Đặc điểm điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mới chẩn đoán tại bệnh viện nhi đồng 2
- 152 trang
- file .pdf
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------
TRẦN NGỌC HUY HOÀNG
ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ
XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH
MỚI CHẨN ĐOÁN TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2021
.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------
TRẦN NGỌC HUY HOÀNG
ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ
XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH
MỚI CHẨN ĐOÁN TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2
CHUYÊN NGÀNH: NHI: HUYẾT HỌC – UNG BƢỚU
MÃ SỐ: CK 62 72 16 30
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. BÙI QUANG VINH
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2021
.
.
i
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và
kết quả trong luận văn hoàn toàn trung thực, khách quan và chưa từng được
công bố trong bất cứ công trình nghiên cứu nào khác.
Tác giả luận văn
Trần Ngọc Huy Hoàng
.
.
ii
MỤC LỤC
Lời cam đoan ...................................................................................................... i
Danh mục các chữ viết tắt ................................................................................ vi
Danh mục các bảng .......................................................................................... ix
Danh mục các hình – biểu đồ ........................................................................... xi
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 4
1.1. Đại cương xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ......................................... 4
1.2. Điều trị...................................................................................................... 29
1.3. Các nghiên cứu trong và ngoài nước ....................................................... 42
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 46
2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................. 46
2.2. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 46
2.3. Liệt kê và định nghĩa biến số ................................................................... 48
2.4. Thu thập và xử lý số liệu .......................................................................... 51
2.5. Y đức ........................................................................................................ 58
2.6. Khả năng khái quát hóa và tính ứng dụng ............................................... 59
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 60
3.1. Đặc điểm dịch tễ, tiền căn, lâm sàng và cận lâm sàng. ............................ 60
3.2. Đặc điểm điều trị ban đầu và đáp ứng ..................................................... 66
3.3. Theo dõi sau điều trị:................................................................................ 78
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 82
4.1. Đặc điểm dịch tễ, tiền căn, lâm sàng và cận lâm sàng ............................. 82
4.2. Đặc điểm điều trị ban đầu vầ đáp ứng ..................................................... 98
4.3. Theo dõi sau xuất viện: .......................................................................... 109
.
.
iii
4.4. Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu ...................................................... 110
KẾT LUẬN .................................................................................................. 114
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 116
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
.
.
iv
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
Chữ viết tắt Tiếng Việt
BC Bạch cầu
BVNĐ1 Bệnh viện Nhi Đồng 1
BVNĐ2 Bệnh viện Nhi Đồng 2
ĐTB Đại thực bào
HC Hồng cầu
NV Nhập viện
SLTC SLTC
TC Tiểu cầu
XH Xuất huyết
XHGTCMD Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch
.
.
v
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH
Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt
Acute Lymphoblastic
ALL Bạch cầu cấp dòng lympho
Leukemia
activated Partial Thời gian thromboplastin một
aPTT
Thromboplastin Time phần hoạt hóa
CBC Complete blood count Tổng phân tích tế bào máu
CD Cluster of differentiation Cụm biệt hóa
CMV Cytomegalo virus Virus Cytomegalo
DTPa Diphtheria-Tetanus-Pertussis Bạch hầu-Uốn ván-Ho gà
EBV Epstein- Barr virus Virus Epstein Barr
FcγRIIB Fcγ receptor IIB Thụ thể Fcγ IIB
HBV Hepatitis B Virus Virus viêm gan B
HCV Hepatitis C Virus Virus viêm gan C
Hgb Hemoglobin Huyết sắc tố
Human Immunodeficiency Virus gây suy giảm miễn dịch
HIV
Virus ở người
ICH Intracranial hemorrhage Xuất huyết nội sọ
Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn
ITP Immune Thrombocytopenia
dịch
IVIG Intravenous Immunoglobulin Immunoglobulin truyền tĩnh
.
.
vi
Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt
mạch
Myeloid Derived Suppressor Tế bào ức chế bắt nguồn từ
MDSC
Sells d ng tủy
MMR Measles-Mumps-Rubella Sởi-Quai bị-Rubella
PT Prothrombin time Thời gian Prothrombin
Terminal deoxynucleotidyl Enzyme Terminal
TdT
Transferase deoxynucleotidyl Transferase
Th T helper Tế bào T helper
.
.
vii
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Nguyên nhân giảm tiểu cầu ................................................................... 7
Bảng 1.2 Đặc tính của Prednisone và Methylprednisolon .................................. 32
Bảng 1.3 So sánh cơ chế tác động của corticoid, IVIG và anti-D ...................... 33
Bảng 1.4 Thời gian tác dụng các nhóm thuốc, phương pháp điều trị ................. 34
Bảng 1.5 Liều lượng các thuốc đã được sử dụng................................................ 36
Bảng 1.6 Phân loại mức độ xuất huyết và tiếp cận xử trí theo đồng thuận Provan
2010, 2019 ........................................................................................................... 36
Bảng 1.7 Phác đồ điều trị XHGTCMD cấp tính của BV Nhi Đồng 2 (2020) .... 37
Bảng 2.1: Các biến số thu thập ........................................................................... 48
Bảng 2.2 Ngưỡng Hgb theo tuổi (WHO) ............................................................ 50
Bảng 3.1 Đặc điểm dịch tễ, tiền căn .................................................................. 60
Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhi theo tuổi và giới ..................................................... 61
Bảng 3.3: SLTC theo mức độ xuất huyết lúc nhập viện ..................................... 63
Bảng 3.4: Đặc điểm công thức máu ngoại biên lúc nhập viện .......................... 65
Bảng 3.5: Tóm tắt các đặc điểm điều trị ............................................................. 68
Bảng 3.6: SLTC vào các thời điểm ..................................................................... 69
Bảng 3.7: Đánh giá đáp ứng điều trị với Prednisone ngày 7 .............................. 70
Bảng 3.8: SLTC trong quá trình điều trị với Prednisone uống ........................... 70
Bảng 3.9 Đánh giá đáp ứng điều trị với Methylprednisolon ngày 7................... 71
Bảng 3.10 SLTC trong quá trình điều trị với Methylprednisolon ...................... 72
Bảng 3.11: Đáp ứng điều trị với IVIG ngày 7 .................................................... 72
Bảng 3.12: SLTC trong quá trình điều trị với IVIG .......................................... 73
Bảng 3.13: Đặc điểm của nhóm điều trị Prednison (corticoid uống) so với các
phương pháp khác ............................................................................................... 74
.
.
viii
Bảng 3.14: Đặc điểm của nhóm điều trị Methylpredisolon (corticoid tĩnh mạch)
so với các phương pháp khác .............................................................................. 75
Bảng 3.15 Đặc điểm của nhóm điều trị IVIG (kết hợp Methylprednisolon) so với
các phương pháp khác ......................................................................................... 77
Bảng 3.16: So sánh các đặc điểm tái nhập viện so với không tái nhập viện trong
3 tháng đầu .......................................................................................................... 80
DANH MỤC HÌNH
Hình 1. 1 Cấu trúc tiểu cầu ................................................................................... 5
Hình 1.2: Cơ chế cầm máu của tiểu cầu................................................................ 6
Hình 1.3: Cơ chế sinh lý bệnh của XHGTCMD ................................................ 16
Hình 1.4: Các nhóm thuốc điều trị XHGTCMD................................................. 31
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1: Tiến hành thu thập số liệu .................................................................... 52
Sơ đồ 2: Điều trị XHGTCMD mới chẩn đoán .................................................... 66
Sơ đồ 3: Tổng quan quá trình điều trị trong 4 tuần đầu ...................................... 72
Sơ đồ 4: Tóm tắt theo dõi bệnh nhi sau xuất viện............................................... 79
.
.
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Là một bệnh huyết học thường gặp đặc trưng bởi tình trạng giảm SLTC đơn
độc (thấp hơn 100 x 109/L) bên cạnh việc bình thường về số lượng bạch cầu và
hemoglobin, xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (XHGTCMD) là một trong
những bệnh rối loạn xuất huyết mắc phải thường gặp nhất trong các bệnh về máu
và cơ quan tạo máu, đứng đầu trong các bệnh rối loạn cầm máu. Bệnh có thể để
lại nhiều biến chứng nặng nề do SLTC giảm như xuất huyết niêm mạc nặng,
xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết nội sọ, thậm chí tử vong.
Trên thế giới tần suất ước tính khoảng 1 đến 6,4 trường hợp mới mắc trên
100.000 trẻ em hàng năm. Tại Việt Nam, tần suất mắc 4-6 trường hợp/100.000
trẻ em. Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng thường xảy ra nhiều nhất từ 2-6
tuổi; và tỷ lệ gần tương đương giữa hai giới.
Năm 2020, bệnh viện Nhi Đồng 2 đã có phác đồ điều trị XHGTCMD, trong
đó Immunoglobulin truyền tĩnh mạch (IVIG), Corticosteroid kết hợp với truyền
tiểu cầu, cầm máu là những biện pháp điều trị ban đầu, có hiệu quả trong việc
nâng nhanh SLTC và giảm tỷ lệ xuất huyết nặng.
Để các bác sĩ lâm sàng có thể chọn lựa phương pháp điều trị phù hợp nhất,
việc đánh giá hiệu quả điều trị ban đầu và theo dõi sau điều trị cần được hiểu rõ
hơn nữa. Điều này sẽ giúp tối ưu hóa hiệu quả và hạn chế việc điều trị quá mức,
gây tác dụng phụ và tốn kém không cần thiết.
.
.
2
Câu hỏi nghiên cứu:
- Đặc điểm XHGTCMD mới chẩn đoán ở trẻ em Bệnh viện Nhi Đồng 2 như thế
nào?
- Bệnh XHGTCMD mới chẩn đoán đáp ứng với điều trị ban đầu hiện nay ra sao?
- Diễn tiến sau điều trị như thế nào?
Vì vậy, để trả lời câu hỏi nghiên cứu trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề
tài này nhằm khảo sát đặc điểm điều trị XHGTCMD mới chẩn đoán tại khoa
Huyết học - Ung bướu Bệnh viện Nhi Đồng 2, TP Hồ Chí Minh, trong thời gian
01/06/2020 đến 30/05/2021.
.
.
3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Trên bệnh nhi được chẩn đoán XHGTCMD mới chẩn đoán nhập viện trong
thời gian từ 01/06/2020 đến 30/05/2021 tại Khoa Huyết học- Ung bướu của
Bệnh viện Nhi Đồng 2, chúng tôi:
1. Xác định tỷ lệ hoặc trung bình các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận
lâm sàng lúc chẩn đoán,
2. Xác định tỷ lệ hoặc trung bình các đặc điểm điều trị XHGTCMD
theo phác đồ BV Nhi Đồng 2 và tỉ lệ đáp ứng sau điều trị,
3. Xác định tỉ lệ tái phát trong 3 tháng đầu điều trị.
.
.
4
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẠI CƢƠNG XHGTCMD
Đặc điểm tiểu cầu
Đặc điểm cấu trúc tiểu cầu
Tiểu cầu là tế bào không nhân đường kính 1-2 µ, có nguồn gốc từ mẫu tiểu
cầu trong tủy xương, số lượng bình thường là 150-400 x109/L. Trẻ sơ sinh có
SLTC như người lớn từ ngày 2 sau sanh. Đời sống trung bình của tiểu cầu là 7-
10 ngày, tiểu cầu già bị phá hủy ở hệ võng nội mô như gan, lách. Những mẫu
tiểu cầu từ tủy xương vỡ ra cho nhiều tiểu cầu vào máu tuần hoàn, những tiểu
cầu này chỉ chứa một ít ADN hay ARN thông tin do vậy chúng không thể tự
nhân lên. Gần 1/3 số tiểu cầu ngoại vi tập trung ở lách.
Cấu trúc tiểu cầu bao gồm:
– Vỏ ngoài: là chất glycoprotein, có vai trò quan trọng trong cầm máu ban
đầu.
– Tế bào chất tiểu cầu: chứa các hạt alpha (bên trong có chứa yếu tố đông
máu V, XIII, fibrinogen, vWF, thromboglobulin, yếu tố 4 tiểu cầu, yếu tố
tăng trưởng từ tiểu cầu…), hạt đậm (delta) (chứa ADP/ATP, Ca++,
serotonin…) các chất này sẽ được tiểu cầu phóng thích trong quá trình kết
tụ tiểu cầu ở giai đoạn cầm máu ban đầu.
Chức năng tiểu cầu [49]:
Tiểu cầu có nhiệm vụ cầm máu ở cả 3 giai đoạn:
– Giai đoạn kết dính tiểu cầu với thành mạch bị tổn thương
.
.
5
Hình 1. 1 Cấu trúc tiểu cầu [124] (Hoffman R.)
– Giai đoạn phóng thích của tiểu cầu và kết tụ tiểu cầu: tiểu cầu phóng thích ra
ADP, serotonin, fibrinogen, thromboxan A2…Các chất này có tác dụng co
mạch và tăng sự kết tụ của tiểu cầu, mặt khác sự tiết ra ADP và thromboxan
A2 cũng làm cho tiểu cầu trương phồng lên và tăng kết tụ các tiểu cầu khác
lại với nhau.
– Giai đoạn hoạt động tiền đông máu của tiểu cầu: sau kết tụ tiểu cầu sẽ bộc lộ
yếu tố 3 tiểu cầu kích thích dây chuyền đông máu hoạt động.
.
.
6
Hìn
h
1.2:
Cơ
chế
cầ
m
má
u
của
tiểu
cầu
[122] (Haley K.)
Trong XHGTCMD đời sống tiểu cầu giảm còn 2,5 ± 1,9 ngày (vài giờ đến
vài ngày), có sự gia tăng sản xuất mẫu tiểu cầu trong 51% trường hợp, mẫu tiểu
cầu có thể bình thường hoặc tăng [109].
1.1.1. Bệnh giảm số lƣợng tiểu cầu
Định nghĩa:
Giảm số lượng tiểu cầu (SLTC) là khi tiểu cầu giảm < 100 x 109/L ở trẻ lớn
hay < 150 x 109/L ở trẻ sơ sinh [7].
.
.
7
Nguyên nhân:
Bảng 1. 1 Nguyên nhân giảm tiểu cầu
Nguyên nhân Bệnh lý/ hội chứng
1. Giảm sản xuất tại
tủy xƣơng
Bẩm sinh – Giảm tiểu cầu không có xương quay, Fanconi, không
có mẫu tiểu cầu, hội chứng Wiskott –Aldrich,
Bernard Soulier
Mắc phải – Bạch cầu cấp, thiếu máu bất sản tủy, u nguyên bào
thần kinh, thiếu máu dinh dưỡng, do thuốc
2. Tăng phá hủy
Miễn dịch – XHGTCMD, bệnh lý mô liên kết, bệnh lý tự miễn
– XHGTCMD mẹ con
– Nhiễm trùng
– Do thuốc như:
+Nhóm thuốc giảm đau, chống viêm (aspirin,
phenylbutazone)
+Kháng sinh (penicilline, sulfonamide, trimethoprim),
+An thần, chống co giật (diazepam, sodium valproate,
carbamazepine)
+Lợi tiểu (acetazolamide, chlorothiazide, furosemide),
tiểu đường (chlorpropamide, tolbutamide),
+Thuốc khác: digoxin, methyldopa, quinine.
Không do miễn dịch – Sau truyền máu
– Ban xuất huyết giảm tiểu cầu, hội chứng tán huyết
urê huyết cao, có đặt các bộ phận giả, thông tim
phổi, bệnh tim có tím
.
.
8
3. Tăng tiêu thụ tiểu – Hội chứng Kasabach-Merritt
cầu ở máu ngoại – Đông máu nội mạch lan tỏa
vi
4. Tăng bắt giữ – Cường lách, hạ thân nhiệt
5. Khác – Sơ sinh: hội chứng ngạt sau sinh, sau thay máu, ánh
sáng liệu pháp, đa hồng cầu, rối loạn chuyển hóa,
truyền máu lượng lớn máu dự trữ, bất đồng Rh
1.1.2. Bệnh XHGTCMD
XHGTCMD (hay ITP–immune thrombocytopenia) là một bệnh lý qua trung
gian miễn dịch, được đặc trưng bởi tình trạng giảm đơn độc SLTC < 100 x 109/L
ở ngoại biên, và không do các nguyên nhân xác định khác gây giảm tiểu cầu
(cùng với việc bình thường số lượng Bạch cầu và Hemoglobin). Nguyên nhân
gây bệnh chưa được hiểu rõ trong hầu hết các trường hợp, bệnh có thể được kích
hoạt do tình trạng nhiễm virus trước đó hoặc do tiểu cầu bị phá hủy sớm vì có tự
kháng thể chống tiểu cầu trong huyết tương, đời sống tiểu cầu rút ngắn, và ảnh
hưởng đến mẫu tiểu cầu [32],[92],[98], [110].
Một số thuật ngữ được sử dụng [98]:
- XHGTC tiên phát: XHGTC không có nguyên nhân hay bệnh lý xác định
nào khác có liên quan gây ra tình trạng giảm tiểu cầu.
- XHGTC thứ phát: XHGTC do cơ chế qua trung gian miễn dịch có liên
quan đến nguyên nhân hoặc bệnh lý nền (ví dụ: bệnh Lupus ban đỏ hệ
thống, bệnh ác tính như leukemia, tác dụng phụ của thuốc, nhiễm HIV,
CMV, Helicobacter Pylori, viêm gan siêu vi HBV, HCV, thủy đậu…)
XHGTC miễn dịch được chia làm 3 giai đoạn bệnh, theo International
Working Group (IWG):
- XHGTCMD mới chẩn đoán: dưới 3 tháng từ khi chẩn đoán.
.
.
9
- XHGTCMD kéo dài/dai dẳng: khoảng thời gian 3 đến 12 tháng từ khi
chẩn đoán.
- XHGTCMD mãn tính: kéo dài trên 12 tháng từ khi chẩn đoán.
Immune ThrombocytoPenia - ITP được biết với tên trước đây là Idiopathic
Thrombocytopenic Purpura hay Immune Thrombocytopenic Purpura.
1.1.3. Dịch tễ học
Trên thế giới:
XHGTCMD là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất trong xuất
huyết giảm tiểu cầu hệ thống ở trẻ em. Tỷ lệ mắc phải mỗi năm ở trẻ em từ 1 đến
6.4 ca trên 100.000 trẻ em mỗi năm [32]. Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng
thường gặp nhất là từ 2 đến 5 tuổi.
Trong một nghiên cứu tiến cứu dựa trên dân số từ 5 quốc gia Bắc Âu (Thụy
Điển, Phần Lan, Na Uy, Đan Mạch và Iceland) từ 1998 đến 2000, tỷ lệ mắc
XHGTCMD hàng năm là 4,8 trên 100.000 trẻ em dưới 15 tuổi [119]. Một nửa số
bệnh nhi là từ 1 đến 4 tuổi và gần 80% dưới 8 tuổi.
Theo nghiên cứu của Corri Black và cộng sự, XHGTCMD trẻ em ở Vương
quốc Anh-UK tỷ lệ mắc là 4/100.000 trẻ mỗi năm và thường tự giới hạn, mặc dù
cũng có ca tử vong xảy ra. XHGTCMD ở trẻ 13-24 tháng không liên quan MMR
chiếm 0.9/10.000 trẻ mỗi năm. Có sự gia tăng nguy cơ mắc XHGTCMD gấp 6.3
lần ở trẻ 13-24 tháng trong vòng 6 tuần sau tiêm phòng MMR (sởi, quai bị,
Rubella) so với nhóm trẻ không tiêm phòng cùng với trẻ tiêm phòng từ 6 tuần trở
lên. Có 8/23 trường hợp tuổi 13-24 tháng mắc XHGTCMD trong 6 tuần từ khi
chích MMR, và 7/8 trường hợp xảy ra giữa tuần thứ 2 và tuần thứ 4 sau khi tiêm
phòng [23].
.
.
10
Theo nghiên cứu của Shahid Ahmed và cộng sự thì có đến 75%
XHGTCMD ở trẻ em thường xuất hiện sau một nhiễm trùng virus hoặc tiêm
chủng, phần lớn là nhiễm trùng đường hô hấp trên. Huyết thanh chẩn đoán xác
định nhiều virus liên quan đến XHGTCMD ở trẻ em như là sởi, thủy đậu, quai
bị, Rubella, EBV, CMV...[15]
Theo Glanz J và cộng sự (2008) tỷ lệ XHGTCMD ở trẻ em khoảng 2-
5/100000 trẻ/năm, trong đó tỷ lệ xuất huyết nội sọ là < 0,5% trong tổng số ca và
tỷ lệ sau chích ngừa MMR khoảng 1 trên 40.000 liều vắc-xin [43].
XHGTCMD ở trẻ em có tỷ lệ tương đồng giữa nam và nữ, tuy nhiên có sự
trội hơn nhẹ ở nam so với nữ đặc biệt ở lứa tuổi nhũ nhi <12 tháng. Theo một
nghiên cứu tiến cứu của Intercontinental Childhood ITP Study Group - ICIS ở
2540 trẻ sơ sinh và trẻ em từ 3 tháng đến 16 tuổi mắc bệnh XHGTCMD mới
được chẩn đoán, ở trẻ nhũ nhi từ 3 đến 12 tháng tỷ lệ nam:nữ là 1.7:1 [63], trẻ
lớn hơn tỷ lệ nam nữ gần như tương đồng là 1.2:1 [64].
Tại Việt Nam:
Tại Bệnh viện Nhi Đồng 1, XHGTCMD chiếm tỷ lệ cao nhất trong các
bệnh huyết học (30%, từ năm 1998-2001) [10].
Tại Bệnh viện Nhi Đồng 2, bệnh XHGTCMD chiếm tỷ lệ từ 33% đến 39%
các bệnh huyết học điều trị nội trú mỗi năm [3].
Mùa xuân và đầu hè là hai mùa được ghi nhận là có tỷ lệ mắc cao nhất
trong năm, phù hợp với các yếu tố kích hoạt như virus[64],[119]. Mối liên quan
đến tuổi, các bệnh dị ứng như viêm mũi dị ứng và viêm da tiếp xúc cũng được
ghi nhận [29].
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------
TRẦN NGỌC HUY HOÀNG
ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ
XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH
MỚI CHẨN ĐOÁN TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2021
.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------
TRẦN NGỌC HUY HOÀNG
ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ
XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH
MỚI CHẨN ĐOÁN TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2
CHUYÊN NGÀNH: NHI: HUYẾT HỌC – UNG BƢỚU
MÃ SỐ: CK 62 72 16 30
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. BÙI QUANG VINH
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2021
.
.
i
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và
kết quả trong luận văn hoàn toàn trung thực, khách quan và chưa từng được
công bố trong bất cứ công trình nghiên cứu nào khác.
Tác giả luận văn
Trần Ngọc Huy Hoàng
.
.
ii
MỤC LỤC
Lời cam đoan ...................................................................................................... i
Danh mục các chữ viết tắt ................................................................................ vi
Danh mục các bảng .......................................................................................... ix
Danh mục các hình – biểu đồ ........................................................................... xi
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 4
1.1. Đại cương xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ......................................... 4
1.2. Điều trị...................................................................................................... 29
1.3. Các nghiên cứu trong và ngoài nước ....................................................... 42
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 46
2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................. 46
2.2. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 46
2.3. Liệt kê và định nghĩa biến số ................................................................... 48
2.4. Thu thập và xử lý số liệu .......................................................................... 51
2.5. Y đức ........................................................................................................ 58
2.6. Khả năng khái quát hóa và tính ứng dụng ............................................... 59
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 60
3.1. Đặc điểm dịch tễ, tiền căn, lâm sàng và cận lâm sàng. ............................ 60
3.2. Đặc điểm điều trị ban đầu và đáp ứng ..................................................... 66
3.3. Theo dõi sau điều trị:................................................................................ 78
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 82
4.1. Đặc điểm dịch tễ, tiền căn, lâm sàng và cận lâm sàng ............................. 82
4.2. Đặc điểm điều trị ban đầu vầ đáp ứng ..................................................... 98
4.3. Theo dõi sau xuất viện: .......................................................................... 109
.
.
iii
4.4. Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu ...................................................... 110
KẾT LUẬN .................................................................................................. 114
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 116
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
.
.
iv
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
Chữ viết tắt Tiếng Việt
BC Bạch cầu
BVNĐ1 Bệnh viện Nhi Đồng 1
BVNĐ2 Bệnh viện Nhi Đồng 2
ĐTB Đại thực bào
HC Hồng cầu
NV Nhập viện
SLTC SLTC
TC Tiểu cầu
XH Xuất huyết
XHGTCMD Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch
.
.
v
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH
Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt
Acute Lymphoblastic
ALL Bạch cầu cấp dòng lympho
Leukemia
activated Partial Thời gian thromboplastin một
aPTT
Thromboplastin Time phần hoạt hóa
CBC Complete blood count Tổng phân tích tế bào máu
CD Cluster of differentiation Cụm biệt hóa
CMV Cytomegalo virus Virus Cytomegalo
DTPa Diphtheria-Tetanus-Pertussis Bạch hầu-Uốn ván-Ho gà
EBV Epstein- Barr virus Virus Epstein Barr
FcγRIIB Fcγ receptor IIB Thụ thể Fcγ IIB
HBV Hepatitis B Virus Virus viêm gan B
HCV Hepatitis C Virus Virus viêm gan C
Hgb Hemoglobin Huyết sắc tố
Human Immunodeficiency Virus gây suy giảm miễn dịch
HIV
Virus ở người
ICH Intracranial hemorrhage Xuất huyết nội sọ
Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn
ITP Immune Thrombocytopenia
dịch
IVIG Intravenous Immunoglobulin Immunoglobulin truyền tĩnh
.
.
vi
Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt
mạch
Myeloid Derived Suppressor Tế bào ức chế bắt nguồn từ
MDSC
Sells d ng tủy
MMR Measles-Mumps-Rubella Sởi-Quai bị-Rubella
PT Prothrombin time Thời gian Prothrombin
Terminal deoxynucleotidyl Enzyme Terminal
TdT
Transferase deoxynucleotidyl Transferase
Th T helper Tế bào T helper
.
.
vii
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Nguyên nhân giảm tiểu cầu ................................................................... 7
Bảng 1.2 Đặc tính của Prednisone và Methylprednisolon .................................. 32
Bảng 1.3 So sánh cơ chế tác động của corticoid, IVIG và anti-D ...................... 33
Bảng 1.4 Thời gian tác dụng các nhóm thuốc, phương pháp điều trị ................. 34
Bảng 1.5 Liều lượng các thuốc đã được sử dụng................................................ 36
Bảng 1.6 Phân loại mức độ xuất huyết và tiếp cận xử trí theo đồng thuận Provan
2010, 2019 ........................................................................................................... 36
Bảng 1.7 Phác đồ điều trị XHGTCMD cấp tính của BV Nhi Đồng 2 (2020) .... 37
Bảng 2.1: Các biến số thu thập ........................................................................... 48
Bảng 2.2 Ngưỡng Hgb theo tuổi (WHO) ............................................................ 50
Bảng 3.1 Đặc điểm dịch tễ, tiền căn .................................................................. 60
Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhi theo tuổi và giới ..................................................... 61
Bảng 3.3: SLTC theo mức độ xuất huyết lúc nhập viện ..................................... 63
Bảng 3.4: Đặc điểm công thức máu ngoại biên lúc nhập viện .......................... 65
Bảng 3.5: Tóm tắt các đặc điểm điều trị ............................................................. 68
Bảng 3.6: SLTC vào các thời điểm ..................................................................... 69
Bảng 3.7: Đánh giá đáp ứng điều trị với Prednisone ngày 7 .............................. 70
Bảng 3.8: SLTC trong quá trình điều trị với Prednisone uống ........................... 70
Bảng 3.9 Đánh giá đáp ứng điều trị với Methylprednisolon ngày 7................... 71
Bảng 3.10 SLTC trong quá trình điều trị với Methylprednisolon ...................... 72
Bảng 3.11: Đáp ứng điều trị với IVIG ngày 7 .................................................... 72
Bảng 3.12: SLTC trong quá trình điều trị với IVIG .......................................... 73
Bảng 3.13: Đặc điểm của nhóm điều trị Prednison (corticoid uống) so với các
phương pháp khác ............................................................................................... 74
.
.
viii
Bảng 3.14: Đặc điểm của nhóm điều trị Methylpredisolon (corticoid tĩnh mạch)
so với các phương pháp khác .............................................................................. 75
Bảng 3.15 Đặc điểm của nhóm điều trị IVIG (kết hợp Methylprednisolon) so với
các phương pháp khác ......................................................................................... 77
Bảng 3.16: So sánh các đặc điểm tái nhập viện so với không tái nhập viện trong
3 tháng đầu .......................................................................................................... 80
DANH MỤC HÌNH
Hình 1. 1 Cấu trúc tiểu cầu ................................................................................... 5
Hình 1.2: Cơ chế cầm máu của tiểu cầu................................................................ 6
Hình 1.3: Cơ chế sinh lý bệnh của XHGTCMD ................................................ 16
Hình 1.4: Các nhóm thuốc điều trị XHGTCMD................................................. 31
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1: Tiến hành thu thập số liệu .................................................................... 52
Sơ đồ 2: Điều trị XHGTCMD mới chẩn đoán .................................................... 66
Sơ đồ 3: Tổng quan quá trình điều trị trong 4 tuần đầu ...................................... 72
Sơ đồ 4: Tóm tắt theo dõi bệnh nhi sau xuất viện............................................... 79
.
.
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Là một bệnh huyết học thường gặp đặc trưng bởi tình trạng giảm SLTC đơn
độc (thấp hơn 100 x 109/L) bên cạnh việc bình thường về số lượng bạch cầu và
hemoglobin, xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (XHGTCMD) là một trong
những bệnh rối loạn xuất huyết mắc phải thường gặp nhất trong các bệnh về máu
và cơ quan tạo máu, đứng đầu trong các bệnh rối loạn cầm máu. Bệnh có thể để
lại nhiều biến chứng nặng nề do SLTC giảm như xuất huyết niêm mạc nặng,
xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết nội sọ, thậm chí tử vong.
Trên thế giới tần suất ước tính khoảng 1 đến 6,4 trường hợp mới mắc trên
100.000 trẻ em hàng năm. Tại Việt Nam, tần suất mắc 4-6 trường hợp/100.000
trẻ em. Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng thường xảy ra nhiều nhất từ 2-6
tuổi; và tỷ lệ gần tương đương giữa hai giới.
Năm 2020, bệnh viện Nhi Đồng 2 đã có phác đồ điều trị XHGTCMD, trong
đó Immunoglobulin truyền tĩnh mạch (IVIG), Corticosteroid kết hợp với truyền
tiểu cầu, cầm máu là những biện pháp điều trị ban đầu, có hiệu quả trong việc
nâng nhanh SLTC và giảm tỷ lệ xuất huyết nặng.
Để các bác sĩ lâm sàng có thể chọn lựa phương pháp điều trị phù hợp nhất,
việc đánh giá hiệu quả điều trị ban đầu và theo dõi sau điều trị cần được hiểu rõ
hơn nữa. Điều này sẽ giúp tối ưu hóa hiệu quả và hạn chế việc điều trị quá mức,
gây tác dụng phụ và tốn kém không cần thiết.
.
.
2
Câu hỏi nghiên cứu:
- Đặc điểm XHGTCMD mới chẩn đoán ở trẻ em Bệnh viện Nhi Đồng 2 như thế
nào?
- Bệnh XHGTCMD mới chẩn đoán đáp ứng với điều trị ban đầu hiện nay ra sao?
- Diễn tiến sau điều trị như thế nào?
Vì vậy, để trả lời câu hỏi nghiên cứu trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề
tài này nhằm khảo sát đặc điểm điều trị XHGTCMD mới chẩn đoán tại khoa
Huyết học - Ung bướu Bệnh viện Nhi Đồng 2, TP Hồ Chí Minh, trong thời gian
01/06/2020 đến 30/05/2021.
.
.
3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Trên bệnh nhi được chẩn đoán XHGTCMD mới chẩn đoán nhập viện trong
thời gian từ 01/06/2020 đến 30/05/2021 tại Khoa Huyết học- Ung bướu của
Bệnh viện Nhi Đồng 2, chúng tôi:
1. Xác định tỷ lệ hoặc trung bình các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận
lâm sàng lúc chẩn đoán,
2. Xác định tỷ lệ hoặc trung bình các đặc điểm điều trị XHGTCMD
theo phác đồ BV Nhi Đồng 2 và tỉ lệ đáp ứng sau điều trị,
3. Xác định tỉ lệ tái phát trong 3 tháng đầu điều trị.
.
.
4
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẠI CƢƠNG XHGTCMD
Đặc điểm tiểu cầu
Đặc điểm cấu trúc tiểu cầu
Tiểu cầu là tế bào không nhân đường kính 1-2 µ, có nguồn gốc từ mẫu tiểu
cầu trong tủy xương, số lượng bình thường là 150-400 x109/L. Trẻ sơ sinh có
SLTC như người lớn từ ngày 2 sau sanh. Đời sống trung bình của tiểu cầu là 7-
10 ngày, tiểu cầu già bị phá hủy ở hệ võng nội mô như gan, lách. Những mẫu
tiểu cầu từ tủy xương vỡ ra cho nhiều tiểu cầu vào máu tuần hoàn, những tiểu
cầu này chỉ chứa một ít ADN hay ARN thông tin do vậy chúng không thể tự
nhân lên. Gần 1/3 số tiểu cầu ngoại vi tập trung ở lách.
Cấu trúc tiểu cầu bao gồm:
– Vỏ ngoài: là chất glycoprotein, có vai trò quan trọng trong cầm máu ban
đầu.
– Tế bào chất tiểu cầu: chứa các hạt alpha (bên trong có chứa yếu tố đông
máu V, XIII, fibrinogen, vWF, thromboglobulin, yếu tố 4 tiểu cầu, yếu tố
tăng trưởng từ tiểu cầu…), hạt đậm (delta) (chứa ADP/ATP, Ca++,
serotonin…) các chất này sẽ được tiểu cầu phóng thích trong quá trình kết
tụ tiểu cầu ở giai đoạn cầm máu ban đầu.
Chức năng tiểu cầu [49]:
Tiểu cầu có nhiệm vụ cầm máu ở cả 3 giai đoạn:
– Giai đoạn kết dính tiểu cầu với thành mạch bị tổn thương
.
.
5
Hình 1. 1 Cấu trúc tiểu cầu [124] (Hoffman R.)
– Giai đoạn phóng thích của tiểu cầu và kết tụ tiểu cầu: tiểu cầu phóng thích ra
ADP, serotonin, fibrinogen, thromboxan A2…Các chất này có tác dụng co
mạch và tăng sự kết tụ của tiểu cầu, mặt khác sự tiết ra ADP và thromboxan
A2 cũng làm cho tiểu cầu trương phồng lên và tăng kết tụ các tiểu cầu khác
lại với nhau.
– Giai đoạn hoạt động tiền đông máu của tiểu cầu: sau kết tụ tiểu cầu sẽ bộc lộ
yếu tố 3 tiểu cầu kích thích dây chuyền đông máu hoạt động.
.
.
6
Hìn
h
1.2:
Cơ
chế
cầ
m
má
u
của
tiểu
cầu
[122] (Haley K.)
Trong XHGTCMD đời sống tiểu cầu giảm còn 2,5 ± 1,9 ngày (vài giờ đến
vài ngày), có sự gia tăng sản xuất mẫu tiểu cầu trong 51% trường hợp, mẫu tiểu
cầu có thể bình thường hoặc tăng [109].
1.1.1. Bệnh giảm số lƣợng tiểu cầu
Định nghĩa:
Giảm số lượng tiểu cầu (SLTC) là khi tiểu cầu giảm < 100 x 109/L ở trẻ lớn
hay < 150 x 109/L ở trẻ sơ sinh [7].
.
.
7
Nguyên nhân:
Bảng 1. 1 Nguyên nhân giảm tiểu cầu
Nguyên nhân Bệnh lý/ hội chứng
1. Giảm sản xuất tại
tủy xƣơng
Bẩm sinh – Giảm tiểu cầu không có xương quay, Fanconi, không
có mẫu tiểu cầu, hội chứng Wiskott –Aldrich,
Bernard Soulier
Mắc phải – Bạch cầu cấp, thiếu máu bất sản tủy, u nguyên bào
thần kinh, thiếu máu dinh dưỡng, do thuốc
2. Tăng phá hủy
Miễn dịch – XHGTCMD, bệnh lý mô liên kết, bệnh lý tự miễn
– XHGTCMD mẹ con
– Nhiễm trùng
– Do thuốc như:
+Nhóm thuốc giảm đau, chống viêm (aspirin,
phenylbutazone)
+Kháng sinh (penicilline, sulfonamide, trimethoprim),
+An thần, chống co giật (diazepam, sodium valproate,
carbamazepine)
+Lợi tiểu (acetazolamide, chlorothiazide, furosemide),
tiểu đường (chlorpropamide, tolbutamide),
+Thuốc khác: digoxin, methyldopa, quinine.
Không do miễn dịch – Sau truyền máu
– Ban xuất huyết giảm tiểu cầu, hội chứng tán huyết
urê huyết cao, có đặt các bộ phận giả, thông tim
phổi, bệnh tim có tím
.
.
8
3. Tăng tiêu thụ tiểu – Hội chứng Kasabach-Merritt
cầu ở máu ngoại – Đông máu nội mạch lan tỏa
vi
4. Tăng bắt giữ – Cường lách, hạ thân nhiệt
5. Khác – Sơ sinh: hội chứng ngạt sau sinh, sau thay máu, ánh
sáng liệu pháp, đa hồng cầu, rối loạn chuyển hóa,
truyền máu lượng lớn máu dự trữ, bất đồng Rh
1.1.2. Bệnh XHGTCMD
XHGTCMD (hay ITP–immune thrombocytopenia) là một bệnh lý qua trung
gian miễn dịch, được đặc trưng bởi tình trạng giảm đơn độc SLTC < 100 x 109/L
ở ngoại biên, và không do các nguyên nhân xác định khác gây giảm tiểu cầu
(cùng với việc bình thường số lượng Bạch cầu và Hemoglobin). Nguyên nhân
gây bệnh chưa được hiểu rõ trong hầu hết các trường hợp, bệnh có thể được kích
hoạt do tình trạng nhiễm virus trước đó hoặc do tiểu cầu bị phá hủy sớm vì có tự
kháng thể chống tiểu cầu trong huyết tương, đời sống tiểu cầu rút ngắn, và ảnh
hưởng đến mẫu tiểu cầu [32],[92],[98], [110].
Một số thuật ngữ được sử dụng [98]:
- XHGTC tiên phát: XHGTC không có nguyên nhân hay bệnh lý xác định
nào khác có liên quan gây ra tình trạng giảm tiểu cầu.
- XHGTC thứ phát: XHGTC do cơ chế qua trung gian miễn dịch có liên
quan đến nguyên nhân hoặc bệnh lý nền (ví dụ: bệnh Lupus ban đỏ hệ
thống, bệnh ác tính như leukemia, tác dụng phụ của thuốc, nhiễm HIV,
CMV, Helicobacter Pylori, viêm gan siêu vi HBV, HCV, thủy đậu…)
XHGTC miễn dịch được chia làm 3 giai đoạn bệnh, theo International
Working Group (IWG):
- XHGTCMD mới chẩn đoán: dưới 3 tháng từ khi chẩn đoán.
.
.
9
- XHGTCMD kéo dài/dai dẳng: khoảng thời gian 3 đến 12 tháng từ khi
chẩn đoán.
- XHGTCMD mãn tính: kéo dài trên 12 tháng từ khi chẩn đoán.
Immune ThrombocytoPenia - ITP được biết với tên trước đây là Idiopathic
Thrombocytopenic Purpura hay Immune Thrombocytopenic Purpura.
1.1.3. Dịch tễ học
Trên thế giới:
XHGTCMD là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất trong xuất
huyết giảm tiểu cầu hệ thống ở trẻ em. Tỷ lệ mắc phải mỗi năm ở trẻ em từ 1 đến
6.4 ca trên 100.000 trẻ em mỗi năm [32]. Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng
thường gặp nhất là từ 2 đến 5 tuổi.
Trong một nghiên cứu tiến cứu dựa trên dân số từ 5 quốc gia Bắc Âu (Thụy
Điển, Phần Lan, Na Uy, Đan Mạch và Iceland) từ 1998 đến 2000, tỷ lệ mắc
XHGTCMD hàng năm là 4,8 trên 100.000 trẻ em dưới 15 tuổi [119]. Một nửa số
bệnh nhi là từ 1 đến 4 tuổi và gần 80% dưới 8 tuổi.
Theo nghiên cứu của Corri Black và cộng sự, XHGTCMD trẻ em ở Vương
quốc Anh-UK tỷ lệ mắc là 4/100.000 trẻ mỗi năm và thường tự giới hạn, mặc dù
cũng có ca tử vong xảy ra. XHGTCMD ở trẻ 13-24 tháng không liên quan MMR
chiếm 0.9/10.000 trẻ mỗi năm. Có sự gia tăng nguy cơ mắc XHGTCMD gấp 6.3
lần ở trẻ 13-24 tháng trong vòng 6 tuần sau tiêm phòng MMR (sởi, quai bị,
Rubella) so với nhóm trẻ không tiêm phòng cùng với trẻ tiêm phòng từ 6 tuần trở
lên. Có 8/23 trường hợp tuổi 13-24 tháng mắc XHGTCMD trong 6 tuần từ khi
chích MMR, và 7/8 trường hợp xảy ra giữa tuần thứ 2 và tuần thứ 4 sau khi tiêm
phòng [23].
.
.
10
Theo nghiên cứu của Shahid Ahmed và cộng sự thì có đến 75%
XHGTCMD ở trẻ em thường xuất hiện sau một nhiễm trùng virus hoặc tiêm
chủng, phần lớn là nhiễm trùng đường hô hấp trên. Huyết thanh chẩn đoán xác
định nhiều virus liên quan đến XHGTCMD ở trẻ em như là sởi, thủy đậu, quai
bị, Rubella, EBV, CMV...[15]
Theo Glanz J và cộng sự (2008) tỷ lệ XHGTCMD ở trẻ em khoảng 2-
5/100000 trẻ/năm, trong đó tỷ lệ xuất huyết nội sọ là < 0,5% trong tổng số ca và
tỷ lệ sau chích ngừa MMR khoảng 1 trên 40.000 liều vắc-xin [43].
XHGTCMD ở trẻ em có tỷ lệ tương đồng giữa nam và nữ, tuy nhiên có sự
trội hơn nhẹ ở nam so với nữ đặc biệt ở lứa tuổi nhũ nhi <12 tháng. Theo một
nghiên cứu tiến cứu của Intercontinental Childhood ITP Study Group - ICIS ở
2540 trẻ sơ sinh và trẻ em từ 3 tháng đến 16 tuổi mắc bệnh XHGTCMD mới
được chẩn đoán, ở trẻ nhũ nhi từ 3 đến 12 tháng tỷ lệ nam:nữ là 1.7:1 [63], trẻ
lớn hơn tỷ lệ nam nữ gần như tương đồng là 1.2:1 [64].
Tại Việt Nam:
Tại Bệnh viện Nhi Đồng 1, XHGTCMD chiếm tỷ lệ cao nhất trong các
bệnh huyết học (30%, từ năm 1998-2001) [10].
Tại Bệnh viện Nhi Đồng 2, bệnh XHGTCMD chiếm tỷ lệ từ 33% đến 39%
các bệnh huyết học điều trị nội trú mỗi năm [3].
Mùa xuân và đầu hè là hai mùa được ghi nhận là có tỷ lệ mắc cao nhất
trong năm, phù hợp với các yếu tố kích hoạt như virus[64],[119]. Mối liên quan
đến tuổi, các bệnh dị ứng như viêm mũi dị ứng và viêm da tiếp xúc cũng được
ghi nhận [29].
.