phân nhóm điều trị cũng chƣa hoàn chỉnh. Trong tình
hình đó, phác đồ RFC vẫn còn là lựa chọn đầu tay để điều trị bệnh BCMDL.
Bệnh viện Truyền máu Huyết học (BVTMHH) thành phố Hồ Chí Minh là một
trung tâm chuyên khoa lớn về huyết học. Bệnh viện đã áp dụng phác đồ RFC hơn mƣời
năm, tuy nhiên cho tới nay vẫn chƣa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả phác đồ này. Vì
vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu sau:
MỤC TIÊU TỔNG QUÁT:
Đánh giá hiệu quả điều trị Bệnh Bạch cầu mạn dòng lympho bằng phác đồ kết
hợp Rituximab, Fludarabine và Cyclophosphamide (RFC) tại bệnh viện Truyền máu
huyết học từ tháng 1/2010 đến tháng 06/2020.
MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, phân nhóm giai đoạn bệnh và
phân nhóm tiên lƣợng
2. Xác định các tỉ lệ đáp ứng chung (ORR), tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR),
thời gian sống toàn bộ (OS), thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) của
ngƣời bệnh điều trị RFC.
3. Đánh giá độc tính của phác đồ: các biến chứng giảm tế bào máu, nhiễm
trùng, tái hoạt vi rút viêm gan B, các biến chứng khác do hóa trị.
.
.
3
Chƣơng 1
TỔNG QUAN Y VĂN
1.1 LỊCH SỬ:
Bệnh BCMDL đƣợc mô tả vào thể kỷ XIX, trong những năm 1840, Virchow
đƣa ra khái niệm “bệnh bạch cầu” (leukemia) và mô tả hai dạng bạch cầu mạn tính có
lẽ là bạch cầu mạn dòng lympho và bạch cầu mạn dòng tủy. Bệnh nhân dạng này là
những ngƣời có lách to, nhiều hạch và tăng những tế bào không hạt trong máu giống
nhƣ những hạt tìm thấy ở hạch [29].
Vào những năm 1890, Ehrlich phát minh ra kỹ thuật nhuộm hóa mô phân biệt
đƣợc nhân, bào tƣơng và các thành phần khác của tế bào giúp các nhà bệnh học phân
biệt đƣợc bệnh bạch cầu dòng lympho hay dòng tủy [29].
Khoảng những năm 50 của thế kỷ XX, thuốc nhóm alkyl và sau đó là liệu pháp
glucocorticoids đƣợc chứng minh có hiệu quả cho bệnh BCMDL. Những thuốc này
hiện nay trở thành thuốc điều trị chính [29].
Năm 1967, Damashek giả thuyết rằng bệnh BCMDL là một bệnh lý tích lũy
những tế bào lympho chƣa hoàn chỉnh về miễn dịch. Những năm đầu 1970,
immunoglobulin (IgG) trên bề mặt tế bào bạch cầu trong hầu hết các trƣờng hợp bệnh
BCMDL cho thấy có nguồn gốc từ tế bào dòng lympho B. Và các nghiên cứu gen sau
đó cho thấy tế bào ung thƣ xuất phát từ một dòng duy nhất [29].
Năm 1975, Rai và cộng sự đã thiết lập hệ thống phân loại đã phác họa tác động
ngƣợc lại của thiếu máu và giảm tiểu cầu lên sự sống còn của bệnh nhân. Năm 1999,
các nhà khoa học đã phát hiện ra những bệnh nhân không có đột biến gen vùng biến
đổi của chuỗi nặng gammaglobulin miễn dịch (IGVH) sẽ có tiên lƣợng xấu hơn những
bệnh nhân có đột biến [29].
.
.
4
Cuối những năm 1980, các đồng phân của purines nhƣ fludarabine và cladribine
đƣợc chứng minh có hiệu quả trong điều trị bệnh BCMDL [29].
Một bƣớc đột phá lớn đến vào cuối năm 1990 với sự ra đời của rituximab.
Rituximab đơn chất không cho thấy sự cải thiện đáng kể ORR trong khi rituximab liều
cao đã cải thiện các đáp ứng trong BCMDL. Một mốc khác đã đạt đƣợc vào giữa cuối
năm 2000 khi kết quả với FCR đƣợc báo cáo (một nhánh đơn lẻ và thử nghiệm ngẫu
nhiên) và bắt đầu một kỷ nguyên mới trong liệu pháp hóa trị BCMDL [43].
Những tác nhân ngăn chặn các enzym đặc hiệu trong con đƣờng tín hiệu BCR.
Công trình nghiên cứu tiên phong của Pan và của Honigberg đã xác định BTK
(Bruton's tyrosine kinase) là một mục tiêu điều trị tiềm năng trong u lympho tế bào B
và nghiên cứu ban đầu này đã dẫn đến sự phát triển của Ibrutinib và các chất ức chế
BTK khác [43]
Cơ quan quản lý thực phẩm và dƣợc phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã thông qua việc sử
dụng Alemtuzumab để điều trị BCMDL kháng trị năm 2001 và là thuốc điều trị ban
đầu năm 2007. Năm 2008 cơ quan này thông qua việc dùng Bendamustine điều trị
BCMDL. Đến mùa thu 2009, FDA tán thành việc dùng Ofatumumab vào điều trị
những bệnh nhân kháng trị Fludarabine và Alemtuzumab [29].
Cho đến nay có nhiều phƣơng thức điều trị đang đƣợc nghiên cứu bao gồm ghép
tủy không diệt tủy và liệu pháp miễn dịch vì bệnh BCMDL vẫn đƣợc xem nhƣ một
bệnh lý không chữa đƣợc. [29]
.
.
5
.
.
6
1.3 DỊCH TỄ HỌC:
Đây là loại bệnh ung thƣ máu thƣờng gặp ở châu Âu và Mỹ, chiếm khoảng 25-
30% tổng số bệnh nhân ung thƣ máu ngƣời lớn [10], [57] nhƣng lại hiếm gặp ở vùng
châu Á, chiếm khoảng 6% tổng số bệnh nhân ung thƣ máu ở Nhật [66] và 4,6% ở
Trung Quốc [1].
Ở Hoa Kỳ, theo thống kê công bố năm 2019 suất độ của bệnh BCMDL là
4,9/100.000 dân và tử suất là 1,2/100.000 dân mỗi năm. Số ca mới mắc đƣợc ƣớc tính
chiếm 1,2% tổng số ca ung thƣ mới mắc [10]. Tần suất mới mắc của châu Âu là
3,79/100.000 dân [51]. Trong khi đó, tần suất mới mắc của Nhật Bản là 0,48/100.000
dân mỗi năm [66], ít hơn gấp 10 lần so với châu Âu và Mỹ.
Bệnh thƣờng gặp ở nam giới nhiều hơn nữ giới, với tỉ lệ 1,7 : 1 đến 1,9 : 1 [10],
[47], tuổi chẩn đoán trung bình là 70 tuổi (65-74) [10], tỉ lệ sống còn thay đổi từ 65%
những năm 1975 đến 85% năm 2016 [10].
1.4 CƠ CHẾ BỆNH SINH:
Cơ chế bệnh sinh của bệnh BCMDL rất phức tạp nhƣng dƣờng nhƣ tuân theo
mô hình tiến trình gồm hai bƣớc:
Đầu tiên, sự tăng sinh tế bào lympho đơn dòng tế bào B phát triển là kết quả
của những thay đổi di truyền, một số trong đó đƣợc cho là sản phẩm của một phản ứng
bất thƣờng đối với kích thích kháng nguyên và sự thay đổi của vi môi trƣờng tủy
xƣơng.
Sự tăng sinh tế bào lympho B đơn dòng (Monoclonal B Cell Lymphocytosis –
MBL) đề cập đến một quần thể đơn bào của tế bào lympho B < 5.000 tế bào / microL
(<5 x 109/L) trong máu ngoại vi ≥3 tháng, không có các đặc điểm khác của rối loạn
tăng sinh tế bào lympho B (ví dụ hạch to, gan lách to, giảm 3 dòng tế bào máu hoặc
triệu chứng tại các cơ quan khác ngoài tủy) [59]. Mặc dù đƣợc xem nhƣ giai đoạn đầu
của bệnh BCMDL nhƣng tần suất MBL ở ngƣời khỏe mạnh gấp 100 lần so với tần suất
.
.
7
bệnh BCMDL [59]. Ở ngƣời trên 60 tuổi có khoảng 10-15% có MBL kiểu hình miễn
dịch giống BCMDL nhƣng chỉ có 1% tiến triển thành bệnh BCMDL mỗi năm [46].
Sự kiện thứ hai, xảy ra ngẫu nhiên có thể do những biến đổi di truyền khác, dẫn
đến sự tích tụ của các tế bào khối u và tiến triển thành bệnh BCMDL. Các dấu hiệu và
triệu chứng có liên quan đến sự tích tụ của các tế bào lympho không có chức năng
trong tủy xƣơng, các hạch bạch huyết và các cơ quan khác (xem Hình 1.2) [46]
Hình 1.2 Sinh bệnh học bệnh BCMDL [46]
Các nghiên cứu phức tạp sử dụng Giải trình tự thế hệ tiếp theo cho thấy một
khối u CLL/SLL riêng lẻ là không đồng nhất về mặt di truyền, với một số quần thể tế
bào ác tính khác nhau, tƣơng tác nhau phát triển theo thời gian. Vì vậy cơ chế bệnh
sinh liên quan tới rất nhiều yếu tố.
.
.
8
.
.
9
Hình 1.3 Kiểu hình miễn dịch của tế bào trong một số rối loạn dòng lympho B [13].
Kiểu hình đặc trƣng là sự đồng biểu hiện CD5, CD19, CD23 và biểu hiện mức
độ thấp CD20.
1.4.2 Thụ thể tế bào B (BCR):
Trong quá trình phát triển tế bào B, sự kết nối các vùng biến đổi V, D và J tạo ra
một chuỗi nặng (IGH), và sự kết hợp vùng V và J đặc hiệu tạo ra chuỗi nhẹ (IGL). Sự
kết hợp này có thể tạo ra khoảng 1010 trình tự IGH-IGL khác nhau. Tuy nhiên bệnh
nhân BCMDL chỉ có một số tổ hợp thụ thể tế bào B (BCR) giới hạn. Khoảng 14%
trƣờng hợp biểu hiện chuỗi nặng VH1-69 và VH4-34.
Suốt quá trình biệt hóa ở trung tâm mầm, các thể đột biến ở vùng BCR đƣợc tạo
ra tƣơng thích với các kháng nguyên. Một nửa trƣờng hợp BCMDL có đột biến vùng
chuỗi nặng, nửa còn lại không có. Điều này đƣa đến một giả thuyết là tế bào B trong
BCMDL xuất phát từ hai con đƣờng biệt hóa : một từ tế bào B thuần nhất ban đầu và
một từ tế bào nhớ trung tâm mầm. Tế bào B không đột biến có thể tự hoạt hóa và tự
chết theo chƣơng trình. [33], [29]
1.4.3 Di truyền học tế bào:
Mất nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 17 hay đột biến TP53:
Mất nhánh ngắn NST 17 (17p13.1) dẫn đến bị mất gen TP53, gen mã hóa cho
protein p53, protein có vai trò quan trọng trong việc chết theo chƣơng trình của tế bào.
Sử dụng các kỹ thuật FISH, mất đoạn NST 17p đã đƣợc tìm thấy ở 7 đến 10 phần trăm
bệnh nhân bệnh BCMDL chƣa điều trị và trong một tỷ lệ cao hơn nhiều ở những ngƣời
mắc bệnh tái phát hoặc khó chữa. Đột biến gen TP53 đã đƣợc xác định ở 10 đến 47
phần trăm bệnh nhân mắc BCMDL, tùy thuộc vào giai đoạn bệnh và điều trị trƣớc đó.
Bệnh nhân bị đột biến del (17p) hoặc TP53 có nguy cơ cao không đáp ứng với điều trị
ban đầu hoặc tái phát ngay sau khi đạt đƣợc lui bệnh [14], [22], [46].
Mất nhánh dài nhiễm sắc thể số 11:
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
אּאּאּאּאּאּאּאּאּ
TRẦN THỊ THIÊN KIM
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG LYMPHO
BẰNG PHÁC ĐỒ KẾT HỢP RITUXIMAB,
FLUDARABINE VÀ CYCLOPHOSPHAMIDE
TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC
CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC
MÃ SỐ: CK 62.72.25.01
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS.BS. NGUYỄN TẤN BỈNH
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2020
.
.
i
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các
số liệu, kết quả được trình bày trong luận văn này là trung thực
và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu
nào khác.
TRẦN THỊ THIÊN KIM
.
.
ii
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ........................................................................... vi
DANH MỤC CÁC BẢNG ........................................................................................ viii
PHẦN MỞ ĐẦU ............................................................................................................ 1
Chƣơng 1 TỔNG QUAN Y VĂN ................................................................................. 3
1.1 LỊCH SỬ: .......................................................................................................................... 3
1.2 ĐỊNH NGHĨA: ................................................................................................................. 5
1.3 DỊCH TỄ HỌC: ................................................................................................................ 6
1.4 CƠ CHẾ BỆNH SINH:..................................................................................................... 6
1.4.1 Kiểu hình miễn dịch: ............................................................................................... 8
1.4.2 Thụ thể tế bào B (BCR): .......................................................................................... 9
1.4.3 Di truyền học tế bào: ............................................................................................... 9
1.4.4 Di truyền sinh học phân tử: ................................................................................... 11
1.5 CHẨN ĐOÁN: ............................................................................................................... 12
1.6 GIAI ĐOẠN BỆNH: ...................................................................................................... 13
1.6.1 Hệ thống phân loại Rai : ........................................................................................ 13
1.6.2 Hệ thống phân loại Binet : ..................................................................................... 14
1.7 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƢỢNG KHÁC: .......................................................................... 15
1.7.1 Thời gian nhân đôi tế bào lympho: ........................................................................ 15
1.7.2 β2 –Microglobulin: ................................................................................................ 15
1.7.3 Đột biến Nhiễm sắc thể: ........................................................................................ 16
1.7.4 Tình trạng đột biến của vùng biến đổi chuỗi nặng Globulin miễn dịch: ............... 16
1.7.5 CD38: .................................................................................................................... 17
1.7.6 Protein Zap 70: ...................................................................................................... 17
.
.
iii
1.7.7 Bảng tính điểm CLL-IPI: ....................................................................................... 17
1.8 ĐIỀU TRỊ: ...................................................................................................................... 19
1.8.1 Chỉ định điều trị: .................................................................................................... 19
1.8.2 Tổng quát về lựa chọn điều trị đầu tay: ................................................................. 20
1.8.3 Đánh giá đáp ứng điều trị: ..................................................................................... 22
1.8.4 Tổng quan về Rituximab – Fludarabine – Cyclophosphamide: ............................ 26
1.8.5 Một số kết quả nghiên cứu về hiệu quả phác đồ RFC: .......................................... 29
Chƣơng 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................ 31
2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU............................................................................................. 31
2.2 DÂN SỐ NGHIÊN CỨU:............................................................................................... 31
2.2.1 Dân số mục tiêu: .................................................................................................... 31
2.2.2 Dân số mẫu: ........................................................................................................... 32
2.3 PHƢƠNG PHÁP CHỌN MẪU ...................................................................................... 32
2.3.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh: ........................................................................................... 32
2.3.2 Tiêu chuẩn loại trừ:................................................................................................ 34
2.3.3 Cỡ mẫu nghiên cứu:............................................................................................... 34
2.4 PHƢƠNG PHÁP TIẾN HÀNH: ..................................................................................... 35
2.4.1 Thu thập số liệu ..................................................................................................... 35
2.4.2 Các bƣớc tiến hành: ............................................................................................... 36
2.4.3 Kiểm soát sai lệch thông tin: ................................................................................. 41
2.4.4 Xử lý số liệu: ......................................................................................................... 41
2.5 CÁC KỸ THUẬT XÉT NGHIỆM: ................................................................................ 41
2.6 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU: ............................................................ 42
Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ......................................................................... 42
3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU .................................................................. 42
.
.
iv
3.1.1 Đặc điểm dịch tễ .................................................................................................... 43
3.1.2 Đặc điểm lâm sàng ................................................................................................ 46
3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng .......................................................................................... 47
3.1.4 Phân nhóm tiên lƣợng ............................................................................................ 50
3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ..................................................................................................... 51
3.2.1 Đáp ứng điều trị sau 3 chu kỳ và sau 6 chu kỳ RFC ............................................. 51
3.2.2 Thời gian sống còn ................................................................................................ 53
3.2.3 Tỉ lệ tử vong và nguyên nhân tử vong ................................................................... 61
3.2.4 Phân tích mô hình hồi quy Cox ảnh hƣởng của các yếu tố nguy cơ tử vong ........ 62
3.3 ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ: ....................................................................................... 64
3.3.1 Các biến chứng thƣờng gặp: .................................................................................. 64
3.3.2 Biến chứng giảm bạch cầu hạt:.............................................................................. 64
3.3.3 Biến chứng nhiễm trùng ........................................................................................ 65
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ............................................................................................... 67
4.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU .................................................................. 67
4.1.1 Đặc điểm dịch tễ học ............................................................................................. 67
4.1.2 Đặc điểm lâm sàng: ............................................................................................... 70
4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng: ......................................................................................... 71
4.1.4 Phân nhóm tiên lƣợng :.......................................................................................... 75
4.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ: .................................................................................................... 76
4.2.1 Hiệu quả điều trị sau 3 đợt và sau 6 đợt RFC: ....................................................... 76
4.2.2 Thời gian sống còn: ............................................................................................... 77
4.2.3 Tỉ lệ tử vong và nguyên nhân tử vong: .................................................................. 84
4.2.4 Phân tích mô hình hồi quy Cox ảnh hƣởng của các yếu tố nguy cơ tử vong: ....... 85
4.3 ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ: ....................................................................................... 86
.
.
v
4.3.1 Các biến chứng thƣờng gặp: .................................................................................. 86
4.3.2 Biến chứng giảm bạch cầu hạt:.............................................................................. 87
4.3.3 Biến chứng nhiễm trùng ........................................................................................ 88
4.4 MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU: .................................................................. 89
KẾT LUẬN .................................................................................................................. 90
KIẾN NGHỊ ................................................................................................................. 92
TÀI LIỆU THAM KHẢO
.
.
vi
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TIẾNG VIỆT:
BCMDL : Bạch cầu mạn dòng lympho
BVTMHH : Bệnh viện Truyền máu Huyết học
NST : Nhiễm sắc thể
SLBC : Số lƣợng bạch cầu
SLBCL : Số lƣợng bạch cầu lympho
SLTC : Số lƣợng tiểu cầu
TP.HCM : Thành phố Hồ Chí Minh
TIẾNG ANH
ADP Adenosine Diphosphate Adenosine Diphosphate
ATM Ataxia telangiectasia mutated Gen đột biến gây hội chứng thất
điều giãn mạch
ATP Adenosine Triphosphate Adenosine Triphosphate
B2M Beta 2 microglobulin Beta 2 microglobulin
BCL B-cell lymphoma U lympho tế bào B
BCR B cell receptors Thụ thể tế bào B
BTK Bruton’s tyrosine kinase Men tyrosine kinase Bruton
CLL Chronic Lymphocytic Leukemia Bạch cầu mạn dòng lympho
CR Complete Remission Đáp ứng hoàn toàn
DNA Deoxyribonucleic acid Axit deoxyribonucleic
ECOG Eastern Cooperation Oncology Nhóm hợp tác Ung thƣ châu Âu
Group
EPO Erythropoietin Chất tạo hồng cầu erythropoietin
.
.
vii
FDA Food and Drug Administration Cục quản lý thực phẩm và dƣợc
phẩm Hoa Kỳ
FISH Fluorescence in situ Lai hóa huỳnh quang tại chỗ
hybridization
HR Hazard Ratio Tỉ số nguy cơ
IGH Heavy chain immunoglobulin Chuỗi nặng globulin miễn dịch
IGHV Variable region of heavy chain Vùng biến đổi chuỗi nặng của
immunoglobulin globulin miễn dịch
IGL Light chain immunoglobulin Chuỗi nhẹ globulin miễn dịch
IPI International Prognostic Index Chỉ số tiên lƣợng quốc tế
MBL Monoclonal B cell Tăng tế bào B đơn dòng
lymphocytosis
MRD Minimal residual disease Bệnh tồn lƣu tối thiểu
NR Non Response Không đáp ứng
OR Overall response Đáp ứng chung
ORR Overall response ratio Tỉ lệ đáp ứng chung
OS Overal survival Sống còn toàn bộ
PD Progressive Disease Bệnh tiến triển
PFS Progression-free survival Sống không tiến triển bệnh
PR Partial Remission Đáp ứng một phần
RNA Ribonucleic acid Axit ribonucleic
RFC Rituximab, Fludarabine, Rituximab, Fludarabine,
Cyclophosphamide Cyclophosphamide
SD Stable Disease Bệnh ổn định
SEER Surveillance, Epidemiology, Chƣơng trình thống kê sống còn,
and End Results Program dịch tễ và kết cục
SLL Small lymphocytic lymphoma U lympho tế bào nhỏ
.
.
viii
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Hệ thống phân giai đoạn lâm sàng của Rai ...................................................... 13
Bảng 1.2 Bảng phân giai đoạn lâm sàng của Binet ......................................................... 14
Bảng 1.3 Bảng tiên lƣợng CLL-IPI .................................................................................... 18
Bảng 1.4 Lựa chọn phác đồ đầu tay cho nhóm BCMDL dựa trên phân loại có đột biến del
17p- /TP53 ......................................................................................................................... 21
Bảng 1.5 – Các xét nghiệm đánh giá đáp ứng điều trị bệnh BCMDL ............................... 23
Bảng 1.6 – Các xét nghiệm đánh giá đáp ứng điều trị bệnh BCMDL ............................... 24
Bảng 1.7 - Một số kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng khác .................................... 30
Bảng 2.1. Định nghĩa biến số ............................................................................................. 36
Bảng 3.1 Tổng trạng ngƣời bệnh đánh giá bằng chỉ số ECOG .......................................... 46
Bảng 3.2 Đặc điểm huyết học của các bệnh nhân lúc nhập viện ....................................... 46
Bảng 3.3 Mức độ thiếu máu, giảm tiểu cầu và tăng bạch cầu ............................................ 47
Bảng 3.4 Đặc điểm nhiễm siêu vi - miễn dịch ................................................................... 48
Bảng 3.5 Đặc điểm đột biến nhiễm sắc thể ........................................................................ 49
Bảng 3.6 Phân nhóm ngƣời bệnh theo bảng phân nhóm tiên lƣợng Rai ............................ 49
Bảng 3.7 Phân nhóm ngƣời bệnh theo bảng phân nhóm tiên lƣợng Binet......................... 50
Bảng 3.8 Đáp ứng điều trị của ngƣời bệnh sau 3 và 6 chu kỳ RFC ................................... 50
Bảng 3.9 Ảnh hƣởng của một số đặc điểm lên tỉ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn ....................... 51
Bảng 3.10 Mô hình hồi quy Cox đa biến để tính tỉ số nguy cơ (Hazard Ratio) của các yếu
tố nguy cơ lên thời gian sống còn toàn bộ (OS) ................................................................. 62
.
.
ix
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1 Các mốc thời gian liên quan đến các phƣơng thức điều trị BỆNH BCMDL ........ 4
Hình 1.2 Sinh bệnh học bệnh BCMDL ................................................................................ 7
Hình 1.3 Kiểu hình miễn dịch của tế bào trong một số rối loạn dòng lympho B ................ 8
Hình 1.4 Bảng tiên lƣợng bệnh BCMDL dựa trên di truyền học phân tử .......................... 18
Hình 1.5 Cơ chế tác động của Rituximab lên tế bào lympho B ......................................... 26
Hình 1.6 Cơ chế tác động của Fludarabine ........................................................................ 27
Hình 1.7 Cơ chế tác động của Cyclophosphamide............................................................. 28
Sơ đồ 2.1 Sơ đồ thực hiện nghiên cứu ................................................................................ 36
Sơ đồ 3.1 Tổng số bệnh nhân đƣợc đƣa vào nghiên cứu và kết cục .................................. 42
Biểu đồ 3.2 Phân nhóm bệnh nhân theo giới tính .............................................................. 43
Biểu đồ 3.3 Phân bố ngƣời bệnh theo nhóm tuổi ............................................................... 43
Biểu đồ 3.4 Phân nhóm ngƣời bệnh theo địa bàn cƣ trú .................................................... 44
Biểu đồ 3.5 Phân nhóm ngƣời bệnh theo lý do nhập viện ................................................. 44
Biểu đồ 3.6 Triệu chứng lâm sàng của ngƣời bệnh khi chẩn đoán .................................... 45
Biểu đồ 3.7 Đƣờng Kaplan Meier ƣớc lƣợng thời gian sống còn toàn bộ ......................... 53
Biểu đồ 3.8 Đƣờng Kaplan Meier ƣớc lƣợng thời gian sống không tiến triển bệnh .......... 54
Biểu đồ 3.9 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo nhóm tuổi .................................. 55
Biểu đồ 3.10 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo số lƣợng bạch cầu > 100 x109/L
............................................................................................................................................ 55
Biểu đồ 3.11 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo nồng độ Beta 2 Microglobulin
trong máu ............................................................................................................................ 56
Biểu đồ 3.12 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo CD38....................................... 56
.
.
x
Biểu đồ 3.13 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo Del11q- ................................... 57
Biểu đồ 3.14 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo Del13q- ................................... 57
Biểu đồ 3.15 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo Del17p- ................................... 58
Biểu đồ 3.16 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo đột biến nhiễm sắc thể phức tạp
............................................................................................................................................ 58
Biểu đồ 3.17 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo phân nhóm tiên lƣợng Rai ...... 59
Biểu đồ 3.18 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo phân nhóm tiên lƣợng Binet ... 59
Biểu đồ 3.19 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo nhóm đạt CR ........................... 60
Biểu đồ 3.20 Các nguyên nhân tử vong của dân số nghiên cứu ......................................... 61
Biểu đồ 3.21 Biến chứng thƣờng gặp trong quá trình điều trị .......................................... 63
Biểu đồ 3.22 Biến chứng giảm bạch cầu hạt theo chu kỳ điều trị và điểm ECOG .......... 64
Biểu đồ 3.23 Các vị trí nhiễm trùng thƣờng gặp trong quá trình điều trị .......................... 64
.
.
1
PHẦN MỞ ĐẦU
Bệnh Bạch cầu mạn dòng lympho (BCMDL) là một bệnh lý tân sinh ác tính tế
bào lympho B trƣởng thành đặc trƣng bởi sự tích lũy tiến triển của tế bào lympho B
đơn dòng. Bệnh thƣờng gặp ở châu Âu và Mỹ. Theo báo cáo thống kê ung thƣ hàng
năm mới nhất của Hoa Kỳ, bệnh BCMDL chiếm 25 -30% bệnh lý ung thƣ máu [57].
Bệnh thƣờng gặp ở ngƣời lớn tuổi với tỉ lệ sống còn 5 năm lên đến 85% [10]. Tuy
nhiên, diễn tiến lâm sàng của bệnh cũng rất đa dạng, có thể bệnh tiến triển chậm,
nhƣng cũng có những nhóm nguy cơ cao, bệnh tiến triển nhanh, ít đáp ứng với điều trị.
Ở Việt Nam, bệnh BCMDL là bệnh hiếm gặp, ngƣời bệnh đƣợc chẩn đoán tình cờ khi
làm công thức máu hoặc đƣợc chẩn đoán ở những giai đoạn bệnh đã tiến triển. Những
năm gần đây, cùng với việc áp dụng những tiêu chuẩn chẩn đoán mới và những công
cụ nhƣ kỹ thuật Flowcytometry xác định dấu ấn tế bào B, các kỹ thuật di truyền sinh
học phân tử, bệnh BCMDL đƣợc chẩn đoán sớm hơn, và can thiệp sớm hơn đối với
những nhóm nguy cơ cao.
Vấn đề điều trị cũng đang có những bƣớc tiến nhảy vọt. Các hƣớng dẫn điều trị
hiện tại đều dựa trên việc phân nhóm ngƣời bệnh theo tuổi và đột biến gen, đột biến
nhiễm sắc thể. Điều trị khởi đầu bệnh BCMDL chủ yếu dựa vào các nhóm thuốc: nhóm
Alkyls (Clorambucil, Cyclophosphamide, Bendamustine,..), nhóm đồng phân Purines
(Fludarabine, Pentostatin,..), nhóm kháng thể đơn dòng (Rituximab, Ofatumumab,
Obinutuzumab), nhóm ức chế Bruton’s tyrosine kinase (BTK) (Ibrutinib), nhóm ức chế
BCL2 (Venetoclax) [44],[70]. Các thuốc này có thể đƣợc sử dụng đơn trị liệu hoặc kết
hợp. Phác đồ kết hợp giữa Rituximab, Fludarabine và Cyclophosphamide (RFC) cho
thấy vẫn là lựa chọn hàng đầu cho đối tƣợng ngƣời bệnh dƣới 70 tuổi, có đột biến vùng
biến đổi chuỗi nặng Gamma globulin (IGHV) không có đột biến Del 17p-/ đột biến
TP53 với tỉ lệ đáp ứng chung (ORR) và tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) lần lƣợt là 95%
và 70% [63] và thời gian sống không tiến triển bệnh trung bình là 6,4 năm [68]. Đối
.
.
2
với các nhóm khác thì Ibrutinib đƣợc khuyến cáo cho nhóm không có đột biến IGHV
và Venetoclax kết hợp Obinutuzumab cho nhóm có đột biến del 17p-/ TP53 đƣợc ƣu
tiên chọn lựa hàng đầu [44],[70]. Ở Việt Nam, các thuốc Ibrutinib, Venetoclax,
Obinutuzumab chƣa có lƣu hành và nếu có thì cũng rất đắt tiền, vƣợt khỏi tầm tay của
ngƣời bệnh. Hơn nữa các bệnh viện ở Việt Nam cũng chƣa thực hiện kỹ thuật tìm đột
biến IGHV và TP53 nên việc phân nhóm điều trị cũng chƣa hoàn chỉnh. Trong tình
hình đó, phác đồ RFC vẫn còn là lựa chọn đầu tay để điều trị bệnh BCMDL.
Bệnh viện Truyền máu Huyết học (BVTMHH) thành phố Hồ Chí Minh là một
trung tâm chuyên khoa lớn về huyết học. Bệnh viện đã áp dụng phác đồ RFC hơn mƣời
năm, tuy nhiên cho tới nay vẫn chƣa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả phác đồ này. Vì
vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu sau:
MỤC TIÊU TỔNG QUÁT:
Đánh giá hiệu quả điều trị Bệnh Bạch cầu mạn dòng lympho bằng phác đồ kết
hợp Rituximab, Fludarabine và Cyclophosphamide (RFC) tại bệnh viện Truyền máu
huyết học từ tháng 1/2010 đến tháng 06/2020.
MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, phân nhóm giai đoạn bệnh và
phân nhóm tiên lƣợng
2. Xác định các tỉ lệ đáp ứng chung (ORR), tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR),
thời gian sống toàn bộ (OS), thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) của
ngƣời bệnh điều trị RFC.
3. Đánh giá độc tính của phác đồ: các biến chứng giảm tế bào máu, nhiễm
trùng, tái hoạt vi rút viêm gan B, các biến chứng khác do hóa trị.
.
.
3
Chƣơng 1
TỔNG QUAN Y VĂN
1.1 LỊCH SỬ:
Bệnh BCMDL đƣợc mô tả vào thể kỷ XIX, trong những năm 1840, Virchow
đƣa ra khái niệm “bệnh bạch cầu” (leukemia) và mô tả hai dạng bạch cầu mạn tính có
lẽ là bạch cầu mạn dòng lympho và bạch cầu mạn dòng tủy. Bệnh nhân dạng này là
những ngƣời có lách to, nhiều hạch và tăng những tế bào không hạt trong máu giống
nhƣ những hạt tìm thấy ở hạch [29].
Vào những năm 1890, Ehrlich phát minh ra kỹ thuật nhuộm hóa mô phân biệt
đƣợc nhân, bào tƣơng và các thành phần khác của tế bào giúp các nhà bệnh học phân
biệt đƣợc bệnh bạch cầu dòng lympho hay dòng tủy [29].
Khoảng những năm 50 của thế kỷ XX, thuốc nhóm alkyl và sau đó là liệu pháp
glucocorticoids đƣợc chứng minh có hiệu quả cho bệnh BCMDL. Những thuốc này
hiện nay trở thành thuốc điều trị chính [29].
Năm 1967, Damashek giả thuyết rằng bệnh BCMDL là một bệnh lý tích lũy
những tế bào lympho chƣa hoàn chỉnh về miễn dịch. Những năm đầu 1970,
immunoglobulin (IgG) trên bề mặt tế bào bạch cầu trong hầu hết các trƣờng hợp bệnh
BCMDL cho thấy có nguồn gốc từ tế bào dòng lympho B. Và các nghiên cứu gen sau
đó cho thấy tế bào ung thƣ xuất phát từ một dòng duy nhất [29].
Năm 1975, Rai và cộng sự đã thiết lập hệ thống phân loại đã phác họa tác động
ngƣợc lại của thiếu máu và giảm tiểu cầu lên sự sống còn của bệnh nhân. Năm 1999,
các nhà khoa học đã phát hiện ra những bệnh nhân không có đột biến gen vùng biến
đổi của chuỗi nặng gammaglobulin miễn dịch (IGVH) sẽ có tiên lƣợng xấu hơn những
bệnh nhân có đột biến [29].
.
.
4
Cuối những năm 1980, các đồng phân của purines nhƣ fludarabine và cladribine
đƣợc chứng minh có hiệu quả trong điều trị bệnh BCMDL [29].
Một bƣớc đột phá lớn đến vào cuối năm 1990 với sự ra đời của rituximab.
Rituximab đơn chất không cho thấy sự cải thiện đáng kể ORR trong khi rituximab liều
cao đã cải thiện các đáp ứng trong BCMDL. Một mốc khác đã đạt đƣợc vào giữa cuối
năm 2000 khi kết quả với FCR đƣợc báo cáo (một nhánh đơn lẻ và thử nghiệm ngẫu
nhiên) và bắt đầu một kỷ nguyên mới trong liệu pháp hóa trị BCMDL [43].
Những tác nhân ngăn chặn các enzym đặc hiệu trong con đƣờng tín hiệu BCR.
Công trình nghiên cứu tiên phong của Pan và của Honigberg đã xác định BTK
(Bruton's tyrosine kinase) là một mục tiêu điều trị tiềm năng trong u lympho tế bào B
và nghiên cứu ban đầu này đã dẫn đến sự phát triển của Ibrutinib và các chất ức chế
BTK khác [43]
Cơ quan quản lý thực phẩm và dƣợc phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã thông qua việc sử
dụng Alemtuzumab để điều trị BCMDL kháng trị năm 2001 và là thuốc điều trị ban
đầu năm 2007. Năm 2008 cơ quan này thông qua việc dùng Bendamustine điều trị
BCMDL. Đến mùa thu 2009, FDA tán thành việc dùng Ofatumumab vào điều trị
những bệnh nhân kháng trị Fludarabine và Alemtuzumab [29].
Cho đến nay có nhiều phƣơng thức điều trị đang đƣợc nghiên cứu bao gồm ghép
tủy không diệt tủy và liệu pháp miễn dịch vì bệnh BCMDL vẫn đƣợc xem nhƣ một
bệnh lý không chữa đƣợc. [29]
.
.
5
.
.
6
1.3 DỊCH TỄ HỌC:
Đây là loại bệnh ung thƣ máu thƣờng gặp ở châu Âu và Mỹ, chiếm khoảng 25-
30% tổng số bệnh nhân ung thƣ máu ngƣời lớn [10], [57] nhƣng lại hiếm gặp ở vùng
châu Á, chiếm khoảng 6% tổng số bệnh nhân ung thƣ máu ở Nhật [66] và 4,6% ở
Trung Quốc [1].
Ở Hoa Kỳ, theo thống kê công bố năm 2019 suất độ của bệnh BCMDL là
4,9/100.000 dân và tử suất là 1,2/100.000 dân mỗi năm. Số ca mới mắc đƣợc ƣớc tính
chiếm 1,2% tổng số ca ung thƣ mới mắc [10]. Tần suất mới mắc của châu Âu là
3,79/100.000 dân [51]. Trong khi đó, tần suất mới mắc của Nhật Bản là 0,48/100.000
dân mỗi năm [66], ít hơn gấp 10 lần so với châu Âu và Mỹ.
Bệnh thƣờng gặp ở nam giới nhiều hơn nữ giới, với tỉ lệ 1,7 : 1 đến 1,9 : 1 [10],
[47], tuổi chẩn đoán trung bình là 70 tuổi (65-74) [10], tỉ lệ sống còn thay đổi từ 65%
những năm 1975 đến 85% năm 2016 [10].
1.4 CƠ CHẾ BỆNH SINH:
Cơ chế bệnh sinh của bệnh BCMDL rất phức tạp nhƣng dƣờng nhƣ tuân theo
mô hình tiến trình gồm hai bƣớc:
Đầu tiên, sự tăng sinh tế bào lympho đơn dòng tế bào B phát triển là kết quả
của những thay đổi di truyền, một số trong đó đƣợc cho là sản phẩm của một phản ứng
bất thƣờng đối với kích thích kháng nguyên và sự thay đổi của vi môi trƣờng tủy
xƣơng.
Sự tăng sinh tế bào lympho B đơn dòng (Monoclonal B Cell Lymphocytosis –
MBL) đề cập đến một quần thể đơn bào của tế bào lympho B < 5.000 tế bào / microL
(<5 x 109/L) trong máu ngoại vi ≥3 tháng, không có các đặc điểm khác của rối loạn
tăng sinh tế bào lympho B (ví dụ hạch to, gan lách to, giảm 3 dòng tế bào máu hoặc
triệu chứng tại các cơ quan khác ngoài tủy) [59]. Mặc dù đƣợc xem nhƣ giai đoạn đầu
của bệnh BCMDL nhƣng tần suất MBL ở ngƣời khỏe mạnh gấp 100 lần so với tần suất
.
.
7
bệnh BCMDL [59]. Ở ngƣời trên 60 tuổi có khoảng 10-15% có MBL kiểu hình miễn
dịch giống BCMDL nhƣng chỉ có 1% tiến triển thành bệnh BCMDL mỗi năm [46].
Sự kiện thứ hai, xảy ra ngẫu nhiên có thể do những biến đổi di truyền khác, dẫn
đến sự tích tụ của các tế bào khối u và tiến triển thành bệnh BCMDL. Các dấu hiệu và
triệu chứng có liên quan đến sự tích tụ của các tế bào lympho không có chức năng
trong tủy xƣơng, các hạch bạch huyết và các cơ quan khác (xem Hình 1.2) [46]
Hình 1.2 Sinh bệnh học bệnh BCMDL [46]
Các nghiên cứu phức tạp sử dụng Giải trình tự thế hệ tiếp theo cho thấy một
khối u CLL/SLL riêng lẻ là không đồng nhất về mặt di truyền, với một số quần thể tế
bào ác tính khác nhau, tƣơng tác nhau phát triển theo thời gian. Vì vậy cơ chế bệnh
sinh liên quan tới rất nhiều yếu tố.
.
.
8
.
.
9
Hình 1.3 Kiểu hình miễn dịch của tế bào trong một số rối loạn dòng lympho B [13].
Kiểu hình đặc trƣng là sự đồng biểu hiện CD5, CD19, CD23 và biểu hiện mức
độ thấp CD20.
1.4.2 Thụ thể tế bào B (BCR):
Trong quá trình phát triển tế bào B, sự kết nối các vùng biến đổi V, D và J tạo ra
một chuỗi nặng (IGH), và sự kết hợp vùng V và J đặc hiệu tạo ra chuỗi nhẹ (IGL). Sự
kết hợp này có thể tạo ra khoảng 1010 trình tự IGH-IGL khác nhau. Tuy nhiên bệnh
nhân BCMDL chỉ có một số tổ hợp thụ thể tế bào B (BCR) giới hạn. Khoảng 14%
trƣờng hợp biểu hiện chuỗi nặng VH1-69 và VH4-34.
Suốt quá trình biệt hóa ở trung tâm mầm, các thể đột biến ở vùng BCR đƣợc tạo
ra tƣơng thích với các kháng nguyên. Một nửa trƣờng hợp BCMDL có đột biến vùng
chuỗi nặng, nửa còn lại không có. Điều này đƣa đến một giả thuyết là tế bào B trong
BCMDL xuất phát từ hai con đƣờng biệt hóa : một từ tế bào B thuần nhất ban đầu và
một từ tế bào nhớ trung tâm mầm. Tế bào B không đột biến có thể tự hoạt hóa và tự
chết theo chƣơng trình. [33], [29]
1.4.3 Di truyền học tế bào:
Mất nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 17 hay đột biến TP53:
Mất nhánh ngắn NST 17 (17p13.1) dẫn đến bị mất gen TP53, gen mã hóa cho
protein p53, protein có vai trò quan trọng trong việc chết theo chƣơng trình của tế bào.
Sử dụng các kỹ thuật FISH, mất đoạn NST 17p đã đƣợc tìm thấy ở 7 đến 10 phần trăm
bệnh nhân bệnh BCMDL chƣa điều trị và trong một tỷ lệ cao hơn nhiều ở những ngƣời
mắc bệnh tái phát hoặc khó chữa. Đột biến gen TP53 đã đƣợc xác định ở 10 đến 47
phần trăm bệnh nhân mắc BCMDL, tùy thuộc vào giai đoạn bệnh và điều trị trƣớc đó.
Bệnh nhân bị đột biến del (17p) hoặc TP53 có nguy cơ cao không đáp ứng với điều trị
ban đầu hoặc tái phát ngay sau khi đạt đƣợc lui bệnh [14], [22], [46].
Mất nhánh dài nhiễm sắc thể số 11:
.