Đánh giá điều trị ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn iii, iv (m0) bằng cisplatin taxane và 5 fu trước phẫu thuật và hoặc xạ trị
- 186 trang
- file .doc
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
PHÙNG THỊ HÕA
§¸NH GI¸ §IÒU TRÞ UNG TH¦ BIÓU M¤ V¶Y H¹ HäNG
GIAI §O¹N III, IV (M0) B»NG CISPLATIN – TAXANE
Vµ 5 FU TR¦íC PHÉU THUËT Vµ/ HOÆC X¹ TRÞ
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI – 2020
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
========
PHÙNG THỊ HÕA
§¸NH GI¸ §IÒU TRÞ UNG TH¦ BIÓU M¤ V¶Y H¹ HäNG
GIAI §O¹N III, IV (M0) B»NG CISPLATIN – TAXANE
Vµ 5 FU TR¦íC PHÉU THUËT Vµ/ HOÆC X¹ TRÞ
Chuyên ngành : Tai Mũi Họng
Mã số : 62720155
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Tống Xuân Thắng.
HÀ NỘI – 2020
LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn Ban
Giám Hiệu, Phòng Quản Lý Đào Tạo Sau Đại Học Trường Đại Học Y Hà Nội,
Ban Giám Đốc Bệnh Viện Tai Mũi Họng Trung Ương đã tạo mọi điều kiện thuận
lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận án này.
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS.
Tống Xuân Thắng - Giảng viên cao cấp - Phó chủ nhiệm Bộ Môn Tai Mũi
Họng Trường Đại Học Y Hà Nội. Người Thầy đã hết lòng giúp đỡ, dìu dắt và
hướng dẫn tôi trong quá trình làm việc, học tập, nghiên cứu và hoàn thành
Luận án.
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến:
- GS.TS. Nguyễn Đình Phúc - Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Đại Học Y
Hà Nội.
- PGS.TS. Lương Thị Minh Hương - Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Đại
Học Y Hà Nội.
- PGS.TS. Nghiêm Đức Thuận - Học viện Quân Y
- PGS.TS. Nguyễn Tuyết Mai - Bệnh viện K
- PGS.TS. Nguyễn Văn Hiếu - Trường Đại học Y Hà Nội
- PGS. TS. Tạ Văn Tờ - Bệnh viện K Hà Nội
- PGS.TS. Quách Thị Cần - Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung Ương
- PGS. TS. Nguyễn Quang Trung - Trường Đại Học Y Hà Nội.
- PGS.TS. Vũ Hồng Thăng - Bộ môn Ung thư Trường Đại Học Y Hà Nội.
- PGS.TS. Lê Minh Kỳ - Trường Đại Học Quốc Gia Hà Nội
- Cùng toàn thể các Thầy, Cô - Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Đại Học
Y Hà Nội.
Là những người Thầy, Cô, những nhà khoa học đã tận tình giảng dạy,
hướng dẫn cho tôi nhiều ý kiến quý báu trong suốt quá trình học tập và hoàn
thành Luận án này.
Xin được bày tỏ lòng biết ơn tới tập thể Trung tâm Ung Bướu và Phẫu
Thuật Đầu cổ Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương đã giúp đỡ tôi học tập,
điều trị và thu thập số liệu cho Luận văn này.
Xin được bày tỏ lòng biết ơn đến các người bệnh và người nhà của họ,
đã đồng hành cùng tôi trong một khoảng thời gian dài thực hiện các chỉ tiêu
điều trị và nghiên cứu một cách nghiêm túc.
Xin cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập.
Và tôi mãi mãi ghi nhớ công ơn sinh thành, nuôi dưỡng và tình yêu thương
của bố mẹ, của gia đình và những người thân yêu của tôi, đã luôn ở bên tôi,
là chỗ dựa vững chắc để tôi yên tâm học tập, nghiên cứu, công tác và hoàn
thành Luận án của mình.
Hà Nội, ngày 4 tháng 9 năm 2020
Phùng Thị Hòa
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Phùng Thị Hòa, nghiên cứu sinh khóa 35 Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Tai Mũi Họng, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS. Tống Xuân Thắng.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này
Hà Nội, ngày tháng năm 2020
Người viết cam đoan
Phùng Thị Hòa
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
5 FU 5 - Fluorouracil
AJCC American Joint committe on Cancer
Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ
ASCO American Society Clinical Oncology
Hiệp hội lâm sàng ung thư của Mỹ
BN Bệnh nhân
BNUT Bệnh nhân ung thư
BNUTĐMC Bệnh nhân ung thư đầu mặt cổ
BNUTTQ Bệnh nhân ung thư thanh quản
BNUTHH Bệnh nhân ung thư hạ họng
BVTMHTƯ Bệnh viện Tai mũi họng Trung Ương
CCHT Chụp cộng hưởng từ (MRI)
CĐ Chẩn đoán
CF Cisplatin - 5FU
CLVT Cắt lớp vi tính
CS Cộng sự
CT Scanner Computed Tomography Scanner - Chụp cắt lớp vi tính
DCF Docetacel - Cisplatin - 5FU
DELOS The German larynx organ preservation group
Nhóm nghiên cứu điều trị bảo tồn ung thư thanh quản của Đức
ĐTHC Điều trị Hóa chất
ĐƯTT Đáp ứng tổng thể
ĐƯC Đáp ứng chung
ĐƯHT Đáp ứng hoàn toàn
ĐƯMP Đáp ứng một phần
ĐƯTB Đáp ứng toàn bộ
EGFR Epidermal Growth Facstor Receptor
Yếu tố tăng trưởng biểu bì
EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer
Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu âu
GETTEFC Groupe d’études des Tumeurs de la Tête et du Cou
Nhóm nghiên cứu về ung thư đầu cổ của Pháp
GORTEC Groupe d'Oncologie Radiothérapie de la Tête et Cou
Nhóm nghiên cứu điều trị tia xạ ung thư đầu cổ ( của Pháp)
GSTTC Gruppo di Studio Tumori della Testa e del Collo) Italian
Study Group - Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư của Ý
HC Hóa chất
HCBTT Hóa chất bổ trợ trước (Neoadjuvent Chemotherapy –
NACT)
HCBTS Hóa chất bổ trợ sau
HCTC Hóa chất tấn công
HXTĐT Hóa xạ trị đồng thời
HXTTT Hóa xạ trị tuần tự
IARC Internation Agency for Reseach on Cancer
Tổ chức nghiên cứu Ung thư Quốc tế
ICT Induction chemotherapy - Hóa chất tấn công
MRI Magnetic resonance imaging - Chụp cộng hưởng từ
NC Nghiên cứu
PCF Palitacel - Cisplatin - 5FU
PET/CT Positron Emission Tomography/ Computed Tomgraphy
Chụp cắt lớp phát xạ Positron
PF Platinum (Cisplatin) - 5FU
PTBT Phẫu thuật bảo tồn
RT Radiotherapy
RTOG Radiation Therapy Oncology
Group Nhóm xạ trị ung thư
SALTORL Trial of Laryngeal Preservation Comparing
Induced CT Followed by RT vs CT Concomitant
to RT / (2017 - 2026 govNCT03340896)
SCC Squamous cell carcinoma
Ung thư biểu mô vảy
TAX Taxane
323: Thử nghiệm lâm sàng về HCBTT (ICT) của Mỹ
324: Thử nghiệm lâm sàng về HCBTT (ICT) của Mỹ
TCYTTG Tổ chức Y tế thế giới
TCF Taxane - Cisplatin - 5FU
TGFβ Transforming Growth Factor Beta -Yếu tố tăng trưởng beta
TPF Taxane - Platiinum (Cisplatin) - 5FU
TTCC The Spanish Cooperative Group for the treatment of Head &
Neck Cancer .
Nhóm nghiên cứu điều trị ung thư Tây Ban Nha
UTBM Ung thư biểu mô
UTBMV Ung thư biểu mô vảy
UTBMVHH Ung thư biểu mô vảy hạ họng
UTBMVTQ Ung thư biểu mô vảy thanh quản
UTĐMC Ung thư đầu mặt cổ
UTTQ Ung thư thanh quản
UTHH Ung thư hạ họng
UTHH -TQ Ung thư hạ họng thanh quản
WHO World Health Organisation - Tổ chức Y tế thế giới
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN...............................................................................3
1.1. Lịch sử nghiên cứu về ung thư hạ họng và điều trị bảo tồn trong ung
thư hạ họng............................................................................................... 3
1.1.1. Trên thế giới....................................................................................3
1.1.2. Ở Việt nam......................................................................................4
1.2. Giải phẫu định khu hạ họng và ứng dụng trong ung thư hạ họng..........5
1.2.1. Giải phẫu định khu hạ họng............................................................5
1.2.2. Cấu trúc niêm mạc - cơ - mạch máu thần kinh hạ họng.................6
1.2.3. Sinh lý của hạ họng.........................................................................7
1.2.4. Ứng dụng giải phẫu hạ họng trong chẩn đoán và điều trị UTHH. . 7
1.3. Đặc điểm dịch tễ học, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ..........................8
1.3.1. Dịch tễ học......................................................................................8
1.3.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ gây bệnh......................................9
1.4. Đặc điểm bệnh học ung thư hạ họng......................................................9
1.4.1. Đặc điểm lâm sàng..........................................................................9
1.4.2. Đặc điểm cận lâm sàng.................................................................12
1.4.3. Chẩn đoán ung thư hạ họng.......................................................... 14
1.4.4. Điều trị..........................................................................................16
1.5. Điều trị hóa chất bổ trợ trước trong ung thư hạ họng.......................... 21
1.5.1. Định nghĩa.................................................................................... 21
1.5.2. Ưu nhược điểm của HCBTT.........................................................22
1.5.3. Một số phác đồ HCBTT thường được sử dụng trong UTHHTQ . 22
1.5.4. Một số nghiên cứu về điều trị HCBTT ung thư hạ họng giai đoạn
muộn 23
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............28
2.1. Đối tượng nghiên cứu.......................................................................... 28
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân....................................................28
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân...................................................... 29
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................29
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...................................................................... 29
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.......................................................................29
2.2.3. Nội dung và thông số nghiên cứu................................................. 31
2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu.................................................... 35
2.2.5. Các tiêu chuẩn chẩn đoán, đánh giá, phân loại, áp dụng trong
nghiên cứu 42
2.3. Thuốc sử dụng cho phác đồ HCBTT và trang thiết bị nghiên cứu......45
2.3.1. Hóa chất........................................................................................45
2.3.2. Trang thiết bị nghiên cứu..............................................................45
2.4. Địa điểm nghiên cứu............................................................................46
2.5. Thu thập và xử lý số liệu......................................................................46
2.6. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu................................................... 46
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................48
3.1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư biểu mô vảy hạ
họng giai đoạn III, IV (M0)....................................................................48
3.1.1. Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng.....................................................48
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng........................................................................49
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng.................................................................55
3.1.4. Chẩn đoán giai đoạn trước điều trị hóa chất.................................58
3.2. Đánh giá đáp ứng và một số độc tính của phác đồ bổ trợ trước TCF cho
bệnh nhân ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III,IV(M0) trước phẫu
thuật và/ hoặc xạ trị.................................................................................60
3.2.1. Đánh giá đáp ứng theo RECIST và đặc điểm lâm sàng,cận lâm sàng
.................................................................................................................... 60
3.2.2. Độc tính và tác dụng không mong muốn của hóa chất bổ trợ trước
3 chu kỳ phác đồ TCF...................................................................72
3.2.3. Thời gian sống thêm sau HCBTT tiếp theo phẫu thuật và /hoặc xạ trị
.................................................................................................................... 75
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................83
4.1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư biểu mô vảy hạ
họng giai đoạn III- IV (M0)....................................................................83
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng........................................................................83
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng.................................................................90
4.1.3. Chẩn đoán giai đoạn trước điều trị hóa chất.................................93
4.2. Đánh giá đáp ứng và một số độc tính của phác đồ bổ trợ trước TCF cho
bệnh nhân ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III – IV (M0) trước
phẫu thuật và/ hoặc xạ trị........................................................................94
4.2.1. Đánh giá đáp ứng sau 3 chu kỳ HCBTT phác đồ TCF.................94
4.2.2. Đánh giá độc tính và tác dụng không mong muốn của phác đồ
Cisplatin - Taxane - 5 FU........................................................... 108
4.2.3. Thời gian sống thêm................................................................... 112
KẾT LUẬN..................................................................................................117
KHUYẾN NGHỊ......................................................................................... 119
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI....................................................................... 120
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các ưu điểm và nhược điểm của điều trị HCBTT..........................22
Bảng 2.1. Đáng giá đáp ứng theo RECIST.....................................................43
Bảng 2.2. Đánh giá độc tính của hóa chất.......................................................44
Bảng 2.3. Tác dụng không mong muốn của hóa chất.....................................45
Bảng 3.1. Lý do vào viện................................................................................50
Bảng 3.2. Triệu chứng cơ năng.......................................................................50
Bảng 3.3. Vị trí xuất phát điểm của khối u..................................................... 51
Bảng 3.4. Tổn thương lan tràn theo phân vùng giải phẫu định khu................52
Bảng 3.5. Tổn thương lan vào thanh quản......................................................53
Bảng 3.6. Tổn thương lan ra ngoài hạ họng thanh quản.................................54
Bảng 3.7. Đặc điểm tổn thương trên chụp CLVT...........................................55
Bảng 3.8. Tổn thương hạch cổ trên siêu âm................................................... 56
Bảng 3.9. Phân độ mô bệnh học......................................................................56
Bảng 3.10. Đối chiếu tổn thương trên lâm sàng, với Penendoscopy CLVT và
siêu âm hạch cổ. 57
Bảng 3.11. Chẩn đoán khối u (pT)..................................................................58
Bảng 3.12. Chẩn đoán hạch cổ (pN)............................................................... 58
Bảng 3.13. Chẩn đoán giai đoạn (pS)............................................................. 59
Bảng 3.14. Đáp ứng chủ quan sau 3 chu kỳ HCBTT......................................60
Bảng 3.15. Đáp ứng khách quan sau HCBTT.................................................61
Bảng 3.16. Đáp ứng khách quan theo chẩn đoán pT sau HCBTT..................62
Bảng 3.17. Thuyên giảm giai đoạn pT của 30 bệnh nhân có đáp ứng............63
Bảng 3.18. Đáp ứng khách quan theo chẩn đoán pN sau HCBTT.................64
Bảng 3.19. Đối chiếu phân độ pN trước và sau HCBTT................................65
Bảng 3.20. Đáp ứng khách quan theo chẩn đoán pS sau HCBTT..................65
Bảng 3.21. Đáp ứng theo lan tràn tổn thương.................................................66
Bảng 3.22. Đáp ứng theo vận động của thanh quản....................................... 67
Bảng 3.23. Đáp ứng theo tổn thương trên chẩn đoán hình ảnh.......................67
Bảng 3.24. Đáp ứng theo phân độ mô bệnh học (Grade)................................68
Bảng 3.25. Thay đổi chỉ định điều trị phẫu thuật sau điều trị HCBTT...........69
Bảng 3.26. Các phương pháp phẫu thuật cho 20 bệnh nhân...........................70
Bảng 3.27. Biến chứng sau phẫu thuật............................................................71
Bảng 3.28. Độc tính trên hệ tạo huyết.............................................................72
Bảng 3.29. Độc tính ngoài hệ tạo huyết..........................................................73
Bảng 3.30. Tác dụng không mong muốn........................................................74
Bảng 3.31. Thời gian sống thêm trung bình (theo Kaplan – Meier)...............75
Bảng 3.32. Thời gian sống thêm theo đáp ứng của HCBTT...........................76
Bảng 3.33. Thời gian sống thêm theo chẩn đoán khối u (T)...........................77
Bảng 3.34. Thời gian sống thêm theo chẩn đoán giai đoạn N........................ 78
Bảng 3.35. Thời gian sống thêm theo chẩn đoán giai đoạn S.........................79
Bảng 3.36. Thời gian sống thêm theo mô bệnh học Grade.............................80
Bảng 3.37. Thời gian sống thêm theo phương pháp điều trị sau HCBTT......81
Bảng 3.38. Liên quan đơn biến đáp ứng HCBTT và thời gian sống thêm.......82
Bảng 3.39. Hồi quy logistic với các yếu tố liên quan....................................................82
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm tuổi............................................................................. 48
Biều đồ 3.2. Yếu tố nguy cơ........................................................................... 49
Biểu đồ 3.3. Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên khi vào viện...............49
Biều đồ 3.4. Hình thái tổn thương qua khám nội soi...................................... 52
Biểu đồ 3.5. Thời gian sống thêm trung bình................................................. 75
Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm theo đáp ứng HCBTT...............................76
Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm theo chẩn đoán khối u...............................77
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm theo chẩn đoán N......................................78
Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm theo chẩn đoán giai đoạn S.......................79
Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm theo độ mô bệnh học Grade....................80
Biểu đồ 3.11. Thời gian sống thêm theo phương pháp điều trị sau HCBTT. .81
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Giải phẫu của họng và hạ họng nhìn từ sau......................................5
Hình 1.2. Mặt sau của hạ họng - thanh quản và xoang lê................................. 7
Hình 1.3. Ung thư xoang lê phải T4a..............................................................12
Hình 1.4. Mô bệnh học ung thư biểu mô vảy hạ họng độ biệt hóa cao, độ phóng
đại 200............................................................................................ 13
Hình 1.5. Ung thư hạ họng lan xuống thực quản, ra sau cột sống,.................14
vào nội thanh quản, lát cắt đứng dọc.............................................................. 14
Hình 1.6. Ung thư xoang lê trái T4a............................................................... 15
Hình 1.7. Phẫu thuật cắt bỏ hạ họng - thanh quản toàn phần- nạo vét hạch 2
bên . Khối u chiếm toàn bộ xoang lê lan vào nội thanh quản, tiến sát
miệng thực quản..............................................................................18
Hãng EBWE Arzneimittel Ges.m.b.H, Austria.............................................. 23
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư hạ họng (UTHH - Hypopharyngeal Cancer) thuộc nhóm đường
tiêu hóa và hô hấp trên, năm 2018 có 80606 bệnh nhân (BN) mắc mới và 34984
BN tử vong [1]. Ở Việt nam, theo Nguyễn Tuấn Hưng [2] ung thư hạ họng
chiếm hàng thứ hai trong ung thư vùng đầu cổ - tai mũi họng, sau ung thư vòm
mũi họng. Tỷ lệ mắc ở nam giới là 2,8/100 000/ năm, ở nữ chỉ là 0,3/100 000/
năm. Bệnh viện Tai mũi họng Trung ương từ năm 1955 đến 2008, đã phẫu thuật
1030 bệnh nhân ung thư hạ họng và thanh quản, trong đó có 662 ung thư thanh
quản (62,2%), và 368 ung thư hạ họng (37,8%) [3]. Hạ họng có ba cấu trúc giải
phẫu bao xung quanh thanh quản là: xoang lê, thành sau hạ họng, và mặt sau
nhẫn phễu. Ung thư hạ họng có bản chất là biểu mô vảy (chiếm > 95%), có tiên
lượng xấu bởi khối u có xu hướng phát triển, lan tràn rộng, tái phát tại chỗ, phá
hủy các cấu trúc giải phẫu của vùng ngã tư hạ họng - thanh quản, nơi đảm nhận
các chức năng sinh lý quan trọng về sự sống còn của con người: là nuốt - ăn -
uống; là thở - phát âm - giọng nói giao tiếp - chất lượng cuộc sống [4]. Điều trị
UTHH đã trải qua ba giai đoạn chủ yếu: giai đoạn phẫu thuật triệt căn đã được
thực hiện từ đầu thế kỷ XIX. Khoảng giữa thế kỷ XX các phẫu thuật bán phần -
bảo tồn UTHH-TQ được áp dụng nhiều hơn. Xạ trị và phẫu thuật đã là hai
phương pháp cơ bản để lựa chọn điều trị cho UTHH của thời kỳ này [5].
Hóa chất đã được ứng dụng để điều trị cho các ung thư đầu cổ và hạ
họng từ những năm 1960, với một số hóa chất cổ điển như: Bleomycin, 6-
Thioguanine, Duazomycine, Leucovorine, Methotrexate [6]. Tuy vậy ở những
thập niên 70-80, vẫn chưa có phác đồ hóa chất nào có hiệu quả và chỉ được
coi là điều trị triệu chứng. Cho đến cuối thế kỷ XX với sự xuất hiện của
Cisplatin-Platinum, một hóa chất mới và đã có nhiều nghiên cứu ứng dụng
điều trị cho UTHH. Các hóa chất mới đã cho kết quả tỷ lệ đáp ứng lên tới
80%, đáp ứng hoàn toàn đã đạt được tới 40-50% [7]. Khái niệm “nhạy cảm
với hóa chất và tia xạ” đã xuất hiện. Sự kết hợp các phương pháp điều trị hóa
2
chất, xạ trị và phẫu thuật, đó là một chiến lược điều trị đa mô thức đã được
nghiên cứu, ứng dụng [8],[9]. Xu hướng mới này đã cho tiên lượng tốt hơn,
nhiều nghiên cứu đã chứng minh điều trị hóa chất bổ trợ trước (HCBTT) chưa
làm tăng nhiều tỷ lệ sống sót sau điều trị, nhưng đã làm giảm thể tích khối u.
Từ không có khả năng phẫu thuật thì đã có thể phẫu thuật được, từ phẫu thuật
triệt căn cần chỉnh hình bằng vạt da cơ, hay cắt bỏ rộng cả thực quản, nối
hỗng tràng thì có thể chuyển thành phẫu thuật triệt căn - toàn phần thường
qui, và cũng có nhiều bệnh nhân đã thực hiện được phẫu thuật bảo tồn - giữ
lại được các cơ quan, các cấu trúc giải phẫu của vùng hạ họng thanh quản.
HCBTT còn làm tăng sự nhạy cảm cho điều trị tia xạ triệt để, cũng như làm
giảm tỷ lệ di căn xa và ung thư thứ hai. Xu hướng điều trị bảo tồn đã giữ lại
được chức năng sinh lý quan trọng, đảm bảo chất lượng cuộc sống [10],[11].
Một số hóa chất ứng dụng điều trị ung thư hạ họng và vùng đầu mặt cổ như:
Leucovorine, Methotrexate, Cisplatin, 5-FU,Taxane, Nimotuzunab...Trong đó
phác đồ có Taxane với Cisplatin và 5-FU (TCF-TPF - DCF-PCF) đã cho tỷ lệ
đáp ứng cao; và về độc tính, tác dụng không mong muốn cũng ở mức độ cho
phép [12],[13],[14]. Ở Việt Nam, với UTHH mới chỉ có một số nghiên cứu về
HCBTT, tiếp theo là xạ trị [15],[16],[17], và chưa có nghiên cứu nào về
HCBTT và tiếp theo phẫu thuật để điều trị ung thư hạ họng giai đoạn muộn,
tiến triển tại chỗ. Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài: “ Đánh giá điều trị ung
thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III, IV (M0) bằng Cisplatin – Taxane
và 5 FU trước phẫu thuật và/ hoặc xạ trị” với hai mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư biểu mô vảy hạ
họng giai đoạn III,IV (M0).
2. Đánh giá đáp ứng và một số độc tính của phác đồ bổ trợ trước TCF cho
bệnh nhân ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III, IV (M0) trước
phẫu thuật và/ hoặc xạ trị.
3
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử nghiên cứu về ung thư hạ họng và điều trị bảo tồn trong ung
thư hạ họng
1.1.1. Trên thế giới
Phẫu thuật ung thư hạ họng và thanh quản qua đường mở sụn giáp được
thưc hiện bởi Pelletan (1788). Cắt thanh quản toàn phần được Theodor Billroth
thực hiện năm 1873. Năm 1879 Isamber và Krishaber, đề xuất phân loại khối u
ở trong thanh quản và ngoài là hạ họng. Gorge Washington Crile (1906) mổ nạo
vét hạch cổ. Sebileau (1904), Trotter (1913), St Clair Thomson (1928), mở sụn
giáp cắt u hạ họng. Andre, Pinel và Laccourreye, thực hiện phẫu thuật cắt bỏ
họng bên vào năm 1962 [5],[18]. Nội soi phẫu thuật Laser CO2 xuất hiện năm
1963 (Kleinsasser), Strong và Jaco (1972) [19]. Ứng dụng nội soi cắt bảo tồn
khối u hạ họng qua đường miệng bởi các tác giả Nhật bản [20]. Với UTHH lan
rộng cũng đã có nhiều công trình cắt bỏ rộng toàn bộ thanh quản - hạ họng - thực
quản và thay thế thực quản bằng nối dạ dày hoặc hỗng tràng [21]. Sau phẫu thuật
triệt căn thanh quản, đã được phục hồi giọng nói bằng mở lỗ khí quản - ống họng
mới, bằng van phát âm, bằng thanh quản điện, bằng giọng thực quản [22].
Về xạ trị, năm 1903 Schepegre điều trị UTHH-TQ bằng tia X. Tia Cobalt
- 60 được ứng dụng điều trị từ năm 1960. Archer (1984) phân loại UTHH -
TQ trên phim chụp CLVT. Heppt W (1989) đã có nghiên cứu so sánh chẩn
đoán hạch cổ di căn qua siêu âm, CT, MRI và lâm sàng. Thập niên 1970-
1980, phẫu thụât triệt căn để rồi xạ trị hậu phẫu tỷ lệ sống sót dao động từ 20 -
48%. Sau năm1990, tỷ lệ bảo tồn thanh quản tăng lên tới 60% nhờ phẫu thuật
bảo tồn, Laser, xạ trị điều biến liều và kết hợp hóa xạ trị đồng thời [23],[24].
4
1.1.2. Ở Việt nam
Trần Hữu Tước là người đầu tiên mổ ung thư hạ họng - thanh quản
(1956) và chuyển giao kỹ thuật mổ cho các học trò. Công trình khoa học nổi
tiếng của Thầy là tận dụng niêm mạc xoang lê bên lành để tái tạo lại ống họng
sau cắt thanh quản toàn phần và một phần hạ họng [25],[26],27],[28]. Năm
1965 và 1970, Trần Ngọc Dũng tổng kết 26 trường hợp UTTQ - HH và hạch
cổ di căn tại bệnh viện Việt Tiệp - Hải Phòng [29],[30]. Năm 1978, 1993,
Trần Hữu Tuân báo cáo 320 trường hợp UTHH - TQ từ năm 1960-1988 và
các nghiên cứu về phục hồi chức năng phát âm [31],[32]. Tại Bệnh viện K,
Nguyễn Tiến Quang (2002) tổng kết 46 trường hợp UTHH - TQ giai đoạn
muộn được xạ trị ngoài đơn thuần [33]. Năm 2005, Ngô Thanh Tùng báo cáo
về xạ trị đơn thuần, xạ trị phối hợp hóa trị cho 61BN UTHH -TQ giai đoạn
muộn [16]. Năm 2004, Phạm Tuấn Cảnh tổng kết 222 BN UTHH - TQ gặp
trong 5 năm tại BV TMHTƯ [34]. Năm 2009, Nguyễn Đình Phúc tổng kết
lâm sàng 61 BN UTHHTQ [35],[36]. Năm 2006, Tống Xuân Thắng báo cáo
58 BN UTHHTQ đã được phẫu thuật bảo tồn thanh quản [37]. Năm 2012 Lê
Minh Kỳ đã tổng kết lâm sàng 62 BN UTHHTQ [38], và 2016 nhóm tác giả
đã có báo cáo đầu tiên về đáp ứng của UTHH với hóa chất tại BVTMHTƯ
trên 29 BN [39]. Năm 2012, Nguyễn Quốc Dũng tổng kết lâm sàng của 62BN
UTHHTQ [40],[41]. Phạm Văn Hữu đã báo cáo 33 BN UTHH được phẫu
thuật bảo tồn dưới nội soi [42]. Nguyễn Như ước [43],[44] đã báo cáo về lâm
sàng và các yếu tố tiên lượng của UTHH. Những nghiên cứu về điều trị hóa
chất, tia xạ đầu cổ và hạ họng của Từ Thị Thanh Hương (2006) nghiên cứu
trên 51 BN UTHHTQ giai đoạn III-IV(M0) điều trị HCBTT với phác đồ CF
[15], Đàm Trọng Nghĩa đã báo cáo trên 41 BN UTHHTQ được HCBTT và
tiếp tục là xạ trị [17],[45]. Nghiên cứu phẫu thuật sau HCBTT với phác đồ CF
trên bệnh nhân ung thư lưỡi mới chỉ có báo cáo của Lê Văn Quảng [46].
5
1.2. Giải phẫu định khu hạ họng và ứng dụng trong ung thư hạ họng.
1.2.1. Giải phẫu định khu hạ họng.
Hạ họng là phân đoạn ở dưới họng mũi, họng miệng, nó có ba vị trí giải
phẫu là: xoang lê, thành sau hạ họng và vùng sau nhẫn phễu [47].
Hình 1.1. Giải phẫu của họng và hạ họng nhìn từ sau
[47] 1.2.1.1. Xoang lê.
Xoang lê là hai khoảng rỗng, nằm vòng khung ở hai bên và sau thanh
quản. Nó có hình tháp tam giác: đáy hướng lên trên mở rộng, thông với họng
miệng; Thành ngoài liên tiếp với máng bên họng miệng, đi dọc xuống thu hẹp
tạo đáy xoang lê là đỉnh ở phía dưới như bị cắt cụt và liên thông với mặt sau
nhẫn phễu xuống miệng thực quản; Thành trong (hay thành giữa) có dải nẹp
phễu thanh thiệt phủ ở trên, cùng tạo nên bờ thành ngăn cách với thanh quản
bên trong.
1.2.1.2. Thành sau hạ họng.
Thành sau hạ họng liên tiếp với thành sau họng miệng, được tính từ
ngang tầm đầu trên của thanh thiệt, chạy dọc xuống tới cơ nhẫn họng ở ngang
tầm sau nhẫn phễu.
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
PHÙNG THỊ HÕA
§¸NH GI¸ §IÒU TRÞ UNG TH¦ BIÓU M¤ V¶Y H¹ HäNG
GIAI §O¹N III, IV (M0) B»NG CISPLATIN – TAXANE
Vµ 5 FU TR¦íC PHÉU THUËT Vµ/ HOÆC X¹ TRÞ
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI – 2020
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
========
PHÙNG THỊ HÕA
§¸NH GI¸ §IÒU TRÞ UNG TH¦ BIÓU M¤ V¶Y H¹ HäNG
GIAI §O¹N III, IV (M0) B»NG CISPLATIN – TAXANE
Vµ 5 FU TR¦íC PHÉU THUËT Vµ/ HOÆC X¹ TRÞ
Chuyên ngành : Tai Mũi Họng
Mã số : 62720155
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Tống Xuân Thắng.
HÀ NỘI – 2020
LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn Ban
Giám Hiệu, Phòng Quản Lý Đào Tạo Sau Đại Học Trường Đại Học Y Hà Nội,
Ban Giám Đốc Bệnh Viện Tai Mũi Họng Trung Ương đã tạo mọi điều kiện thuận
lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận án này.
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS.
Tống Xuân Thắng - Giảng viên cao cấp - Phó chủ nhiệm Bộ Môn Tai Mũi
Họng Trường Đại Học Y Hà Nội. Người Thầy đã hết lòng giúp đỡ, dìu dắt và
hướng dẫn tôi trong quá trình làm việc, học tập, nghiên cứu và hoàn thành
Luận án.
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến:
- GS.TS. Nguyễn Đình Phúc - Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Đại Học Y
Hà Nội.
- PGS.TS. Lương Thị Minh Hương - Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Đại
Học Y Hà Nội.
- PGS.TS. Nghiêm Đức Thuận - Học viện Quân Y
- PGS.TS. Nguyễn Tuyết Mai - Bệnh viện K
- PGS.TS. Nguyễn Văn Hiếu - Trường Đại học Y Hà Nội
- PGS. TS. Tạ Văn Tờ - Bệnh viện K Hà Nội
- PGS.TS. Quách Thị Cần - Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung Ương
- PGS. TS. Nguyễn Quang Trung - Trường Đại Học Y Hà Nội.
- PGS.TS. Vũ Hồng Thăng - Bộ môn Ung thư Trường Đại Học Y Hà Nội.
- PGS.TS. Lê Minh Kỳ - Trường Đại Học Quốc Gia Hà Nội
- Cùng toàn thể các Thầy, Cô - Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Đại Học
Y Hà Nội.
Là những người Thầy, Cô, những nhà khoa học đã tận tình giảng dạy,
hướng dẫn cho tôi nhiều ý kiến quý báu trong suốt quá trình học tập và hoàn
thành Luận án này.
Xin được bày tỏ lòng biết ơn tới tập thể Trung tâm Ung Bướu và Phẫu
Thuật Đầu cổ Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương đã giúp đỡ tôi học tập,
điều trị và thu thập số liệu cho Luận văn này.
Xin được bày tỏ lòng biết ơn đến các người bệnh và người nhà của họ,
đã đồng hành cùng tôi trong một khoảng thời gian dài thực hiện các chỉ tiêu
điều trị và nghiên cứu một cách nghiêm túc.
Xin cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập.
Và tôi mãi mãi ghi nhớ công ơn sinh thành, nuôi dưỡng và tình yêu thương
của bố mẹ, của gia đình và những người thân yêu của tôi, đã luôn ở bên tôi,
là chỗ dựa vững chắc để tôi yên tâm học tập, nghiên cứu, công tác và hoàn
thành Luận án của mình.
Hà Nội, ngày 4 tháng 9 năm 2020
Phùng Thị Hòa
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Phùng Thị Hòa, nghiên cứu sinh khóa 35 Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Tai Mũi Họng, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS. Tống Xuân Thắng.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này
Hà Nội, ngày tháng năm 2020
Người viết cam đoan
Phùng Thị Hòa
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
5 FU 5 - Fluorouracil
AJCC American Joint committe on Cancer
Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ
ASCO American Society Clinical Oncology
Hiệp hội lâm sàng ung thư của Mỹ
BN Bệnh nhân
BNUT Bệnh nhân ung thư
BNUTĐMC Bệnh nhân ung thư đầu mặt cổ
BNUTTQ Bệnh nhân ung thư thanh quản
BNUTHH Bệnh nhân ung thư hạ họng
BVTMHTƯ Bệnh viện Tai mũi họng Trung Ương
CCHT Chụp cộng hưởng từ (MRI)
CĐ Chẩn đoán
CF Cisplatin - 5FU
CLVT Cắt lớp vi tính
CS Cộng sự
CT Scanner Computed Tomography Scanner - Chụp cắt lớp vi tính
DCF Docetacel - Cisplatin - 5FU
DELOS The German larynx organ preservation group
Nhóm nghiên cứu điều trị bảo tồn ung thư thanh quản của Đức
ĐTHC Điều trị Hóa chất
ĐƯTT Đáp ứng tổng thể
ĐƯC Đáp ứng chung
ĐƯHT Đáp ứng hoàn toàn
ĐƯMP Đáp ứng một phần
ĐƯTB Đáp ứng toàn bộ
EGFR Epidermal Growth Facstor Receptor
Yếu tố tăng trưởng biểu bì
EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer
Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu âu
GETTEFC Groupe d’études des Tumeurs de la Tête et du Cou
Nhóm nghiên cứu về ung thư đầu cổ của Pháp
GORTEC Groupe d'Oncologie Radiothérapie de la Tête et Cou
Nhóm nghiên cứu điều trị tia xạ ung thư đầu cổ ( của Pháp)
GSTTC Gruppo di Studio Tumori della Testa e del Collo) Italian
Study Group - Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư của Ý
HC Hóa chất
HCBTT Hóa chất bổ trợ trước (Neoadjuvent Chemotherapy –
NACT)
HCBTS Hóa chất bổ trợ sau
HCTC Hóa chất tấn công
HXTĐT Hóa xạ trị đồng thời
HXTTT Hóa xạ trị tuần tự
IARC Internation Agency for Reseach on Cancer
Tổ chức nghiên cứu Ung thư Quốc tế
ICT Induction chemotherapy - Hóa chất tấn công
MRI Magnetic resonance imaging - Chụp cộng hưởng từ
NC Nghiên cứu
PCF Palitacel - Cisplatin - 5FU
PET/CT Positron Emission Tomography/ Computed Tomgraphy
Chụp cắt lớp phát xạ Positron
PF Platinum (Cisplatin) - 5FU
PTBT Phẫu thuật bảo tồn
RT Radiotherapy
RTOG Radiation Therapy Oncology
Group Nhóm xạ trị ung thư
SALTORL Trial of Laryngeal Preservation Comparing
Induced CT Followed by RT vs CT Concomitant
to RT / (2017 - 2026 govNCT03340896)
SCC Squamous cell carcinoma
Ung thư biểu mô vảy
TAX Taxane
323: Thử nghiệm lâm sàng về HCBTT (ICT) của Mỹ
324: Thử nghiệm lâm sàng về HCBTT (ICT) của Mỹ
TCYTTG Tổ chức Y tế thế giới
TCF Taxane - Cisplatin - 5FU
TGFβ Transforming Growth Factor Beta -Yếu tố tăng trưởng beta
TPF Taxane - Platiinum (Cisplatin) - 5FU
TTCC The Spanish Cooperative Group for the treatment of Head &
Neck Cancer .
Nhóm nghiên cứu điều trị ung thư Tây Ban Nha
UTBM Ung thư biểu mô
UTBMV Ung thư biểu mô vảy
UTBMVHH Ung thư biểu mô vảy hạ họng
UTBMVTQ Ung thư biểu mô vảy thanh quản
UTĐMC Ung thư đầu mặt cổ
UTTQ Ung thư thanh quản
UTHH Ung thư hạ họng
UTHH -TQ Ung thư hạ họng thanh quản
WHO World Health Organisation - Tổ chức Y tế thế giới
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN...............................................................................3
1.1. Lịch sử nghiên cứu về ung thư hạ họng và điều trị bảo tồn trong ung
thư hạ họng............................................................................................... 3
1.1.1. Trên thế giới....................................................................................3
1.1.2. Ở Việt nam......................................................................................4
1.2. Giải phẫu định khu hạ họng và ứng dụng trong ung thư hạ họng..........5
1.2.1. Giải phẫu định khu hạ họng............................................................5
1.2.2. Cấu trúc niêm mạc - cơ - mạch máu thần kinh hạ họng.................6
1.2.3. Sinh lý của hạ họng.........................................................................7
1.2.4. Ứng dụng giải phẫu hạ họng trong chẩn đoán và điều trị UTHH. . 7
1.3. Đặc điểm dịch tễ học, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ..........................8
1.3.1. Dịch tễ học......................................................................................8
1.3.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ gây bệnh......................................9
1.4. Đặc điểm bệnh học ung thư hạ họng......................................................9
1.4.1. Đặc điểm lâm sàng..........................................................................9
1.4.2. Đặc điểm cận lâm sàng.................................................................12
1.4.3. Chẩn đoán ung thư hạ họng.......................................................... 14
1.4.4. Điều trị..........................................................................................16
1.5. Điều trị hóa chất bổ trợ trước trong ung thư hạ họng.......................... 21
1.5.1. Định nghĩa.................................................................................... 21
1.5.2. Ưu nhược điểm của HCBTT.........................................................22
1.5.3. Một số phác đồ HCBTT thường được sử dụng trong UTHHTQ . 22
1.5.4. Một số nghiên cứu về điều trị HCBTT ung thư hạ họng giai đoạn
muộn 23
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............28
2.1. Đối tượng nghiên cứu.......................................................................... 28
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân....................................................28
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân...................................................... 29
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................29
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...................................................................... 29
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.......................................................................29
2.2.3. Nội dung và thông số nghiên cứu................................................. 31
2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu.................................................... 35
2.2.5. Các tiêu chuẩn chẩn đoán, đánh giá, phân loại, áp dụng trong
nghiên cứu 42
2.3. Thuốc sử dụng cho phác đồ HCBTT và trang thiết bị nghiên cứu......45
2.3.1. Hóa chất........................................................................................45
2.3.2. Trang thiết bị nghiên cứu..............................................................45
2.4. Địa điểm nghiên cứu............................................................................46
2.5. Thu thập và xử lý số liệu......................................................................46
2.6. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu................................................... 46
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................48
3.1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư biểu mô vảy hạ
họng giai đoạn III, IV (M0)....................................................................48
3.1.1. Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng.....................................................48
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng........................................................................49
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng.................................................................55
3.1.4. Chẩn đoán giai đoạn trước điều trị hóa chất.................................58
3.2. Đánh giá đáp ứng và một số độc tính của phác đồ bổ trợ trước TCF cho
bệnh nhân ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III,IV(M0) trước phẫu
thuật và/ hoặc xạ trị.................................................................................60
3.2.1. Đánh giá đáp ứng theo RECIST và đặc điểm lâm sàng,cận lâm sàng
.................................................................................................................... 60
3.2.2. Độc tính và tác dụng không mong muốn của hóa chất bổ trợ trước
3 chu kỳ phác đồ TCF...................................................................72
3.2.3. Thời gian sống thêm sau HCBTT tiếp theo phẫu thuật và /hoặc xạ trị
.................................................................................................................... 75
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................83
4.1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư biểu mô vảy hạ
họng giai đoạn III- IV (M0)....................................................................83
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng........................................................................83
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng.................................................................90
4.1.3. Chẩn đoán giai đoạn trước điều trị hóa chất.................................93
4.2. Đánh giá đáp ứng và một số độc tính của phác đồ bổ trợ trước TCF cho
bệnh nhân ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III – IV (M0) trước
phẫu thuật và/ hoặc xạ trị........................................................................94
4.2.1. Đánh giá đáp ứng sau 3 chu kỳ HCBTT phác đồ TCF.................94
4.2.2. Đánh giá độc tính và tác dụng không mong muốn của phác đồ
Cisplatin - Taxane - 5 FU........................................................... 108
4.2.3. Thời gian sống thêm................................................................... 112
KẾT LUẬN..................................................................................................117
KHUYẾN NGHỊ......................................................................................... 119
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI....................................................................... 120
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các ưu điểm và nhược điểm của điều trị HCBTT..........................22
Bảng 2.1. Đáng giá đáp ứng theo RECIST.....................................................43
Bảng 2.2. Đánh giá độc tính của hóa chất.......................................................44
Bảng 2.3. Tác dụng không mong muốn của hóa chất.....................................45
Bảng 3.1. Lý do vào viện................................................................................50
Bảng 3.2. Triệu chứng cơ năng.......................................................................50
Bảng 3.3. Vị trí xuất phát điểm của khối u..................................................... 51
Bảng 3.4. Tổn thương lan tràn theo phân vùng giải phẫu định khu................52
Bảng 3.5. Tổn thương lan vào thanh quản......................................................53
Bảng 3.6. Tổn thương lan ra ngoài hạ họng thanh quản.................................54
Bảng 3.7. Đặc điểm tổn thương trên chụp CLVT...........................................55
Bảng 3.8. Tổn thương hạch cổ trên siêu âm................................................... 56
Bảng 3.9. Phân độ mô bệnh học......................................................................56
Bảng 3.10. Đối chiếu tổn thương trên lâm sàng, với Penendoscopy CLVT và
siêu âm hạch cổ. 57
Bảng 3.11. Chẩn đoán khối u (pT)..................................................................58
Bảng 3.12. Chẩn đoán hạch cổ (pN)............................................................... 58
Bảng 3.13. Chẩn đoán giai đoạn (pS)............................................................. 59
Bảng 3.14. Đáp ứng chủ quan sau 3 chu kỳ HCBTT......................................60
Bảng 3.15. Đáp ứng khách quan sau HCBTT.................................................61
Bảng 3.16. Đáp ứng khách quan theo chẩn đoán pT sau HCBTT..................62
Bảng 3.17. Thuyên giảm giai đoạn pT của 30 bệnh nhân có đáp ứng............63
Bảng 3.18. Đáp ứng khách quan theo chẩn đoán pN sau HCBTT.................64
Bảng 3.19. Đối chiếu phân độ pN trước và sau HCBTT................................65
Bảng 3.20. Đáp ứng khách quan theo chẩn đoán pS sau HCBTT..................65
Bảng 3.21. Đáp ứng theo lan tràn tổn thương.................................................66
Bảng 3.22. Đáp ứng theo vận động của thanh quản....................................... 67
Bảng 3.23. Đáp ứng theo tổn thương trên chẩn đoán hình ảnh.......................67
Bảng 3.24. Đáp ứng theo phân độ mô bệnh học (Grade)................................68
Bảng 3.25. Thay đổi chỉ định điều trị phẫu thuật sau điều trị HCBTT...........69
Bảng 3.26. Các phương pháp phẫu thuật cho 20 bệnh nhân...........................70
Bảng 3.27. Biến chứng sau phẫu thuật............................................................71
Bảng 3.28. Độc tính trên hệ tạo huyết.............................................................72
Bảng 3.29. Độc tính ngoài hệ tạo huyết..........................................................73
Bảng 3.30. Tác dụng không mong muốn........................................................74
Bảng 3.31. Thời gian sống thêm trung bình (theo Kaplan – Meier)...............75
Bảng 3.32. Thời gian sống thêm theo đáp ứng của HCBTT...........................76
Bảng 3.33. Thời gian sống thêm theo chẩn đoán khối u (T)...........................77
Bảng 3.34. Thời gian sống thêm theo chẩn đoán giai đoạn N........................ 78
Bảng 3.35. Thời gian sống thêm theo chẩn đoán giai đoạn S.........................79
Bảng 3.36. Thời gian sống thêm theo mô bệnh học Grade.............................80
Bảng 3.37. Thời gian sống thêm theo phương pháp điều trị sau HCBTT......81
Bảng 3.38. Liên quan đơn biến đáp ứng HCBTT và thời gian sống thêm.......82
Bảng 3.39. Hồi quy logistic với các yếu tố liên quan....................................................82
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm tuổi............................................................................. 48
Biều đồ 3.2. Yếu tố nguy cơ........................................................................... 49
Biểu đồ 3.3. Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên khi vào viện...............49
Biều đồ 3.4. Hình thái tổn thương qua khám nội soi...................................... 52
Biểu đồ 3.5. Thời gian sống thêm trung bình................................................. 75
Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm theo đáp ứng HCBTT...............................76
Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm theo chẩn đoán khối u...............................77
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm theo chẩn đoán N......................................78
Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm theo chẩn đoán giai đoạn S.......................79
Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm theo độ mô bệnh học Grade....................80
Biểu đồ 3.11. Thời gian sống thêm theo phương pháp điều trị sau HCBTT. .81
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Giải phẫu của họng và hạ họng nhìn từ sau......................................5
Hình 1.2. Mặt sau của hạ họng - thanh quản và xoang lê................................. 7
Hình 1.3. Ung thư xoang lê phải T4a..............................................................12
Hình 1.4. Mô bệnh học ung thư biểu mô vảy hạ họng độ biệt hóa cao, độ phóng
đại 200............................................................................................ 13
Hình 1.5. Ung thư hạ họng lan xuống thực quản, ra sau cột sống,.................14
vào nội thanh quản, lát cắt đứng dọc.............................................................. 14
Hình 1.6. Ung thư xoang lê trái T4a............................................................... 15
Hình 1.7. Phẫu thuật cắt bỏ hạ họng - thanh quản toàn phần- nạo vét hạch 2
bên . Khối u chiếm toàn bộ xoang lê lan vào nội thanh quản, tiến sát
miệng thực quản..............................................................................18
Hãng EBWE Arzneimittel Ges.m.b.H, Austria.............................................. 23
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư hạ họng (UTHH - Hypopharyngeal Cancer) thuộc nhóm đường
tiêu hóa và hô hấp trên, năm 2018 có 80606 bệnh nhân (BN) mắc mới và 34984
BN tử vong [1]. Ở Việt nam, theo Nguyễn Tuấn Hưng [2] ung thư hạ họng
chiếm hàng thứ hai trong ung thư vùng đầu cổ - tai mũi họng, sau ung thư vòm
mũi họng. Tỷ lệ mắc ở nam giới là 2,8/100 000/ năm, ở nữ chỉ là 0,3/100 000/
năm. Bệnh viện Tai mũi họng Trung ương từ năm 1955 đến 2008, đã phẫu thuật
1030 bệnh nhân ung thư hạ họng và thanh quản, trong đó có 662 ung thư thanh
quản (62,2%), và 368 ung thư hạ họng (37,8%) [3]. Hạ họng có ba cấu trúc giải
phẫu bao xung quanh thanh quản là: xoang lê, thành sau hạ họng, và mặt sau
nhẫn phễu. Ung thư hạ họng có bản chất là biểu mô vảy (chiếm > 95%), có tiên
lượng xấu bởi khối u có xu hướng phát triển, lan tràn rộng, tái phát tại chỗ, phá
hủy các cấu trúc giải phẫu của vùng ngã tư hạ họng - thanh quản, nơi đảm nhận
các chức năng sinh lý quan trọng về sự sống còn của con người: là nuốt - ăn -
uống; là thở - phát âm - giọng nói giao tiếp - chất lượng cuộc sống [4]. Điều trị
UTHH đã trải qua ba giai đoạn chủ yếu: giai đoạn phẫu thuật triệt căn đã được
thực hiện từ đầu thế kỷ XIX. Khoảng giữa thế kỷ XX các phẫu thuật bán phần -
bảo tồn UTHH-TQ được áp dụng nhiều hơn. Xạ trị và phẫu thuật đã là hai
phương pháp cơ bản để lựa chọn điều trị cho UTHH của thời kỳ này [5].
Hóa chất đã được ứng dụng để điều trị cho các ung thư đầu cổ và hạ
họng từ những năm 1960, với một số hóa chất cổ điển như: Bleomycin, 6-
Thioguanine, Duazomycine, Leucovorine, Methotrexate [6]. Tuy vậy ở những
thập niên 70-80, vẫn chưa có phác đồ hóa chất nào có hiệu quả và chỉ được
coi là điều trị triệu chứng. Cho đến cuối thế kỷ XX với sự xuất hiện của
Cisplatin-Platinum, một hóa chất mới và đã có nhiều nghiên cứu ứng dụng
điều trị cho UTHH. Các hóa chất mới đã cho kết quả tỷ lệ đáp ứng lên tới
80%, đáp ứng hoàn toàn đã đạt được tới 40-50% [7]. Khái niệm “nhạy cảm
với hóa chất và tia xạ” đã xuất hiện. Sự kết hợp các phương pháp điều trị hóa
2
chất, xạ trị và phẫu thuật, đó là một chiến lược điều trị đa mô thức đã được
nghiên cứu, ứng dụng [8],[9]. Xu hướng mới này đã cho tiên lượng tốt hơn,
nhiều nghiên cứu đã chứng minh điều trị hóa chất bổ trợ trước (HCBTT) chưa
làm tăng nhiều tỷ lệ sống sót sau điều trị, nhưng đã làm giảm thể tích khối u.
Từ không có khả năng phẫu thuật thì đã có thể phẫu thuật được, từ phẫu thuật
triệt căn cần chỉnh hình bằng vạt da cơ, hay cắt bỏ rộng cả thực quản, nối
hỗng tràng thì có thể chuyển thành phẫu thuật triệt căn - toàn phần thường
qui, và cũng có nhiều bệnh nhân đã thực hiện được phẫu thuật bảo tồn - giữ
lại được các cơ quan, các cấu trúc giải phẫu của vùng hạ họng thanh quản.
HCBTT còn làm tăng sự nhạy cảm cho điều trị tia xạ triệt để, cũng như làm
giảm tỷ lệ di căn xa và ung thư thứ hai. Xu hướng điều trị bảo tồn đã giữ lại
được chức năng sinh lý quan trọng, đảm bảo chất lượng cuộc sống [10],[11].
Một số hóa chất ứng dụng điều trị ung thư hạ họng và vùng đầu mặt cổ như:
Leucovorine, Methotrexate, Cisplatin, 5-FU,Taxane, Nimotuzunab...Trong đó
phác đồ có Taxane với Cisplatin và 5-FU (TCF-TPF - DCF-PCF) đã cho tỷ lệ
đáp ứng cao; và về độc tính, tác dụng không mong muốn cũng ở mức độ cho
phép [12],[13],[14]. Ở Việt Nam, với UTHH mới chỉ có một số nghiên cứu về
HCBTT, tiếp theo là xạ trị [15],[16],[17], và chưa có nghiên cứu nào về
HCBTT và tiếp theo phẫu thuật để điều trị ung thư hạ họng giai đoạn muộn,
tiến triển tại chỗ. Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài: “ Đánh giá điều trị ung
thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III, IV (M0) bằng Cisplatin – Taxane
và 5 FU trước phẫu thuật và/ hoặc xạ trị” với hai mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư biểu mô vảy hạ
họng giai đoạn III,IV (M0).
2. Đánh giá đáp ứng và một số độc tính của phác đồ bổ trợ trước TCF cho
bệnh nhân ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III, IV (M0) trước
phẫu thuật và/ hoặc xạ trị.
3
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử nghiên cứu về ung thư hạ họng và điều trị bảo tồn trong ung
thư hạ họng
1.1.1. Trên thế giới
Phẫu thuật ung thư hạ họng và thanh quản qua đường mở sụn giáp được
thưc hiện bởi Pelletan (1788). Cắt thanh quản toàn phần được Theodor Billroth
thực hiện năm 1873. Năm 1879 Isamber và Krishaber, đề xuất phân loại khối u
ở trong thanh quản và ngoài là hạ họng. Gorge Washington Crile (1906) mổ nạo
vét hạch cổ. Sebileau (1904), Trotter (1913), St Clair Thomson (1928), mở sụn
giáp cắt u hạ họng. Andre, Pinel và Laccourreye, thực hiện phẫu thuật cắt bỏ
họng bên vào năm 1962 [5],[18]. Nội soi phẫu thuật Laser CO2 xuất hiện năm
1963 (Kleinsasser), Strong và Jaco (1972) [19]. Ứng dụng nội soi cắt bảo tồn
khối u hạ họng qua đường miệng bởi các tác giả Nhật bản [20]. Với UTHH lan
rộng cũng đã có nhiều công trình cắt bỏ rộng toàn bộ thanh quản - hạ họng - thực
quản và thay thế thực quản bằng nối dạ dày hoặc hỗng tràng [21]. Sau phẫu thuật
triệt căn thanh quản, đã được phục hồi giọng nói bằng mở lỗ khí quản - ống họng
mới, bằng van phát âm, bằng thanh quản điện, bằng giọng thực quản [22].
Về xạ trị, năm 1903 Schepegre điều trị UTHH-TQ bằng tia X. Tia Cobalt
- 60 được ứng dụng điều trị từ năm 1960. Archer (1984) phân loại UTHH -
TQ trên phim chụp CLVT. Heppt W (1989) đã có nghiên cứu so sánh chẩn
đoán hạch cổ di căn qua siêu âm, CT, MRI và lâm sàng. Thập niên 1970-
1980, phẫu thụât triệt căn để rồi xạ trị hậu phẫu tỷ lệ sống sót dao động từ 20 -
48%. Sau năm1990, tỷ lệ bảo tồn thanh quản tăng lên tới 60% nhờ phẫu thuật
bảo tồn, Laser, xạ trị điều biến liều và kết hợp hóa xạ trị đồng thời [23],[24].
4
1.1.2. Ở Việt nam
Trần Hữu Tước là người đầu tiên mổ ung thư hạ họng - thanh quản
(1956) và chuyển giao kỹ thuật mổ cho các học trò. Công trình khoa học nổi
tiếng của Thầy là tận dụng niêm mạc xoang lê bên lành để tái tạo lại ống họng
sau cắt thanh quản toàn phần và một phần hạ họng [25],[26],27],[28]. Năm
1965 và 1970, Trần Ngọc Dũng tổng kết 26 trường hợp UTTQ - HH và hạch
cổ di căn tại bệnh viện Việt Tiệp - Hải Phòng [29],[30]. Năm 1978, 1993,
Trần Hữu Tuân báo cáo 320 trường hợp UTHH - TQ từ năm 1960-1988 và
các nghiên cứu về phục hồi chức năng phát âm [31],[32]. Tại Bệnh viện K,
Nguyễn Tiến Quang (2002) tổng kết 46 trường hợp UTHH - TQ giai đoạn
muộn được xạ trị ngoài đơn thuần [33]. Năm 2005, Ngô Thanh Tùng báo cáo
về xạ trị đơn thuần, xạ trị phối hợp hóa trị cho 61BN UTHH -TQ giai đoạn
muộn [16]. Năm 2004, Phạm Tuấn Cảnh tổng kết 222 BN UTHH - TQ gặp
trong 5 năm tại BV TMHTƯ [34]. Năm 2009, Nguyễn Đình Phúc tổng kết
lâm sàng 61 BN UTHHTQ [35],[36]. Năm 2006, Tống Xuân Thắng báo cáo
58 BN UTHHTQ đã được phẫu thuật bảo tồn thanh quản [37]. Năm 2012 Lê
Minh Kỳ đã tổng kết lâm sàng 62 BN UTHHTQ [38], và 2016 nhóm tác giả
đã có báo cáo đầu tiên về đáp ứng của UTHH với hóa chất tại BVTMHTƯ
trên 29 BN [39]. Năm 2012, Nguyễn Quốc Dũng tổng kết lâm sàng của 62BN
UTHHTQ [40],[41]. Phạm Văn Hữu đã báo cáo 33 BN UTHH được phẫu
thuật bảo tồn dưới nội soi [42]. Nguyễn Như ước [43],[44] đã báo cáo về lâm
sàng và các yếu tố tiên lượng của UTHH. Những nghiên cứu về điều trị hóa
chất, tia xạ đầu cổ và hạ họng của Từ Thị Thanh Hương (2006) nghiên cứu
trên 51 BN UTHHTQ giai đoạn III-IV(M0) điều trị HCBTT với phác đồ CF
[15], Đàm Trọng Nghĩa đã báo cáo trên 41 BN UTHHTQ được HCBTT và
tiếp tục là xạ trị [17],[45]. Nghiên cứu phẫu thuật sau HCBTT với phác đồ CF
trên bệnh nhân ung thư lưỡi mới chỉ có báo cáo của Lê Văn Quảng [46].
5
1.2. Giải phẫu định khu hạ họng và ứng dụng trong ung thư hạ họng.
1.2.1. Giải phẫu định khu hạ họng.
Hạ họng là phân đoạn ở dưới họng mũi, họng miệng, nó có ba vị trí giải
phẫu là: xoang lê, thành sau hạ họng và vùng sau nhẫn phễu [47].
Hình 1.1. Giải phẫu của họng và hạ họng nhìn từ sau
[47] 1.2.1.1. Xoang lê.
Xoang lê là hai khoảng rỗng, nằm vòng khung ở hai bên và sau thanh
quản. Nó có hình tháp tam giác: đáy hướng lên trên mở rộng, thông với họng
miệng; Thành ngoài liên tiếp với máng bên họng miệng, đi dọc xuống thu hẹp
tạo đáy xoang lê là đỉnh ở phía dưới như bị cắt cụt và liên thông với mặt sau
nhẫn phễu xuống miệng thực quản; Thành trong (hay thành giữa) có dải nẹp
phễu thanh thiệt phủ ở trên, cùng tạo nên bờ thành ngăn cách với thanh quản
bên trong.
1.2.1.2. Thành sau hạ họng.
Thành sau hạ họng liên tiếp với thành sau họng miệng, được tính từ
ngang tầm đầu trên của thanh thiệt, chạy dọc xuống tới cơ nhẫn họng ở ngang
tầm sau nhẫn phễu.