Đánh giá hiệu quả điều trị bạch cầu cấp tiền tủy bào trên người lớn bằng các phác đồ có atra tại bệnh viện truyền máu huyết học
- 124 trang
- file .pdf
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN NGỌC QUẾ ANH
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
BẠCH CẦU CẤP TIỀN TUỶ BÀO
TRÊN NGƢỜI LỚN
BẰNG CÁC PHÁC ĐỒ CÓ ATRA
TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC
CHUYÊN NGÀNH: TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC
MÃ SỐ: CK 62 72 25 01
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS HUỲNH NGHĨA
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -NĂM 2020
1
.
.
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan nghiên cứu: “Đánh giá hiệu quả điều trị bạch cầu cấp tiền tuỷ bào trên
ngƣời lớn bằng các phác đồ có ATRA tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học” là công
trình nghiên cứu của tôi với sự hƣớng dẫn của PGS.TS.BS Huỳnh Nghĩa. Các kết quả
nghiên cứu đều trung thực và chƣa từng đƣợc công bố.
.
.
MỤC LỤC
DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT ............................................................................... i
DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG ANH ...............................................................................ii
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ............................................................................................. vi
DANH MỤC CÁC HÌNH ..................................................................................................vii
ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU.......................................................................... 3
1.1 Giới thiệu ................................................................................................................ 3
1.2 Dịch tễ ..................................................................................................................... 4
1.3 Đặc điểm lâm sàng .................................................................................................. 4
1.4 Đặc điểm sinh học ................................................................................................... 5
1.4.1 Huyết đồ ........................................................................................................... 5
1.4.2 Đặc điểm về hình thái ...................................................................................... 5
1.4.3 Đặc điểm dấu ấn bề mặt ................................................................................... 6
1.4.4 Đặc điểm về đông máu ..................................................................................... 6
1.4.5 Đặc điểm về gen và nhiễm sắc thể ................................................................... 9
1.5 Chẩn đoán ............................................................................................................. 13
1.5.1 Chẩn đoán xác định BCCTTB ....................................................................... 13
1.5.2 Chẩn đoán phân biệt ....................................................................................... 13
1.5.3 Phân nhóm nguy cơ theo Sanz ...................................................................... 13
1.6 Điều trị .................................................................................................................. 14
1.6.1 Sơ lƣợc về lịch sử điều trị BCCTTB ............................................................. 14
1.6.2 Điều trị khi nghi ngờ chẩn đoán BCCTTB ................................................... 15
1.6.3 Điều trị trúng đích trên PML-RARA ............................................................... 15
1.6.4 Điều trị dựa trên ATRA ................................................................................. 17
1.6.5 Điều trị với ATO ............................................................................................ 18
.
.
1.6.6 Hội chứng biệt hoá ........................................................................................ 19
1.6.7 Hoá trị liệu trong BCCTTB............................................................................ 21
1.6.8 Điều trị sau lui bệnh về huyết học .................................................................. 21
1.6.9 Điều trị duy trì ................................................................................................ 22
1.6.10 Đánh giá đáp ứng lui bệnh ............................................................................. 23
1.7 Tình hình nghiên cứu hiệu quả điều trị BCCTTB tại Việt Nam........................... 24
CHƢƠNG 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................. 26
2.1 Đối tƣợng nghiên cứu ........................................................................................... 26
2.1.1 Dân số mục tiêu .............................................................................................. 26
2.1.2 Dân số nghiên cứu .......................................................................................... 26
2.1.3 Cỡ mẫu nghiên cứu ........................................................................................ 26
2.1.4 Tiêu chuẩn chọn mẫu ..................................................................................... 26
2.1.5 Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................................... 27
2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu ...................................................................................... 27
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: mô tả hàng loạt ca hồi cứu ........................................... 27
2.2.2 Nội dung và biến số nghiên cứu ..................................................................... 27
2.2.3 Các bƣớc thực hiện nghiên cứu ...................................................................... 31
2.2.4 Lƣu đồ các bƣớc nghiên cứu .......................................................................... 32
2.2.5 Phƣơng tiện nghiên cứu ................................................................................. 32
2.3 Phƣơng pháp thu thập số liệu và xử lý số liệu ...................................................... 35
2.3.1 Phƣơng pháp thu thập số liệu ......................................................................... 35
2.3.2 Xử lý số liệu ................................................................................................... 35
2.4 Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................................... 36
CHƢƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...................................................................... 37
3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu ................................................................................. 38
3.1.1 Đặc điểm về giới tính ..................................................................................... 38
3.1.2 Đặc điểm về tuổi ............................................................................................ 38
3.2 Đặc điểm lâm sàng và sinh học............................................................................. 39
3.2.1 Đặc điểm về lâm sàng .................................................................................... 39
.
.
3.2.2 Đặc điểm sinh học .......................................................................................... 40
3.3 Kết quả điều trị...................................................................................................... 46
3.3.1 Đối với nhóm điều trị phác đồ ATRA kết hợp hoá trị liệu ............................ 47
3.3.2 Đối với nhóm điều trị ATRA+ ATO.............................................................. 59
CHƢƠNG 4 BÀN LUẬN ............................................................................................ 64
4.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu ................................................................................. 64
4.1.1 Đặc điểm về giới tính ..................................................................................... 64
4.1.2 Đặc điểm về tuổi ............................................................................................ 64
4.2 Đặc điểm lâm sàng và sinh học............................................................................. 65
4.2.1 Đặc điểm lâm sàng ......................................................................................... 65
4.2.2 Đặc điểm sinh học .......................................................................................... 66
4.3 Kết quả điều trị...................................................................................................... 69
4.3.1 Phác đồ ATRA kết hợp hoá trị liệu ................................................................ 69
4.3.2 Phác đồ điều trị ATRA+ ATO ....................................................................... 79
KẾT LUẬN ........................................................................................................................ 85
KIẾN NGHỊ ........................................................................................................................ 87
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1
PHỤ LỤC 2
PHỤ LỤC 3
PHỤ LỤC 4
.
.
.
.
i
DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
BC: Bạch cầu
BCCDT: Bạch cầu cấp dòng tuỷ
BCCTTB: Bạch cầu cấp tiền tuỷ bào
BCH: Bạch cầu hạt
BN: Bệnh nhân
HC: Hồng cầu
HCBH: Hội chứng biệt hoá
HH: Huyết học
HTL: Hóa trị liệu
NST: Nhiễm sắc thể
SHPT: Sinh học phân tử
TC: Tiểu cầu
.
.
ii
DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG ANH
AML: Acute Myeloid Leukemia (Bạch cầu cấp dòng tuỷ)
APL: Acute Promyelocytic Leukemia (Bạch cầu cấp tiền tuỷ bào)
aPTT: activated Partial Thromboplastin Time (thời gian thromboplastin từng
phần hoạt hoá)
ATO: Arsenic trioxide
ATRA: All- trans retinoic acid
CD: Cluster of differentiation (dấu ấn bề mặt tế bào)
CIR: Cumulative incidence of relapse (tỷ suất tái phát cộng dồn)
CP: Cancer procoagulant (chất tiền đông ung thƣ)
CR: Complete Remission (lui bệnh hoàn toàn)
DBD: DNA –binding domain
DFS: Disease free survival (thời gian sống không bệnh)
DIC: Disseminated Intravascular Coagulation (đông máu nội mạch lan toả)
DS: Differentiation syndrome (hội chứng biệt hoá)
EFS: Event Free Survival (thời gian sống không sự kiện)
FAB: French American British
FDA: Food and Drug Administration
FISH: Fluorescence in situ Hybridization (Lai tại chỗ phát huỳnh quang)
FLT3-ITD: FLT3-Internal Tandem Duplication
Hb: Hemoglobine
HMAs: Hypomethylating Agents
IDA: Idarubicine
IL: Interleukin
LBD: Ligand-binding domain
.
.
iii
LFA1: Lymphocyte Function- Associated 1
MDS: Myelodysplasia syndrome (hội chứng loạn sinh tuỷ)
MPO: Myeloperoxidase
MTX: Methotrexate
NuMA: Nuclear mitotic apparatus
OS: Overall Survival (thời gian sống toàn bộ)
PCR: Polymerase Chain Reaction
PDF: Fibrinogen degradation product (sản phẩm thoái giáng của fibrinogen)
PLZF: Promyelocytic leukemia Zinc finger
PML: Promyelocytic leukemia
PNBs: PML nuclear bodies
PS: Performance status (tổng trạng)
PT: Prothrombin Time (thời gian Prothrombin)
RA: Retinoide acid
RARα: Retinoic acid receptor α
RNAm: Ribonucleic acid messenger.
RT-PCR: Reverse Transcriptase –Polymerase Chain Reaction
STATs: Signal transducer and activator of transcription proteins
TF: Tissue factor (yếu tố mô)
TNFα: Tumor Necrosis Factor alpha (yếu tố hoại tử u alpha)
uPA: Urokinase Plasminogen Activator (chất hoạt hoá plasminogen loại
urokinase)
VLA4: Very late antigen 4
VP-16: Vepeside -16
WHO: World Health Organization (tổ chức y tế thế giới)
.
.
iv
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Tóm tắt kết quả điều trị của các nhóm nghiên cứu ......................................... 17
Bảng 3.1 Đặc điểm chỉ số Hb, BC và TC của bệnh nhân lúc chẩn đoán ........................ 40
Bảng 3.2 Giá trị trung bình các chỉ số đông máu ............................................................ 40
Bảng 3.3 Tỷ lệ phần trăm các chỉ số Fibrinogen, D-dimer và điểm DIC trong nhóm
nghiên cứu ....................................................................................................................... 41
Bảng 3.4 Sự tƣơng quan tình trạng xuất huyết và các chỉ số tế bào máu và đông máu . 41
Bảng 3.5 Đặc điểm về kết quả phân tích chuyển đoạn t(15;17) bằng kỹ thuật FISH ..... 43
Bảng 3.6 Đặc điểm về các bất thƣờng về nhiễm sắc thể khác ngoài t(15;17)................ 44
Bảng 3.7 Sự tƣơng quan của đặc điểm lâm sàng đối với phân nhóm nguy cơ .............. 45
Bảng 3.8 Sự tƣơng quan của các thông số đông máu và phân nhóm nguy cơ ................ 46
Bảng 3.9 Đặc điểm phân bố của nhóm điều trị phác đồ ATRA kết hợp hoá trị liệu ...... 47
Bảng 3.10 Kết quả điều trị sau giai đoạn tấn công .......................................................... 47
Bảng 3.11 Phân tích đặc điểm của 2 trƣờng hợp tử vong trong giai đoạn tấn công ....... 48
Bảng 3.12 Thời gian hồi phục BC, TC trong giai đoạn tấn công .................................... 49
Bảng 3.13 Thời gian hồi phục TC và BC theo các nhóm nguy cơ sau giai đoạn tấn công
......................................................................................................................................... 49
Bảng 3.14 Kết quả sau điều trị tăng cƣờng ..................................................................... 49
Bảng 3.15 Biến cố xảy ra sau điều trị tăng cƣờng ........................................................... 50
Bảng 3.16 Tỷ lệ tái phát theo phân nhóm nguy cơ .......................................................... 50
Bảng 3.17 Phân bố tử vong sau giai đoạn tăng cƣờng theo phân nhóm nguy cơ ........... 51
Bảng 3.18 Độc tính huyết học của phác đồ ATRA kết hợp hoá trị liệu......................... 54
Bảng 3.19 Độc tính huyết học giai đoạn tăng cƣờng theo phân nhóm nguy cơ ............. 54
Bảng 3.20 Tỷ lệ hội chứng biệt hoá của nhóm điều trị ATRA và hoá trị liệu ................ 56
Bảng 3.21 Tỷ lệ các tác dụng phụ khác của ATRA ........................................................ 57
.
.
v
Bảng 3.22 Tỷ lệ các biến chứng ngoài huyết học trong nhóm điều trị phác đồ ATRA kết
hợp hoá trị liệu ................................................................................................................. 57
Bảng 3.23 Đặc điểm chung của nhóm điều trị phác đồ ATRA kết hợp ATO ............... 59
Bảng 3.24 Kết quả điều trị sau tấn công của nhóm điều trị phác đồ ATRA kết hợp ATO
......................................................................................................................................... 60
Bảng 3.25 Kết quả sau điều trị tăng cƣờng của nhóm điều trị phác đồ ATRA kết hợp
ATO ................................................................................................................................. 61
Bảng 3.26 Bảng biểu diễn độc tính về huyết học của nhóm điều trị ATRA kết hợp ATO
......................................................................................................................................... 61
Bảng 3.27 Tỷ lệ các độc tính ngoài huyết học trong nhóm điều ATRA và ATO ........... 62
Bảng 4.1 So sánh kết quả điều trị giữa các nghiên cứu ................................................... 69
Bảng 4.2 So sánh thời gian sống toàn bộ giữa các nghiên cứu ....................................... 72
Bảng 4.3 So sánh độc tính huyết học giai đoạn tăng cƣờng............................................ 76
Bảng 4.4 So sánh thời gian nằm viện giai đoạn tăng cƣờng ........................................... 77
Bảng 4.5 So sánh tỷ lệ nhiễm trùng trong giai đoạn tăng cƣờng .................................... 77
Bảng 4.6 So sánh kết quả điều trị bằng phác đồ ATRA và ATO giữa các nghiên cứu .. 80
.
.
vi
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Phân bố giới tính trong nghiên cứu.............................................................. 38
Biểu đồ 3.2 Phân bố nhóm tuổi trong nghiên cứu ........................................................... 38
Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng lúc nhập viện ............................................. 39
Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ mức độ xuất huyết lúc chẩn đoán ...................................................... 39
Biểu đồ 3.5 Phân bố kiểu điểm gãy trên tổ hợp gen PML-RARα ................................... 43
Biểu đồ 3.6 Phân nhóm nguy cơ theo Sanz .................................................................... 45
Biểu đồ 3.7 Biểu đồ Kaplan Meier ƣớc lƣợng thời gian sống toàn bộ của nhóm điều trị
ATRA và hoá trị liệu ....................................................................................................... 52
Biểu đồ 3.8 Biểu đồ Kaplan Meier ƣớc lƣợng thời gian sống toàn bộ theo phân nhóm
nguy cơ ............................................................................................................................ 52
Biểu đồ 3.9 Biểu đồ Kaplan Meier ƣớc lƣợng thời gian sống không bệnh chung của nhóm
điều trị ATRA và hoá trị liệu ........................................................................................... 53
Biểu đồ 3.10 Biểu đồ Kaplan meier ƣớc lƣợng thời gian sống không bệnh giữa các nhóm
nguy cơ ............................................................................................................................ 53
Biểu đồ 3.11 Tỷ lệ nhiễm trùng trong các giai đoạn điều trị của nhóm đƣợc điều trị
ATRA và hoá trị liệu ....................................................................................................... 59
Biểu đồ 3.12 Biểu đồ phân bố các loại nhiễm trùng trong giai đoạn tấn công .............. 63
.
.
vii
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1 Hình thái tiền tuỷ bào trong BCCTTB .............................................................. 6
Hình 1.2 Sơ đồ tóm tắt cơ chế gây DIC do sự phóng hạt từ các tiền tuỷ bào .................. 8
Hình 1.3 Chuyển đoạn t(15;17) trên NST đồ và FISH .................................................... 10
Hình 1.4 Sự tạo thành tổ hợp gen PML-RARA ............................................................. 10
Hình 1.5 Cơ chế kép sinh ung của tổ hợp gen PML-RARA ........................................... 12
Hình 1.6 Sơ lƣợc lịch sử điều trị BCCTTB ..................................................................... 14
Hình 1.7 Cơ chế bệnh sinh của PML-RARA và cơ chế tác động của RA và Arsenic ... 16
Hình 1.8 Diễn tiến về hình thái tế bào trong suốt điều trị với ATRA ............................ 24
Hình 3.1 Sơ đồ kết quả điều trị BCCTTB trong nhóm nghiên cứu................................. 37
.
.
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch cầu cấp tiền tuỷ bào, trƣớc đây đƣợc biết là phân nhóm AML M3 theo phân
loại FAB, gần đây theo phân loại của WHO đƣợc gọi là APL có PML-RARA. Tổ hợp
gen PML- RARA đƣợc tạo thành do sự chuyển vị của hai nhiễm sắc thể t (15;17), gây
ra hiện tƣợng khoá sự trƣởng thành của các tế bào ác tính dòng tuỷ, đặc biệt ngƣng tại
giai đoạn tiền tuỷ bào (promyelocyte). Sự phát hiện ra cơ chế bệnh sinh đến từ tổ hợp
gen PML-RARA trong bệnh BCCTTB đã đƣợc ứng dụng nhiều trên lâm sàng từ chẩn
đoán xác định bệnh ở mức độ phân tử, đáp ứng với điều trị và xác định tình trạng tái
phát sớm khi theo dõi tồn lƣu tế bào ác tính.
Thể bệnh này tuy ít gặp nhƣng bệnh diễn tiến nhanh và gây tử vong sớm trong
những ngày đầu chẩn đoán vì xuất huyết nặng. Trong những thập niên 70s, tỷ lệ tử
vong do thể bệnh này cao nhất trong nhóm bạch cầu cấp dòng tuỷ. Tử vong sớm trong
vòng 30 ngày kể từ thời điểm chẩn đoán và trong điều trị vẫn còn cao. Theo một
nghiên cứu của tác giả Thuỵ Điển cho thấy tỷ lệ tử vong sớm lên đến 30% [48] . Vì
vậy, phát hiện sớm và can thiệp nhanh chóng khi có nghi ngờ BCCTTB sẽ giúp giảm
thiểu tỷ lệ tử vong trong thời gian đầu của điều trị.
Cùng với sự hiểu biết ngày càng nhiều về các đột biến gen và sự phát triển của
liệu pháp điều trị trúng đích đã làm thay đổi hoàn toàn kết cục của BCCTTB, từ căn
bệnh chết ngƣời trở thành bệnh chữa khỏi hoàn toàn. Những biện pháp điều trị thay
đổi dần từ sử dụng anthracyline ở thập niên 70s, đến all-trans retinoid acid (ATRA)
đơn độc và sau đó là phối hợp ATRA và anthracyline. Những năm gần đây phối hợp
ATRA và ATO (Arsenic trioxide) tác động bẻ khoá tổ hợp gen PML-RARA đã mang
đến hiệu quả dài lâu.
Theo các nhóm tác giả tại châu Âu, phác đồ phối hợp ATRA và Anthracyline
cho tỷ lệ lui bệnh là 90% và thời gian sống toàn bộ sau 12 năm là 68% [51] , [78] .
Năm 2013, tác giả Loco báo cáo kết quả phác đồ ATRA và ATO trong điều trị cho
.
.
2
bạch cầu cấp tiền tuỷ bào mới chẩn đoán nhóm nguy cơ thấp và trung bình đạt tỷ lệ lui
bệnh là 97% và thời gian sống toàn bộ 5 năm là 95% [52] .
Tại Việt Nam, Viện Truyền Máu Huyết Học Trung Ƣơng là bệnh viện đầu tiên
điều trị bạch cầu cấp tiền tuỷ bào với ATRA đơn thuần cho 71 bệnh nhân bạch cầu cấp
tiền tuỷ bào mới chẩn đoán cho kết quả lui bệnh hoàn toàn là 80% sau 15-17 ngày điều
trị và tỷ lệ tái phát sau 24 tháng là 31%; tiếp tục điều trị với ATO cho những bệnh
nhân tái phát đều đạt lui bệnh. Kết quả theo dõi sau 5-8 năm cho thấy 51% bệnh nhân
còn sống [6] .
Tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học Hồ Chí Minh, từ những năm 2000 đã ứng
dụng kỹ thuật FISH và PCR để tìm các đột biến đặc trƣng cho bệnh lý máu ác tính đã
góp phần chẩn đoán chính xác bệnh bạch cầu cấp tiền tuỷ bào. Từ năm 2007, những ca
bạch cầu cấp tiền tuỷ bào đã đƣợc điều trị với ATRA phối hợp với anthracyline. ATO
đƣợc thêm vào điều trị cho các bệnh nhân lớn tuổi hoặc tái phát, và gần đây cũng đƣợc
đƣa vào điều trị cho những bệnh nhân mới chẩn đoán.
Đã có hai nghiên cứu ban đầu về hiệu quả điều trị trên nhóm bệnh lý này với
phác đồ ATRA và hoá trị liệu, tuy nhiên thời gian theo dõi còn ngắn, chƣa đánh giá
đƣợc hiệu quả lâu dài cũng nhƣ chƣa so sánh đƣợc các phác đồ điều trị đang áp dụng
cho bệnh nhân ngƣời lớn tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học Hồ Chí Minh.
Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này trên đối tƣợng bệnh nhân từ 16 tuổi
trở lên nhằm mục đích đánh giá hiệu quả điều trị BCCTTB trên ngƣời lớn bằng các
phác đồ có ATRA.
Mục tiêu chuyên biệt:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và sinh học của bệnh nhân bạch cầu cấp tiền tuỷ bào.
2. Xác định tỷ lệ lui bệnh, thời gian sống toàn bộ, thời gian sống không bệnh và tỷ
lệ tái phát theo từng phác đồ điều trị.
3. Mô tả các độc tính liên quan đến điều trị trong các giai đoạn hoá trị liệu theo
từng phác đồ điều trị.
.
.
3
CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Giới thiệu
Theo dòng lịch sử, BCCTTB lần đầu đƣợc mô tả bởi nhà huyết học LK Hillestad
vào năm 1957. Sau đó vài năm, J Bernard đã chẩn đoán 20 trƣờng hợp BCCTTB với
biểu hiện bệnh khởi phát rất nhanh, xuất huyết ồ ạt, và tăng sinh tế bào tiền tuỷ bào.
Chính Bernard báo cáo kết quả bệnh BCCTTB đáp ứng khá tốt với điều trị đơn trị liệu
bằng daunorubicine [53] .
Từ những ghi nhận rất sớm, rối loạn đông máu ào ạt đe doạ tính mạng đƣợc nhận
diện là đặc điểm lâm sàng nổi bật của BCCTTB, là nguyên nhân gây tử vong của hầu
hết các trƣờng hợp tại thời điểm chẩn đoán và khởi đầu điều trị với hoá chất gây độc tế
bào. Sau đó, Rand và cộng sự đã cho thấy rằng hồi phục về huyết học đã góp phần vào
giải quyết tình trạng bất thƣờng về đông cầm máu [53] .
Đến năm 1976, phân loại FAB xác định rõ BCCTTB là phân nhóm M3 với hình
thái đặc biệt bao gồm tuỷ bị xâm lấn bởi các tiền tuỷ bào có hạt đậm, tạo thành thể
Auer và xếp thành bó (thể faggots), và nhuộm myeloperoxidase dƣơng tính trong bào
tƣơng[53] .
Trên mức độ sinh học, tác giả J Rowley từ đại học Chicago đã mô tả chuyển
đoạn nhiễm sắc thể 15 và 17, t(15;17)(q22;q21) xuất hiện trong 95% các trƣờng hợp
BCCTTB và chỉ có duy nhất trong nhóm bệnh này. Điều thú vị là phát hiện này ra đời
khi những báo cáo ca đầu tiên đƣợc điều trị all trans retinoic acid, tác nhân gây biệt
hoá tế bào sinh lơ xê mi [53] .
Vào những năm của thập kỷ 80, tại Trung Quốc bắt đầu mở ra thử thách sử dụng
ATRA trong điều trị ung thƣ. Những trƣờng hợp BCCTTB lần đầu đƣợc kiểm soát tốt
.
.
4
về rối loạn đông máu và đạt lui bệnh sau dùng ATRA. Từ đó, kết hợp lâm sàng và sinh
học đã mở ra thời kỳ điều trị trúng đích trên BCCTTB bằng ATRA và ATO [53] .
1.2 Dịch tễ
Theo thống kê ở Mỹ, BCCDT có tần suất khoảng 4.33 trên 100000 dân, với
khoảng 14000 ca mới. BCCTTB chiếm khoảng từ 7% đến 8% số ca BCCDT ở ngƣời
lớn, với tuổi trung bình 47 tuổi. Tần suất cao hơn đƣợc ghi nhận nhóm dân số Mỹ
Latin.
BCCTTB thƣờng không có thứ phát sau loạn sinh tuỷ, tuy nhiên có thể thứ phát
sau một hoá trị liệu trƣớc đó, đặc biệt là nhóm ức chế topoisomerase-II) [42] .
1.3 Đặc điểm lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng không khác các bạch cầu cấp dòng tuỷ khác: thiếu máu và
xuất huyết và sốt.
Xuất huyết là triệu chứng thƣờng gặp nhất, chủ yếu là xuất huyết niêm mạc; biểu
hiện từ nhẹ nhƣ chảy máu răng, chảy máu mũi đến rất nặng nhƣ xuất huyết não, đƣờng
tiêu hoá hay ở phổi. Đây cũng là nguyên nhân chính gây tử vong sớm trong điều trị
cũng nhƣ ảnh hƣởng đến tổng trạng và vì thế không thể can thiệp điều trị. Theo nghiên
cứu tại châu Âu trên 792 bệnh nhân cho thấy 5% bệnh nhân không đủ điều kiện để
điều trị tấn công, trong đó 2.4% là do xuất huyết nghiêm trọng. Theo nghiên cứu nhóm
PETHEMA cho thấy tỷ lệ tử vong do xuất huyết nặng là 5%, trong đó xuất huyết não
chiếm tỷ lệ cao nhất, sau đó là xuất huyết trong phổi. Các trƣờng hợp xuất huyết não
sẽ có xuất huyết lần 2 và tăng nguy cơ huyết khối mạch máu não và có khả năng lan
rộng [30] . Các yếu tố nguy cơ của xuất huyết nghiêm trọng đƣợc ghi nhận gồm BC >
20 x109/L, fibrinogen < 1 g/dl, PS 3-4; thêm vào đó xuất huyết nặng có liên quan tới
hội chứng biệt hoá về sau. EFS sau 5 năm cũng thấp hơn có ý nghĩa thống kê nếu có
xuất huyết nặng trƣớc điều trị với tỷ lệ lần lƣợt là 68.1% và 31.1%, nhƣng DFS thì
không khác biệt [85] .
.
.
5
Thiếu máu cũng là triệu chứng thƣờng gặp thứ hai sau xuất huyết, nhƣng không
là triệu chứng gây khó chịu dẫn bệnh nhân đến khám bệnh. Sốt chiếm khoảng 15%-
20% các trƣờng hợp, có kèm đổ mồ hôi, lạnh run do nhiễm trùng đi kèm. Các triệu
chứng không đặc hiệu nhƣ mệt mỏi hay sụt cân ít gặp, chỉ khoảng 20% bệnh nhân có
đau nhức xƣơng. Các biểu hiện xâm lấn ngoài tuỷ nhƣ gan to, lách to, hạch to rất ít
gặp. Xâm lấn thần kinh trung ƣơng thƣờng gặp khi bệnh tái phát.
1.4 Đặc điểm sinh học
1.4.1 Huyết đồ
Giảm ba dòng tế bào máu ngoại biên trong phần lớn các trƣờng hợp bạch cầu cấp
tiền tuỷ bào điển hình dạng tăng hạt. Chỉ khoảng 10%-30% tăng bạch cầu, đặc biệt ở
thể không điển hình, có hạt mịn trong bào tƣơng.
1.4.2 Đặc điểm về hình thái
Thể điển hình nhiều hạt: kích thƣớc và hình dạng tế bào to nhỏ không đều, nhân
hình quả thận hoặc phân thuỳ. Bào tƣơng chứa nhiều hạt bắt màu hồng, đỏ hay tím
trên nhuộm Romanow. Bào tƣơng nhiều hạt đến nỗi bắt màu đậm khó phân biệt đƣợc
nhân và bào tƣơng, phần lớn sẽ thấy hình bó củi thể Auer hay faggot.
Thể ít hạt (hypogranular): đặc trƣng là bào tƣơng có ít hạt hay không thấy hạt
nhƣng đặc điểm nổi trội là nhân phân thuỳ. Các hạt này có thể thấy dƣới kính hiển vi
phóng đại lớn là những hạt azurophilic. Thể này dể nhầm lẫn với bạch cầu cấp dòng
mono. Vài trƣờng hợp có bào tƣơng kiềm đậm, thƣờng gặp trong trƣờng hợp bệnh tái
phát hay đã từng tiếp xúc với ATRA [81] .
Nhuộm hoá tế bào: bào tƣơng dƣơng tính mạnh với MPO; trong thể không điển
hình MPO dƣơng tính mạnh sẽ phân biệt với bạch cầu cấp dòng mono dƣơng tính yếu
với MPO.
.
.
6
Hình 1.1 Hình thái tiền tuỷ bào trong BCCTTB[81]
A: Tiền tuỷ bào ác tính thể điển hình với rất nhiều hạt đậm và thể Auer (tuỷ xương)
B: Tiền tuỷ bào ác tính thể không điển hình hạt mịn, nhỏ phân tán, nhân chia thuỳ
1.4.3 Đặc điểm dấu ấn bề mặt
Tiền tuỷ bào là những tế bào biệt hoá một phần đƣợc phản ánh qua các đặc điểm
dấu ấn bề mặt. Các tiền tuỷ bào hiện diện dấu ấn của dòng tuỷ CD33 nhƣng không
mang dấu ấn HLA-DR, một dấu ấn của tế bào đầu dòng. CD34 là dấu ấn của của tế
bào gốc cũng thƣờng không xuất hiện trong khi đó dấu ấn của tế bào dòng tuỷ là CD13
thƣờng có biểu hiện và có lẽ liên quan đến hội chứng biệt hoá. Các dấu ấn của tế bào
dòng hạt trƣởng thành nhƣ CD11b hay CD16 đều âm tính. Sự biệu hiện của CD2
thƣờng gặp trong BCCTTB thể không điển hình hạt mịn, có liên quan đến thời gian lui
bệnh ngắn. Dấu ấn của tế bào diệt tự nhiên CD56 cũng đƣợc ghi nhận trong các báo
cáo về BCCTTB và thƣờng mang yếu tố tiên lƣợng xấu [42] .
1.4.4 Đặc điểm về đông máu
1.4.4.1 Rối loạn đông máu
Là nguyên nhân gây xuất huyết nghiêm trọng trên lâm sàng. Trên các kết quả xét
nghiệm tìm thấy PT, aPTT kéo dài và giảm fibrinogen và tăng D-dimer.
Có nhiều yếu tố gây ra tình trạng rối loạn đông máu: [28]
.
.
7
Hoạt hoá các tiền chất đông máu: tế bào tiền tuỷ bào ác tính tăng biểu hiện hai
yếu tố tiền đông máu là yếu tố mô TF và yếu tố tiền đông máu liên quan u CP.
Các biểu hiện này giảm hẳn sau khi sử dụng ATRA.
Sự ly giải fibrinogen thứ phát trong đông máu nội mạch lan toả vì có tăng D-
dimer, sản phẩm phân huỷ của fibrin. Bên cạnh đó, có nghiên cứu ghi nhận
bệnh nhân BCCTTB có tăng u-PA và tPA, giảm nồng độ plasminogen và α2
plasmin. Hơn nữa, các tiền tuỷ bào biểu hiện nồng độ cao annexin-II, là thụ thể
ái tính cao với plasminogen và tPA dẫn đến chuyển plasminogen thành
plasmin. Annexin –II cũng hiện diện ở tế bào nội mạc mạch máu não nên các
bệnh nhân BCCTTB có tần suất xuất huyết não cao.
Ly giải các protein: ly giải các yếu tố đông máu và fibrinogen bởi các hạt trong tế
bào ác tính nhƣ elastase, chymotrypsin… gần nhƣ là cơ chế chính gây chảy
máu trong BCCTTB.
Cytokines: tiền tuỷ bào ác tính tiết một lƣợng cytokines gây ra rối loạn đông máu
liên quan BCCTTB. Ví dụ Il-1β và TNFα từ tiền tuỷ bào ác tính gây chết tế bào
và tạo biểu hiện yếu tố cao trên tế bào nội mạch.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN NGỌC QUẾ ANH
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
BẠCH CẦU CẤP TIỀN TUỶ BÀO
TRÊN NGƢỜI LỚN
BẰNG CÁC PHÁC ĐỒ CÓ ATRA
TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC
CHUYÊN NGÀNH: TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC
MÃ SỐ: CK 62 72 25 01
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS HUỲNH NGHĨA
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -NĂM 2020
1
.
.
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan nghiên cứu: “Đánh giá hiệu quả điều trị bạch cầu cấp tiền tuỷ bào trên
ngƣời lớn bằng các phác đồ có ATRA tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học” là công
trình nghiên cứu của tôi với sự hƣớng dẫn của PGS.TS.BS Huỳnh Nghĩa. Các kết quả
nghiên cứu đều trung thực và chƣa từng đƣợc công bố.
.
.
MỤC LỤC
DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT ............................................................................... i
DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG ANH ...............................................................................ii
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ............................................................................................. vi
DANH MỤC CÁC HÌNH ..................................................................................................vii
ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU.......................................................................... 3
1.1 Giới thiệu ................................................................................................................ 3
1.2 Dịch tễ ..................................................................................................................... 4
1.3 Đặc điểm lâm sàng .................................................................................................. 4
1.4 Đặc điểm sinh học ................................................................................................... 5
1.4.1 Huyết đồ ........................................................................................................... 5
1.4.2 Đặc điểm về hình thái ...................................................................................... 5
1.4.3 Đặc điểm dấu ấn bề mặt ................................................................................... 6
1.4.4 Đặc điểm về đông máu ..................................................................................... 6
1.4.5 Đặc điểm về gen và nhiễm sắc thể ................................................................... 9
1.5 Chẩn đoán ............................................................................................................. 13
1.5.1 Chẩn đoán xác định BCCTTB ....................................................................... 13
1.5.2 Chẩn đoán phân biệt ....................................................................................... 13
1.5.3 Phân nhóm nguy cơ theo Sanz ...................................................................... 13
1.6 Điều trị .................................................................................................................. 14
1.6.1 Sơ lƣợc về lịch sử điều trị BCCTTB ............................................................. 14
1.6.2 Điều trị khi nghi ngờ chẩn đoán BCCTTB ................................................... 15
1.6.3 Điều trị trúng đích trên PML-RARA ............................................................... 15
1.6.4 Điều trị dựa trên ATRA ................................................................................. 17
1.6.5 Điều trị với ATO ............................................................................................ 18
.
.
1.6.6 Hội chứng biệt hoá ........................................................................................ 19
1.6.7 Hoá trị liệu trong BCCTTB............................................................................ 21
1.6.8 Điều trị sau lui bệnh về huyết học .................................................................. 21
1.6.9 Điều trị duy trì ................................................................................................ 22
1.6.10 Đánh giá đáp ứng lui bệnh ............................................................................. 23
1.7 Tình hình nghiên cứu hiệu quả điều trị BCCTTB tại Việt Nam........................... 24
CHƢƠNG 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................. 26
2.1 Đối tƣợng nghiên cứu ........................................................................................... 26
2.1.1 Dân số mục tiêu .............................................................................................. 26
2.1.2 Dân số nghiên cứu .......................................................................................... 26
2.1.3 Cỡ mẫu nghiên cứu ........................................................................................ 26
2.1.4 Tiêu chuẩn chọn mẫu ..................................................................................... 26
2.1.5 Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................................... 27
2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu ...................................................................................... 27
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: mô tả hàng loạt ca hồi cứu ........................................... 27
2.2.2 Nội dung và biến số nghiên cứu ..................................................................... 27
2.2.3 Các bƣớc thực hiện nghiên cứu ...................................................................... 31
2.2.4 Lƣu đồ các bƣớc nghiên cứu .......................................................................... 32
2.2.5 Phƣơng tiện nghiên cứu ................................................................................. 32
2.3 Phƣơng pháp thu thập số liệu và xử lý số liệu ...................................................... 35
2.3.1 Phƣơng pháp thu thập số liệu ......................................................................... 35
2.3.2 Xử lý số liệu ................................................................................................... 35
2.4 Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................................... 36
CHƢƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...................................................................... 37
3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu ................................................................................. 38
3.1.1 Đặc điểm về giới tính ..................................................................................... 38
3.1.2 Đặc điểm về tuổi ............................................................................................ 38
3.2 Đặc điểm lâm sàng và sinh học............................................................................. 39
3.2.1 Đặc điểm về lâm sàng .................................................................................... 39
.
.
3.2.2 Đặc điểm sinh học .......................................................................................... 40
3.3 Kết quả điều trị...................................................................................................... 46
3.3.1 Đối với nhóm điều trị phác đồ ATRA kết hợp hoá trị liệu ............................ 47
3.3.2 Đối với nhóm điều trị ATRA+ ATO.............................................................. 59
CHƢƠNG 4 BÀN LUẬN ............................................................................................ 64
4.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu ................................................................................. 64
4.1.1 Đặc điểm về giới tính ..................................................................................... 64
4.1.2 Đặc điểm về tuổi ............................................................................................ 64
4.2 Đặc điểm lâm sàng và sinh học............................................................................. 65
4.2.1 Đặc điểm lâm sàng ......................................................................................... 65
4.2.2 Đặc điểm sinh học .......................................................................................... 66
4.3 Kết quả điều trị...................................................................................................... 69
4.3.1 Phác đồ ATRA kết hợp hoá trị liệu ................................................................ 69
4.3.2 Phác đồ điều trị ATRA+ ATO ....................................................................... 79
KẾT LUẬN ........................................................................................................................ 85
KIẾN NGHỊ ........................................................................................................................ 87
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1
PHỤ LỤC 2
PHỤ LỤC 3
PHỤ LỤC 4
.
.
.
.
i
DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
BC: Bạch cầu
BCCDT: Bạch cầu cấp dòng tuỷ
BCCTTB: Bạch cầu cấp tiền tuỷ bào
BCH: Bạch cầu hạt
BN: Bệnh nhân
HC: Hồng cầu
HCBH: Hội chứng biệt hoá
HH: Huyết học
HTL: Hóa trị liệu
NST: Nhiễm sắc thể
SHPT: Sinh học phân tử
TC: Tiểu cầu
.
.
ii
DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG ANH
AML: Acute Myeloid Leukemia (Bạch cầu cấp dòng tuỷ)
APL: Acute Promyelocytic Leukemia (Bạch cầu cấp tiền tuỷ bào)
aPTT: activated Partial Thromboplastin Time (thời gian thromboplastin từng
phần hoạt hoá)
ATO: Arsenic trioxide
ATRA: All- trans retinoic acid
CD: Cluster of differentiation (dấu ấn bề mặt tế bào)
CIR: Cumulative incidence of relapse (tỷ suất tái phát cộng dồn)
CP: Cancer procoagulant (chất tiền đông ung thƣ)
CR: Complete Remission (lui bệnh hoàn toàn)
DBD: DNA –binding domain
DFS: Disease free survival (thời gian sống không bệnh)
DIC: Disseminated Intravascular Coagulation (đông máu nội mạch lan toả)
DS: Differentiation syndrome (hội chứng biệt hoá)
EFS: Event Free Survival (thời gian sống không sự kiện)
FAB: French American British
FDA: Food and Drug Administration
FISH: Fluorescence in situ Hybridization (Lai tại chỗ phát huỳnh quang)
FLT3-ITD: FLT3-Internal Tandem Duplication
Hb: Hemoglobine
HMAs: Hypomethylating Agents
IDA: Idarubicine
IL: Interleukin
LBD: Ligand-binding domain
.
.
iii
LFA1: Lymphocyte Function- Associated 1
MDS: Myelodysplasia syndrome (hội chứng loạn sinh tuỷ)
MPO: Myeloperoxidase
MTX: Methotrexate
NuMA: Nuclear mitotic apparatus
OS: Overall Survival (thời gian sống toàn bộ)
PCR: Polymerase Chain Reaction
PDF: Fibrinogen degradation product (sản phẩm thoái giáng của fibrinogen)
PLZF: Promyelocytic leukemia Zinc finger
PML: Promyelocytic leukemia
PNBs: PML nuclear bodies
PS: Performance status (tổng trạng)
PT: Prothrombin Time (thời gian Prothrombin)
RA: Retinoide acid
RARα: Retinoic acid receptor α
RNAm: Ribonucleic acid messenger.
RT-PCR: Reverse Transcriptase –Polymerase Chain Reaction
STATs: Signal transducer and activator of transcription proteins
TF: Tissue factor (yếu tố mô)
TNFα: Tumor Necrosis Factor alpha (yếu tố hoại tử u alpha)
uPA: Urokinase Plasminogen Activator (chất hoạt hoá plasminogen loại
urokinase)
VLA4: Very late antigen 4
VP-16: Vepeside -16
WHO: World Health Organization (tổ chức y tế thế giới)
.
.
iv
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Tóm tắt kết quả điều trị của các nhóm nghiên cứu ......................................... 17
Bảng 3.1 Đặc điểm chỉ số Hb, BC và TC của bệnh nhân lúc chẩn đoán ........................ 40
Bảng 3.2 Giá trị trung bình các chỉ số đông máu ............................................................ 40
Bảng 3.3 Tỷ lệ phần trăm các chỉ số Fibrinogen, D-dimer và điểm DIC trong nhóm
nghiên cứu ....................................................................................................................... 41
Bảng 3.4 Sự tƣơng quan tình trạng xuất huyết và các chỉ số tế bào máu và đông máu . 41
Bảng 3.5 Đặc điểm về kết quả phân tích chuyển đoạn t(15;17) bằng kỹ thuật FISH ..... 43
Bảng 3.6 Đặc điểm về các bất thƣờng về nhiễm sắc thể khác ngoài t(15;17)................ 44
Bảng 3.7 Sự tƣơng quan của đặc điểm lâm sàng đối với phân nhóm nguy cơ .............. 45
Bảng 3.8 Sự tƣơng quan của các thông số đông máu và phân nhóm nguy cơ ................ 46
Bảng 3.9 Đặc điểm phân bố của nhóm điều trị phác đồ ATRA kết hợp hoá trị liệu ...... 47
Bảng 3.10 Kết quả điều trị sau giai đoạn tấn công .......................................................... 47
Bảng 3.11 Phân tích đặc điểm của 2 trƣờng hợp tử vong trong giai đoạn tấn công ....... 48
Bảng 3.12 Thời gian hồi phục BC, TC trong giai đoạn tấn công .................................... 49
Bảng 3.13 Thời gian hồi phục TC và BC theo các nhóm nguy cơ sau giai đoạn tấn công
......................................................................................................................................... 49
Bảng 3.14 Kết quả sau điều trị tăng cƣờng ..................................................................... 49
Bảng 3.15 Biến cố xảy ra sau điều trị tăng cƣờng ........................................................... 50
Bảng 3.16 Tỷ lệ tái phát theo phân nhóm nguy cơ .......................................................... 50
Bảng 3.17 Phân bố tử vong sau giai đoạn tăng cƣờng theo phân nhóm nguy cơ ........... 51
Bảng 3.18 Độc tính huyết học của phác đồ ATRA kết hợp hoá trị liệu......................... 54
Bảng 3.19 Độc tính huyết học giai đoạn tăng cƣờng theo phân nhóm nguy cơ ............. 54
Bảng 3.20 Tỷ lệ hội chứng biệt hoá của nhóm điều trị ATRA và hoá trị liệu ................ 56
Bảng 3.21 Tỷ lệ các tác dụng phụ khác của ATRA ........................................................ 57
.
.
v
Bảng 3.22 Tỷ lệ các biến chứng ngoài huyết học trong nhóm điều trị phác đồ ATRA kết
hợp hoá trị liệu ................................................................................................................. 57
Bảng 3.23 Đặc điểm chung của nhóm điều trị phác đồ ATRA kết hợp ATO ............... 59
Bảng 3.24 Kết quả điều trị sau tấn công của nhóm điều trị phác đồ ATRA kết hợp ATO
......................................................................................................................................... 60
Bảng 3.25 Kết quả sau điều trị tăng cƣờng của nhóm điều trị phác đồ ATRA kết hợp
ATO ................................................................................................................................. 61
Bảng 3.26 Bảng biểu diễn độc tính về huyết học của nhóm điều trị ATRA kết hợp ATO
......................................................................................................................................... 61
Bảng 3.27 Tỷ lệ các độc tính ngoài huyết học trong nhóm điều ATRA và ATO ........... 62
Bảng 4.1 So sánh kết quả điều trị giữa các nghiên cứu ................................................... 69
Bảng 4.2 So sánh thời gian sống toàn bộ giữa các nghiên cứu ....................................... 72
Bảng 4.3 So sánh độc tính huyết học giai đoạn tăng cƣờng............................................ 76
Bảng 4.4 So sánh thời gian nằm viện giai đoạn tăng cƣờng ........................................... 77
Bảng 4.5 So sánh tỷ lệ nhiễm trùng trong giai đoạn tăng cƣờng .................................... 77
Bảng 4.6 So sánh kết quả điều trị bằng phác đồ ATRA và ATO giữa các nghiên cứu .. 80
.
.
vi
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Phân bố giới tính trong nghiên cứu.............................................................. 38
Biểu đồ 3.2 Phân bố nhóm tuổi trong nghiên cứu ........................................................... 38
Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng lúc nhập viện ............................................. 39
Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ mức độ xuất huyết lúc chẩn đoán ...................................................... 39
Biểu đồ 3.5 Phân bố kiểu điểm gãy trên tổ hợp gen PML-RARα ................................... 43
Biểu đồ 3.6 Phân nhóm nguy cơ theo Sanz .................................................................... 45
Biểu đồ 3.7 Biểu đồ Kaplan Meier ƣớc lƣợng thời gian sống toàn bộ của nhóm điều trị
ATRA và hoá trị liệu ....................................................................................................... 52
Biểu đồ 3.8 Biểu đồ Kaplan Meier ƣớc lƣợng thời gian sống toàn bộ theo phân nhóm
nguy cơ ............................................................................................................................ 52
Biểu đồ 3.9 Biểu đồ Kaplan Meier ƣớc lƣợng thời gian sống không bệnh chung của nhóm
điều trị ATRA và hoá trị liệu ........................................................................................... 53
Biểu đồ 3.10 Biểu đồ Kaplan meier ƣớc lƣợng thời gian sống không bệnh giữa các nhóm
nguy cơ ............................................................................................................................ 53
Biểu đồ 3.11 Tỷ lệ nhiễm trùng trong các giai đoạn điều trị của nhóm đƣợc điều trị
ATRA và hoá trị liệu ....................................................................................................... 59
Biểu đồ 3.12 Biểu đồ phân bố các loại nhiễm trùng trong giai đoạn tấn công .............. 63
.
.
vii
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1 Hình thái tiền tuỷ bào trong BCCTTB .............................................................. 6
Hình 1.2 Sơ đồ tóm tắt cơ chế gây DIC do sự phóng hạt từ các tiền tuỷ bào .................. 8
Hình 1.3 Chuyển đoạn t(15;17) trên NST đồ và FISH .................................................... 10
Hình 1.4 Sự tạo thành tổ hợp gen PML-RARA ............................................................. 10
Hình 1.5 Cơ chế kép sinh ung của tổ hợp gen PML-RARA ........................................... 12
Hình 1.6 Sơ lƣợc lịch sử điều trị BCCTTB ..................................................................... 14
Hình 1.7 Cơ chế bệnh sinh của PML-RARA và cơ chế tác động của RA và Arsenic ... 16
Hình 1.8 Diễn tiến về hình thái tế bào trong suốt điều trị với ATRA ............................ 24
Hình 3.1 Sơ đồ kết quả điều trị BCCTTB trong nhóm nghiên cứu................................. 37
.
.
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch cầu cấp tiền tuỷ bào, trƣớc đây đƣợc biết là phân nhóm AML M3 theo phân
loại FAB, gần đây theo phân loại của WHO đƣợc gọi là APL có PML-RARA. Tổ hợp
gen PML- RARA đƣợc tạo thành do sự chuyển vị của hai nhiễm sắc thể t (15;17), gây
ra hiện tƣợng khoá sự trƣởng thành của các tế bào ác tính dòng tuỷ, đặc biệt ngƣng tại
giai đoạn tiền tuỷ bào (promyelocyte). Sự phát hiện ra cơ chế bệnh sinh đến từ tổ hợp
gen PML-RARA trong bệnh BCCTTB đã đƣợc ứng dụng nhiều trên lâm sàng từ chẩn
đoán xác định bệnh ở mức độ phân tử, đáp ứng với điều trị và xác định tình trạng tái
phát sớm khi theo dõi tồn lƣu tế bào ác tính.
Thể bệnh này tuy ít gặp nhƣng bệnh diễn tiến nhanh và gây tử vong sớm trong
những ngày đầu chẩn đoán vì xuất huyết nặng. Trong những thập niên 70s, tỷ lệ tử
vong do thể bệnh này cao nhất trong nhóm bạch cầu cấp dòng tuỷ. Tử vong sớm trong
vòng 30 ngày kể từ thời điểm chẩn đoán và trong điều trị vẫn còn cao. Theo một
nghiên cứu của tác giả Thuỵ Điển cho thấy tỷ lệ tử vong sớm lên đến 30% [48] . Vì
vậy, phát hiện sớm và can thiệp nhanh chóng khi có nghi ngờ BCCTTB sẽ giúp giảm
thiểu tỷ lệ tử vong trong thời gian đầu của điều trị.
Cùng với sự hiểu biết ngày càng nhiều về các đột biến gen và sự phát triển của
liệu pháp điều trị trúng đích đã làm thay đổi hoàn toàn kết cục của BCCTTB, từ căn
bệnh chết ngƣời trở thành bệnh chữa khỏi hoàn toàn. Những biện pháp điều trị thay
đổi dần từ sử dụng anthracyline ở thập niên 70s, đến all-trans retinoid acid (ATRA)
đơn độc và sau đó là phối hợp ATRA và anthracyline. Những năm gần đây phối hợp
ATRA và ATO (Arsenic trioxide) tác động bẻ khoá tổ hợp gen PML-RARA đã mang
đến hiệu quả dài lâu.
Theo các nhóm tác giả tại châu Âu, phác đồ phối hợp ATRA và Anthracyline
cho tỷ lệ lui bệnh là 90% và thời gian sống toàn bộ sau 12 năm là 68% [51] , [78] .
Năm 2013, tác giả Loco báo cáo kết quả phác đồ ATRA và ATO trong điều trị cho
.
.
2
bạch cầu cấp tiền tuỷ bào mới chẩn đoán nhóm nguy cơ thấp và trung bình đạt tỷ lệ lui
bệnh là 97% và thời gian sống toàn bộ 5 năm là 95% [52] .
Tại Việt Nam, Viện Truyền Máu Huyết Học Trung Ƣơng là bệnh viện đầu tiên
điều trị bạch cầu cấp tiền tuỷ bào với ATRA đơn thuần cho 71 bệnh nhân bạch cầu cấp
tiền tuỷ bào mới chẩn đoán cho kết quả lui bệnh hoàn toàn là 80% sau 15-17 ngày điều
trị và tỷ lệ tái phát sau 24 tháng là 31%; tiếp tục điều trị với ATO cho những bệnh
nhân tái phát đều đạt lui bệnh. Kết quả theo dõi sau 5-8 năm cho thấy 51% bệnh nhân
còn sống [6] .
Tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học Hồ Chí Minh, từ những năm 2000 đã ứng
dụng kỹ thuật FISH và PCR để tìm các đột biến đặc trƣng cho bệnh lý máu ác tính đã
góp phần chẩn đoán chính xác bệnh bạch cầu cấp tiền tuỷ bào. Từ năm 2007, những ca
bạch cầu cấp tiền tuỷ bào đã đƣợc điều trị với ATRA phối hợp với anthracyline. ATO
đƣợc thêm vào điều trị cho các bệnh nhân lớn tuổi hoặc tái phát, và gần đây cũng đƣợc
đƣa vào điều trị cho những bệnh nhân mới chẩn đoán.
Đã có hai nghiên cứu ban đầu về hiệu quả điều trị trên nhóm bệnh lý này với
phác đồ ATRA và hoá trị liệu, tuy nhiên thời gian theo dõi còn ngắn, chƣa đánh giá
đƣợc hiệu quả lâu dài cũng nhƣ chƣa so sánh đƣợc các phác đồ điều trị đang áp dụng
cho bệnh nhân ngƣời lớn tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học Hồ Chí Minh.
Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này trên đối tƣợng bệnh nhân từ 16 tuổi
trở lên nhằm mục đích đánh giá hiệu quả điều trị BCCTTB trên ngƣời lớn bằng các
phác đồ có ATRA.
Mục tiêu chuyên biệt:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và sinh học của bệnh nhân bạch cầu cấp tiền tuỷ bào.
2. Xác định tỷ lệ lui bệnh, thời gian sống toàn bộ, thời gian sống không bệnh và tỷ
lệ tái phát theo từng phác đồ điều trị.
3. Mô tả các độc tính liên quan đến điều trị trong các giai đoạn hoá trị liệu theo
từng phác đồ điều trị.
.
.
3
CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Giới thiệu
Theo dòng lịch sử, BCCTTB lần đầu đƣợc mô tả bởi nhà huyết học LK Hillestad
vào năm 1957. Sau đó vài năm, J Bernard đã chẩn đoán 20 trƣờng hợp BCCTTB với
biểu hiện bệnh khởi phát rất nhanh, xuất huyết ồ ạt, và tăng sinh tế bào tiền tuỷ bào.
Chính Bernard báo cáo kết quả bệnh BCCTTB đáp ứng khá tốt với điều trị đơn trị liệu
bằng daunorubicine [53] .
Từ những ghi nhận rất sớm, rối loạn đông máu ào ạt đe doạ tính mạng đƣợc nhận
diện là đặc điểm lâm sàng nổi bật của BCCTTB, là nguyên nhân gây tử vong của hầu
hết các trƣờng hợp tại thời điểm chẩn đoán và khởi đầu điều trị với hoá chất gây độc tế
bào. Sau đó, Rand và cộng sự đã cho thấy rằng hồi phục về huyết học đã góp phần vào
giải quyết tình trạng bất thƣờng về đông cầm máu [53] .
Đến năm 1976, phân loại FAB xác định rõ BCCTTB là phân nhóm M3 với hình
thái đặc biệt bao gồm tuỷ bị xâm lấn bởi các tiền tuỷ bào có hạt đậm, tạo thành thể
Auer và xếp thành bó (thể faggots), và nhuộm myeloperoxidase dƣơng tính trong bào
tƣơng[53] .
Trên mức độ sinh học, tác giả J Rowley từ đại học Chicago đã mô tả chuyển
đoạn nhiễm sắc thể 15 và 17, t(15;17)(q22;q21) xuất hiện trong 95% các trƣờng hợp
BCCTTB và chỉ có duy nhất trong nhóm bệnh này. Điều thú vị là phát hiện này ra đời
khi những báo cáo ca đầu tiên đƣợc điều trị all trans retinoic acid, tác nhân gây biệt
hoá tế bào sinh lơ xê mi [53] .
Vào những năm của thập kỷ 80, tại Trung Quốc bắt đầu mở ra thử thách sử dụng
ATRA trong điều trị ung thƣ. Những trƣờng hợp BCCTTB lần đầu đƣợc kiểm soát tốt
.
.
4
về rối loạn đông máu và đạt lui bệnh sau dùng ATRA. Từ đó, kết hợp lâm sàng và sinh
học đã mở ra thời kỳ điều trị trúng đích trên BCCTTB bằng ATRA và ATO [53] .
1.2 Dịch tễ
Theo thống kê ở Mỹ, BCCDT có tần suất khoảng 4.33 trên 100000 dân, với
khoảng 14000 ca mới. BCCTTB chiếm khoảng từ 7% đến 8% số ca BCCDT ở ngƣời
lớn, với tuổi trung bình 47 tuổi. Tần suất cao hơn đƣợc ghi nhận nhóm dân số Mỹ
Latin.
BCCTTB thƣờng không có thứ phát sau loạn sinh tuỷ, tuy nhiên có thể thứ phát
sau một hoá trị liệu trƣớc đó, đặc biệt là nhóm ức chế topoisomerase-II) [42] .
1.3 Đặc điểm lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng không khác các bạch cầu cấp dòng tuỷ khác: thiếu máu và
xuất huyết và sốt.
Xuất huyết là triệu chứng thƣờng gặp nhất, chủ yếu là xuất huyết niêm mạc; biểu
hiện từ nhẹ nhƣ chảy máu răng, chảy máu mũi đến rất nặng nhƣ xuất huyết não, đƣờng
tiêu hoá hay ở phổi. Đây cũng là nguyên nhân chính gây tử vong sớm trong điều trị
cũng nhƣ ảnh hƣởng đến tổng trạng và vì thế không thể can thiệp điều trị. Theo nghiên
cứu tại châu Âu trên 792 bệnh nhân cho thấy 5% bệnh nhân không đủ điều kiện để
điều trị tấn công, trong đó 2.4% là do xuất huyết nghiêm trọng. Theo nghiên cứu nhóm
PETHEMA cho thấy tỷ lệ tử vong do xuất huyết nặng là 5%, trong đó xuất huyết não
chiếm tỷ lệ cao nhất, sau đó là xuất huyết trong phổi. Các trƣờng hợp xuất huyết não
sẽ có xuất huyết lần 2 và tăng nguy cơ huyết khối mạch máu não và có khả năng lan
rộng [30] . Các yếu tố nguy cơ của xuất huyết nghiêm trọng đƣợc ghi nhận gồm BC >
20 x109/L, fibrinogen < 1 g/dl, PS 3-4; thêm vào đó xuất huyết nặng có liên quan tới
hội chứng biệt hoá về sau. EFS sau 5 năm cũng thấp hơn có ý nghĩa thống kê nếu có
xuất huyết nặng trƣớc điều trị với tỷ lệ lần lƣợt là 68.1% và 31.1%, nhƣng DFS thì
không khác biệt [85] .
.
.
5
Thiếu máu cũng là triệu chứng thƣờng gặp thứ hai sau xuất huyết, nhƣng không
là triệu chứng gây khó chịu dẫn bệnh nhân đến khám bệnh. Sốt chiếm khoảng 15%-
20% các trƣờng hợp, có kèm đổ mồ hôi, lạnh run do nhiễm trùng đi kèm. Các triệu
chứng không đặc hiệu nhƣ mệt mỏi hay sụt cân ít gặp, chỉ khoảng 20% bệnh nhân có
đau nhức xƣơng. Các biểu hiện xâm lấn ngoài tuỷ nhƣ gan to, lách to, hạch to rất ít
gặp. Xâm lấn thần kinh trung ƣơng thƣờng gặp khi bệnh tái phát.
1.4 Đặc điểm sinh học
1.4.1 Huyết đồ
Giảm ba dòng tế bào máu ngoại biên trong phần lớn các trƣờng hợp bạch cầu cấp
tiền tuỷ bào điển hình dạng tăng hạt. Chỉ khoảng 10%-30% tăng bạch cầu, đặc biệt ở
thể không điển hình, có hạt mịn trong bào tƣơng.
1.4.2 Đặc điểm về hình thái
Thể điển hình nhiều hạt: kích thƣớc và hình dạng tế bào to nhỏ không đều, nhân
hình quả thận hoặc phân thuỳ. Bào tƣơng chứa nhiều hạt bắt màu hồng, đỏ hay tím
trên nhuộm Romanow. Bào tƣơng nhiều hạt đến nỗi bắt màu đậm khó phân biệt đƣợc
nhân và bào tƣơng, phần lớn sẽ thấy hình bó củi thể Auer hay faggot.
Thể ít hạt (hypogranular): đặc trƣng là bào tƣơng có ít hạt hay không thấy hạt
nhƣng đặc điểm nổi trội là nhân phân thuỳ. Các hạt này có thể thấy dƣới kính hiển vi
phóng đại lớn là những hạt azurophilic. Thể này dể nhầm lẫn với bạch cầu cấp dòng
mono. Vài trƣờng hợp có bào tƣơng kiềm đậm, thƣờng gặp trong trƣờng hợp bệnh tái
phát hay đã từng tiếp xúc với ATRA [81] .
Nhuộm hoá tế bào: bào tƣơng dƣơng tính mạnh với MPO; trong thể không điển
hình MPO dƣơng tính mạnh sẽ phân biệt với bạch cầu cấp dòng mono dƣơng tính yếu
với MPO.
.
.
6
Hình 1.1 Hình thái tiền tuỷ bào trong BCCTTB[81]
A: Tiền tuỷ bào ác tính thể điển hình với rất nhiều hạt đậm và thể Auer (tuỷ xương)
B: Tiền tuỷ bào ác tính thể không điển hình hạt mịn, nhỏ phân tán, nhân chia thuỳ
1.4.3 Đặc điểm dấu ấn bề mặt
Tiền tuỷ bào là những tế bào biệt hoá một phần đƣợc phản ánh qua các đặc điểm
dấu ấn bề mặt. Các tiền tuỷ bào hiện diện dấu ấn của dòng tuỷ CD33 nhƣng không
mang dấu ấn HLA-DR, một dấu ấn của tế bào đầu dòng. CD34 là dấu ấn của của tế
bào gốc cũng thƣờng không xuất hiện trong khi đó dấu ấn của tế bào dòng tuỷ là CD13
thƣờng có biểu hiện và có lẽ liên quan đến hội chứng biệt hoá. Các dấu ấn của tế bào
dòng hạt trƣởng thành nhƣ CD11b hay CD16 đều âm tính. Sự biệu hiện của CD2
thƣờng gặp trong BCCTTB thể không điển hình hạt mịn, có liên quan đến thời gian lui
bệnh ngắn. Dấu ấn của tế bào diệt tự nhiên CD56 cũng đƣợc ghi nhận trong các báo
cáo về BCCTTB và thƣờng mang yếu tố tiên lƣợng xấu [42] .
1.4.4 Đặc điểm về đông máu
1.4.4.1 Rối loạn đông máu
Là nguyên nhân gây xuất huyết nghiêm trọng trên lâm sàng. Trên các kết quả xét
nghiệm tìm thấy PT, aPTT kéo dài và giảm fibrinogen và tăng D-dimer.
Có nhiều yếu tố gây ra tình trạng rối loạn đông máu: [28]
.
.
7
Hoạt hoá các tiền chất đông máu: tế bào tiền tuỷ bào ác tính tăng biểu hiện hai
yếu tố tiền đông máu là yếu tố mô TF và yếu tố tiền đông máu liên quan u CP.
Các biểu hiện này giảm hẳn sau khi sử dụng ATRA.
Sự ly giải fibrinogen thứ phát trong đông máu nội mạch lan toả vì có tăng D-
dimer, sản phẩm phân huỷ của fibrin. Bên cạnh đó, có nghiên cứu ghi nhận
bệnh nhân BCCTTB có tăng u-PA và tPA, giảm nồng độ plasminogen và α2
plasmin. Hơn nữa, các tiền tuỷ bào biểu hiện nồng độ cao annexin-II, là thụ thể
ái tính cao với plasminogen và tPA dẫn đến chuyển plasminogen thành
plasmin. Annexin –II cũng hiện diện ở tế bào nội mạc mạch máu não nên các
bệnh nhân BCCTTB có tần suất xuất huyết não cao.
Ly giải các protein: ly giải các yếu tố đông máu và fibrinogen bởi các hạt trong tế
bào ác tính nhƣ elastase, chymotrypsin… gần nhƣ là cơ chế chính gây chảy
máu trong BCCTTB.
Cytokines: tiền tuỷ bào ác tính tiết một lƣợng cytokines gây ra rối loạn đông máu
liên quan BCCTTB. Ví dụ Il-1β và TNFα từ tiền tuỷ bào ác tính gây chết tế bào
và tạo biểu hiện yếu tố cao trên tế bào nội mạch.
.