Đặc điểm chẩn đoán và điều trị u tế bào mầm ác tính ngoài sọ tại bệnh viện nhi đồng 2
- 135 trang
- file .pdf
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
ĐÀO THỊ THANH AN
ĐẶC ĐIỂM CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ
U TẾ BÀO MẦM ÁC TÍNH NGOÀI SỌ
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021
.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
ĐÀO THỊ THANH AN
ĐẶC ĐIỂM CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ
U TẾ BÀO MẦM ÁC TÍNH NGOÀI SỌ
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2
CHUYÊN NGÀNH: NHI HUYẾT HỌC- UNG BƯỚU
MÃ SỐ: CK 62 72 16 30
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
GS.TS TRẦN DIỆP TUẤN
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 202
.
.
.
.
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên
cứu được trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố
ở bất kì công trình nghiên cứu nào khác.
Tác giả luận văn
Đào Thị Thanh An
.
.
MỤC LỤC
Lời cam đoan
Danh mục các chữ viết tắt Tiếng Anh
Danh mục các chữ viết tắt Tiếng Việt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình và biểu đồ
MỞ ĐẦU 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4
1.1. Đại cương 4
1.2. Dịch tễ học 4
1.3. Sinh bệnh học và các chất chỉ điểm khối u 5
1.4. Biểu hiện lâm sàng và chần đoán 7
1.5. Điều trị và tiên lượng 21
1.6. Sơ lược phác đồ điều trị u tế bào mầm ác tính tại bệnh viện 31
Nhi Đồng 2
1.7. Các nghiên cứu u tế bào mầm ngoài sọ ác tính trẻ em 34
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40
2.1 Thiết kế nghiên cứu 40
2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 40
40
2.3 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
40
2.4 Cỡ mẫu
40
2.5 Tiêu chuẩn chọn vào và loại ra
41
2.6 Biến số và định nghĩa biến số
50
2.7 Phương pháp thu thập và xử lý số liệu
52
2.8 Đạo đức trong nghiên cứu
.
.
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53
3.1 Phân loại u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 54
3.2 Đặc điểm dân số nghiên cứu 55
3.3 Đặc điểm lâm sàng của u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 57
3.4 Đặc điểm chẩn đoán của u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 59
3.5 Đặc điểm điều trị u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 66
3.6 Kết cục điều trị u tế bào mầm ác tính ngoài sọ và các yếu tố 72
liên quan
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN
4.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 80
4.2 Đặc điểm lâm sàng u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 83
4.3 Đặc điểm chẩn đoán u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 84
4.4 Đặc điểm điều trị u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 87
4.5 Đặc điểm kết cục điều trị u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 92
4.6 Các yếu tố liên quan đến kết cục điều trị u tế bào mầm ác 95
tính ngoài sọ
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 102
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1. Bệnh án nghiên cứu
PHỤ LỤC 2. Các giá trị tham chiếu, đo lường
PHỤ LỤC 3. Đánh giá giai đoạn và phân nhóm nguy cơ
PHỤ LỤC 4. Danh sách bệnh nhân nghiên cứu
.
.
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH
Chữ viết tắt Chữ tiếng Anh Nghĩa Tiếng Việt
AAPSS American academy of pediatrics Viện Phẫu Nhi Hoa Kỳ
surgical section
AFP Alpha-fetoprotein Alpha protein phôi
CA 19.9 Cancer antigen 19.9 Kháng nguyên ung thư
19.9
CA 125 Cancer antigen 125 Kháng nguyên ung thư
125
CCLG Children’s Cancer and Leukemia Nhóm ung thư và bạch
Group cầu cấp nhi
CCG Children's Cancer Group Nhóm Ung thư trẻ em
COG Children’s Oncology Group Nhóm ung bướu nhi
CEA Carcinoembryonic antigen Kháng nguyên ung thư
biểu mô phôi
CTAE Common Terminology Criteria Tiêu chí thuật ngữ chung
for Adverse Events cho các biến cố bất lợi
CT scan Computerized tomography scan Chụp cắt lớp điện toán
CXCR-4 C-X-C chemokine receptor type 4 Thụ thể hoá hướng động
C-X-C týp 4
DNA Deoxyribonucleic acid Acid deoxyribonucleic
EFS Event free survival Tỉ lệ sống không biến cố
FIGO International Federation of Liên đoàn sản phụ khoa
Gynecology and. Obstetrics quốc tế
FSH Follicle Stimulating Hormone Nội tiết tố kích thích
noãn
JEB Carboplastin, Etoposide, Phác đồ hoá trị 3 thuốc:
Bleomycine Carboplastin, Etoposide,
Bleomycine
LDH Lactate dehydrogenase Men Lactate dehydrogen
LH Luteinizing hormone Nội tiết tố LH
MAKEI Maligne Keimzelltumoren Nhóm nghiên cứu của
Đức về bệnh ác tính
MRI Magnetic resonance imaging Chụp cộng hưởng từ
OS Overall survival Tỉ lệ sống toàn bộ
.
.
PEB Cisplatin, Etoposide, Bleomycine Phác đồ hoá trị 3 thuốc
Cisplatin, Etoposide,
Bleomycine
PLAP Placental Alkaline Phosphatase Phosphatase kiềm nhau
POG Pediatric Oncology Group Nhóm nghiên cứu ung
bướu nhi
SDF-1 soluble derived factor 1 Yếu tố dẫn xuất hoà tan 1
SRY Sex-determining region Y Gen xác định giới tính
trên nhiễm sắc thể Y
Β-HCG Human chorionic gonadotropin β Nội tiết tố hướng sinh
dục người β
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
Chữ viết tắt Tiếng Việt
CK Chu kỳ
DLC Độ lệch chuẩn
TM Tĩnh mạch
TMC Tĩnh mạch chậm
TTM Truyền tĩnh mạch
N Ngày
KTPV Khoảng tứ phân vị
.
.
DANH MỤC CÁC BẢNG
Tên bảng Trang
Bảng 1.1 Giá trị bất thường của các chất đánh dấu khối u 17
Bảng 1.2 Giá trị các chất đánh dấu u trong chẩn đoán u tế bào mầm 18
ác tính
Bảng 1.3 Các giai đoạn bệnh u tế bào mầm buồng trứng và tinh 23
hoàn
Bảng 1.4 Định nghĩa các giai đoạn u tế bào mầm trước và sau phẫu 25
thuật
Bảng 1.5 Đánh giá giai đoạn u tế bào mầm ác tính dựa trên giai 25
đoạn u, vị trí, hạch vùng và tính chất di căn trước và sau phẫu thuật
Bảng 1.6 Các phác đồ hoá trị u tế bào mầm ác tính lần đầu trẻ em 29
Bảng 1.7 Phác đồ hoá trị JEB 32
Bảng 1.8 Phác đồ hoá trị PEB 32
Bảng 1.9 Phác đồ hoá trị u tế bào mầm ác tính tái phát 33
Bảng 2.1 Định nghĩa biến số 43
Bảng 3.1 Phân loại theo vị trí u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 54
Bảng 3.2 Đặc điểm dịch tễ học của dân số nghiên cứu 55
Bảng 3.3 Tuổi phát hiện bệnh theo vị trí khối u 57
Bảng 3.4 Đặc điểm về thời gian từ khi có triệu chứng đến khi nhập 57
viện
Bảng 3.5 Đặc điểm lâm sàng u tế bào mầm ngoài sọ 58
Bảng 3.6 Đặc điểm chẩn đoán u tế bào mầm ngoài sọ 60
Bảng 3.7 Kích thước theo từng vị trí u tế bào mầm ác tính 61
Bảng 3.8 Tỉ lệ tăng AFP> 10.000 ng/mL theo từng loại mô bệnh 61
học
Bảng 3.9 Đặc điểm mô bệnh học theo vị trí u tế bào mầm ác tính 63
.
.
Bảng 3.10 Giai đoạn bệnh khi chẩn đoán 63
Bảng 3.11 Giai đoạn u tế bào mầm theo vị trí khối u 64
Bảng 3.12 Tình trạng thiếu máu khi chẩn đoán theo nhóm tuổi 65
Bảng 3.13 Đặc điểm phân tầng nguy cơ u tế bào mầm ác tính ngoài 66
sọ
Bảng 3.14 Đặc điểm điều trị tuyến trước 68
Bảng 3.15 Đặc điểm điều trị u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 68
Bảng 3.16 Đặc điểm điều trị hỗ trợ 70
Bảng 3.17 Tác dụng phụ ghi nhận trong trong từng chu kỳ hoá trị 71
Bảng 3.18 Thời gian theo dõi và kết cục điều trị u tế bào mầm ác 72
tính ngoài sọ
Bảng 3.19 Các yếu tố liên quan tỉ lệ sống còn và tỉ lệ sống không 79
biến cố của u tế bào mầm ác tính ngoài sọ
.
.
DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ
Tên hình, Biểu đồ Trang
Hình 1.1 Sự di chuyển của các tế bào mầm nguyên thuỷ qua mạc treo 6
đến gò sinh dục
Hình 1.2. Phân týp u quái cùng cụt theo Hiệp hội Phẫu thuật Nhi Hoa 15
Kỳ
Hình 1.3 Giải phẫu mô bệnh học u tế bào mầm ác tính 21
Hình 1.4 Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán và xử trí u tế bào mầm 32
Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 51
Hình 3.1 Lưu đồ nghiên cứu u tế bào mầm ác tính ngoài sọ từ 53
1/2011 đến 7/2019 tại Bệnh viện Nhi Đồng 2
Biểu đồ 3.2 Phân bố độ tuổi bệnh nhân u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 56
Biểu đồ 3.3 Biểu đồ phân bố nơi cư trú của bệnh nhân u tế bào mầm 56
ác tính ngoài sọ tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 (1/2011-7/2019)
Biểu đồ 3.4 Đặc điểm mô bệnh học theo vị trí u tế bào mầm 63
Biểu đồ 3.5 Phân nhóm giai đoạn theo vị trí u tế bào mầm ác tính 65
ngoài sọ
Biểu đồ 3.6 Phân tầng nguy cơ theo vị trí u tế bào mầm ác tính ngoài 67
sọ
Biểu đồ 3.7 Biểu đồ sống còn và biểu đồ sống không biến cố của u tế 73
bào mầm ác tính ngoài sọ
Biểu đồ 3.8 Biểu đồ sống còn và sống không biến cố của u tế bào 74
mầm ác tính ngoài sọ theo phân tầng nguy cơ
Biểu đồ 3.9 Biểu đồ sống còn và sống không biến cố của u tế bào mầm 75
ác tính ngoài sọ theo giai đoạn bệnh
.
.
Biểu đồ 3.10 Biểu đồ sống còn và sống không biến cố của u tế bào 75
mầm ác tính ngoài sọ theo giá trị AFP khi chẩn đoán
Biểu đồ 3.11 Biểu đồ sống còn và sống không biến cố của u tế bào 76
mầm ác tính ngoài sọ theo giá trị LDH
Biểu đồ 3.12 Biểu đồ sống còn và sống không biến cố của u tế bào 77
mầm ác tính ngoài sọ có bỏ trị và không bỏ trị
Biểu đồ 3.13 Biểu đồ sống còn và sống không biến cố của u tế bào 77
mầm ác tính ngoài sọ tại sinh dục và ngoài sinh dục
Biểu đồ 3.14 Biểu đồ sống còn và sống không biến cố của u tế bào 78
mầm ác tính phân loại theo vị trí
.
.
1
MỞ ĐẦU
U tế bào mầm là nhóm bệnh ác tính có nguồn gốc từ các tế bào sinh dục trong
quá trình phát triển và di chuyển. U có thể xuất phát từ đường sinh dục như tại tinh
hoàn, buồng trứng, hay ngoài sinh dục như u nội sọ, u trung thất, cùng cụt, tử cung,
âm đạo và chiếm 3,5% các loại ung thư trẻ em dưới 15 tuổi. U tế bào mầm ác tính
đứng vị trí thứ tư trong năm loại ung thư thường gặp nhất ở trẻ dưới 15 tuổi [38].
Một nghiên cứu dịch tễ của Đức từ 1981 đến 2000 cho thấy có hai đỉnh tuổi mắc
bệnh ở trẻ em là tuổi nhũ nhi và tuổi sau dậy thì [61]. Trong lứa tuổi 15 đến 19 tuổi
u tế bào mầm ngoài sọ chiếm đến 14% bệnh ác tính ở độ tuổi này [61]. Biểu hiện
lâm sàng của u khác nhau tuỳ theo vị trí và mức độ khu trú hay xâm lấn cấu trúc lân
cận, tình trạng di căn hạch vùng hay di căn xa. Các vị trí di căn xa của u ác tính là
gan và phổi.
Các biện pháp điều trị u tế bào mầm ác tính bao gồm phẫu thuật, hoá trị và xạ
trị trong đó xạ trị ngày càng ít được sử dụng vì những hậu quả lâu dài do tia xạ gây
ra trên trẻ em. Phẫu thuật triệt để là biện pháp điều trị quan trọng trong u tế bào
mầm ác tính ngoài sọ. Hoá trị thuốc phối hợp cho trẻ em được dựa trên các phác đồ
của người lớn đã giúp cải thiện rõ rệt tiên lượng bệnh và đạt được kết quả khả quan.
Nhiều nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng được tiến hành ở nhiều quốc gia khác nhau
nhằm tối ưu hoá hiệu quả điều trị của thuốc hoá trị và giảm thiểu những tác dụng
phụ cấp tính và lâu dài đã được thực hiện [56]. Về cơ bản các phác đồ điều trị u tế
bào mầm ác tính bao gồm 3 thuốc trong đó có nhóm platinum kết hợp với etoposide
và bleomycin. Đa số các nước vẫn đang ứng dụng phác đồ 3 thuốc theo kinh
nghiệm từ phác đồ dành cho bệnh nhân người lớn với nhóm platinum là thuốc cơ
bản và đạt được hiệu quả điều trị cao. Một số nghiên cứu tại Anh ghi nhận những
độc tính của cisplatin trên tai của các trẻ em khỏi bệnh và do đó đã ưu tiên sử dụng
carboplatin là một chất cùng nhóm với cisplatin với mong muốn ít độc tính hơn và
vẫn duy trì hiệu quả [18]. Nhóm nghiên cứu này đã công bố các kết quả cho thấy
carboplatin có tác dụng tương đương cisplatin nhưng ít gây độc tính trên tai. Tổ
chức COG (Children Oncology Group) của Mỹ đã tiến hành pha 3 thử nghiệm lâm
.
.
2
sàng ngẫu nhiên so sánh hiệu quả và độc tính carboplatin vơi cisplatin cho bệnh
nhân u tế bào mầm ác tính trẻ em, nghiên cứu bắt đầu lấy mẫu từ 2018 chưa báo cáo
kết quả hứa hẹn sẽ cung cấp thêm thông tin cho các bác sĩ ung thư nhi trong thời
gian sắp tới [24].
Khoa Ung bướu Huyết học Bệnh viện Nhi Đồng 2 được thành lập và bắt đầu
điều trị bệnh ác tính từ năm 2011. Hàng năm số ca u tế bào mầm ác tính ngoài sọ
được chẩn đoán và điều trị từ 8-10 ca, những trường hợp u tế bào mầm ác tính nội
sọ chưa được điều trị tại khoa Ung bướu Huyết học trong thời gian từ 2011 đến
2019. Về phác đồ điều trị, tương tự với các nước trên thế giới, bệnh viện Nhi Đồng
2 kết hợp phẫu thuật và hoá trị phác đồ 3 thuốc với nhóm platinum là thuốc cơ bản
kết hợp với etoposide và bleomycin. Sau gần 10 năm điều trị, việc tổng kết các đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị là cần thiết giúp các bác sĩ
nhi và ung bướu nhi hiểu rõ đặc điểm chẩn đoán, điều trị u tế bào mầm ác tính trẻ
em tại bệnh viện Nhi Đồng 2 nói riêng và tại Việt Nam nói chung để có hướng cập
nhật hay duy trì phác đồ theo dõi, điều trị phù hợp nhất. Đây chính là lý do chúng
tôi tiến hành nghiên cứu này.
Câu hỏi nghiên cứu: đặc điểm chẩn đoán, điều trị và kết quả điều trị của u tế
bào mầm ác tính ngoài sọ trẻ em tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ ngày 01 tháng 01 năm
2011 đến ngày 31 tháng 07 năm 2019 là thế nào?
.
.
3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Trên dân số nghiên cứu là bệnh nhân u tế bào mầm ác tính ngoài sọ tại khoa Ung
bướu Huyết học bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 01/01/2011 đến tháng 31/07/2019
1. Xác định tỉ lệ, trung bình hay trung vị phân loại theo vị trí, các đặc điểm dịch
tễ, biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhi u tế bào mầm ác tính ngoài
sọ.
2. Xác định tỉ lệ, trung bình hay trung vị các đặc điểm giai đoạn, nhóm nguy cơ,
điều trị, các tác dụng phụ cấp tính do hoá trị của u tế bào mầm ác tính ngoài
sọ.
3. Xác định tỉ lệ kết cục điều trị, tỉ lệ sống toàn bộ, tỉ lệ sống không biến cố vào
thời điểm 2 năm, 5 năm và các yếu tố liên quan.
.
.
4
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương:
U tế bào mầm (GCT) xuất phát từ các tế bào nguyên thuỷ tham gia vào quá trình
hình thành giao tử, chủ yếu xuất hiện ở tinh hoàn hoặc buồng trứng. U tế bào
mầm chiếm khoảng 3-5% các loại ung thư trẻ em. Các tế bào mầm nguyên thuỷ
có nguồn gốc từ nội bì của túi noãn hoàng và di chuyển dọc theo mào sinh dục
do đó cũng có thể xuất hiện ở các vị trí ngoài sinh dục nằm trên đường giữa như
vùng cùng cụt, não, trung thất và sau phúc mạc. Do tính đa dạng của các tế bào
mầm nguyên thủy, u tế bào mầm có nhiều nhóm khác nhau về mặt mô học và
biểu hiện bệnh. Bên cạnh đó u tế bào mầm có thể do quá trình phát triển u là một
phần trong quá trình phát triển phôi bình thường vì thế có hai đỉnh mắc bệnh là 2
tuổi và 20 tuổi [15]. Giữa nam và nữ cũng có nhiều khác biệt về tuổi mắc bệnh
và mô học do có sự khác nhau của các tế bào mầm ở nam và nữ. Ở nữ các tế bào
mầm bước vào giai đoạn phân bào giảm phân lúc 11 đến 12 tuần tuổi thai trong
khi nam giới tế bào mầm bắt đầu gián phân khi bước vào tuổi dậy thì [53].
1.2. Dịch tễ học
Do thời gian trưởng thành của tế bào mầm khác nhau ở hai giới nên u tế bào
mầm thường gặp ở nữ nhỏ tuổi và nam giới sau tuổi vị thành niên [58]. Một số
yếu tố nguy cơ liên quan đến u tinh hoàn là tinh hoàn ẩn, teo tinh hoàn. Người
da trắng có tỉ lệ u tinh hoàn tăng dần hằng năm 3-6%. Các yếu tố nguy cơ quanh
thời kì sinh nở và yếu tố môi trường được cho là có vai trò dù chưa được giải
thích rõ ràng [72]. Cha mẹ sinh con khi trẻ tuổi, sinh nhiều con, sinh nhẹ cân,
sinh ngôi mông được ghi nhận là các yếu tố nguy cơ. Mẹ tiếp xúc với thuốc trừ
sâu hay dùng hormon, cha mẹ hút thuốc hay uống rượu cũng có thể là yếu tố
nguy cơ [31], [32]. Các yếu tố di truyền cũng đóng vai trò quan trọng đặc biệt
trong u tinh hoàn như có người trong độ tuổi trẻ trong gia đình bị ung thư. Các
cặp sinh đôi cùng trứng cũng có những báo cáo cho thấy tỉ lệ mắc bệnh cao hơn
trong một số gia đình. Một số bất thường về sinh dục tiết niệu bẩm sinh như niệu
.
.
5
quản sau tĩnh mạch chủ, túi thừa bàng quang và thoát vị bẹn cũng kết hợp với
việc tăng nguy cơ, điều này nhấn mạnh các bất thường trong quá trình phát triển
giới tính nhất là trong trường hợp có quá nhiều nhiễm sắc thể Y (ví dụ loạn phát
triển tuyến sinh dục) là yếu tố nguy cơ cao cả nam và nữ. Trẻ bị hội chứng
Down là trẻ thường giảm nguy cơ bị u đặc, lại có khuynh hướng phát triển u tinh
hoàn, trong khi trẻ bị hội chứng Klinefelter lại tăng nguy cơ bị u tế bào mầm
trung thất. Khuếch đại nhánh ngắn nhiễm sắc thể 12 cũng được tìm thấy ở hầu
hết các u tinh hoàn và buồng trứng ác tính. Khoảng một nửa số trẻ mắc u tế bào
mầm ngoài sinh dục và 15% trong số đó là ác tính[34].
1.3. Sinh bệnh học và các chất chỉ điểm khối u
1.3.1. Các dạng mô học:
Tế bào sinh dục nguyên thuỷ là bằng chứng gây u túi noàn hoàng trong bốn tuần
đầu thai kì. Đến tuần thứ 5, tế bào mầm di chuyển qua mạc treo đến tuyến sinh
dục (Hình 1.1). Quá trình di chuyển này được điều hoà bởi thụ thể C-kit và
những phối tử của nó, yếu tố tế bào gốc (stem-cell factor) và yếu tố steel. Tế bào
mầm nguyên thuỷ biểu hiện c-kit trong khi yếu tố tế bào gốc (stem-cell factor)
được biểu hiện với mức độ tăng dần từ tế bào noãn hoàng đến gò sinh dục hướng
dẫn tế bào mầm đến gò sinh dục. Trên mô hình động vật, tế bào mầm sinh dục
không biểu hiện c-kit thì không có khả năng di chuyển đến gò sinh dục hay biệt
hoá trong quá trình di chuyển. Sự liên quan giữa đột biến c-kit hay u tế bào mầm
2 bên hay có tính gia đình cho thấy sự quan trọng của c-kit trong quá trình phát
triển tế bào mầm. Sự di chuyển của tế bào mầm cũng được định hướng bằng
những đôi chất hoá hướng động dạng hoà tan như yếu tố dẫn xuất hoà tan 1
(SDF-1) và thụ thể CXCR-4 của nó. Tế bào mầm biểu hiện CXCR-4 và sự di
chuyển được điều khiển bằng SDF-1 tiết ra từ mạc nối của gối sinh dục. Nếu
không có những yếu tố này, tế bào mầm của chuột không trở thành tế bào mầm
sinh dục nhưng có thể tồn tại trong môi trường ngoài sinh dục. Tuy nhiên, không
rối loạn SDF-1 hay CXCR-4 cũng được báo cáo trong u tế bào mầm. U tế bào
.
.
6
mầm ngoài sinh dục được cho rằng do các tế bào mầm xuất phát từ tế bào mầm
đã di chuyển bất thường [53].
Giai đoạn sau khi tế bào mầm di chuyển đến gối sinh dục tuỳ thuộc vào giới tính
của trẻ. Trong giai đoạn cửa sổ vào tuần 6 đến tuần 7 của thai kì, gen SRY trên
nhiễm sắc thể Y khởi phát sự xác định giới tính bé trai. Sự biệt hoá buồng trứng
được khởi đầu khi không có hiện diện nhiễm sắc thể Y hay quá trình cửa sổ này
bị bỏ lỡ. Quá trình biệt hoá tinh hoàn được biểu hiện bằng sự phát triển đột ngột
của tế bào dây sinh dục vào tuần thứ 7 thai kỳ. Những tế bào mầm nguyên thuỷ
là thành phần của những dây sinh dục này và sẽ trải qua quá trình phân bào và sẽ
dừng lại, duy trì cho đến khi dậy thì. Buồng trứng không được hình thành từ dây
sinh dục như tinh hoàn. Thay vì đó tế bào mầm sinh dục trở thành tế bào tiền
thân sinh dục trong khi tiếp tục phân chia và trưởng thành. Vào tuần 16 đến 18
thai kỳ, các tế bào mầm bước vào giai đoạn phân bào và ngưng lại khi đến giai
đoạn gián phân I (Meiosis I). Những tế bào nang bao quanh tế bào buồng trứng.
Những tế bào mầm sinh dục không liên quan với tế bào nang trước khi bước vào
giai đoạn gián phân [53].
ĐM Ống trung
chủ mô
Tế bào
mầm di
chuyển
Dây Ống
sinh dục Muller
Hình 1.1 Sự di chuyển của các tế bào mầm nguyên thuỷ qua mạc treo đến gò
sinh dục.
.
.
7
1.4. Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán:
1.4.1. Đặc điểm chung:
U tế bào mầm cần được nghĩ đến khi trẻ có khối u vùng tiểu khung, u buồng
trứng, tinh hoàn hoặc khối u vùng cùng cụt, sau phúc mạc, trung thất, tuyến
tùng hoặc hố yên. U tế bào mầm biểu hiện bằng các triệu chứng liên quan
đến vị trí và kích thước khối u ban đầu. U chèn ép các cấu trúc có thể dẫn
đến đau, táo bón, tắc nghẽn đường tiết niệu. Khối u trung thất lớn có thể dẫn
đến chèn ép phổi và suy hô hấp. U tế bào mầm cũng có thể di căn, nhất là di
căn phổi nhưng bệnh nhân hiếm khi biểu hiện các triệu chứng liên quan đến
vị trí di căn. Đôi khi bệnh nhân có biểu hiện liên quan đến tăng hormon thứ
phát do sự bài tiết β-HCG. Đặc biệt sự chuyển androgen ở ngoại biên thành
estrogen có thể gây vú to ở đàn ông hoặc xuất huyết từ tử cung [34].
Trẻ trai u tế bào mầm tinh hoàn thường biểu hiện bằng khối u tinh hoàn to
chậm, đôi khi có biến chứng đau cấp tính do xoắn tinh hoàn. Chẩn đoán phân
biệt u tinh hoàn bao gồm tràn dịch tinh mạc, khối máu tụ tinh hoàn, giãn tĩnh
mạch thừng tinh, thoát vị bẹn và xoắn tinh hoàn trên tinh hoàn bình thường.
Trẻ gái biểu nhất nhất là đau bụng, chướng bụng và tăng cân. Có thể có biến
chứng xoắn buồng trứng, chảy máu hay vỡ khối u và biểu hiện dưới dạng
bụng ngoại khoa cấp tính. Tiết β-HCG có thể dẫn đến dậy thì sớm, đôi khi
vòng bụng tăng nhanh, và tăng β-HCG trong huyết thanh có thể nhầm với có
thai [34].
Vị trí khối u ngoài sinh dục phổ biến nhất là vùng xương cùng cụt. Mặc dù
thường lành tính, bệnh nhân cũng có thể có các khối u ác tính ở giai đoạn cao
hơn. Trẻ lớn tại thời điểm chẩn đoán có nguy cơ ác tính cao hơn. Khối u
vùng cùng cụt được chia làm 4 thể giải phẫu gồm týp I (ngoài cơ thể), týp II
(cân bằng giữa ngoài và trong cơ thể), týp III (u lớn trong ổ bụng), týp IV
(hoàn toàn trong cơ thể) [7], [13]. Hơn 90% u có một phần có thể nhìn thấy
từ bên ngoài. Các khối u này thường được phát hiện trong tử cung nhờ siêu
âm trước sinh. Các khối u xuất hiện muộn hơn trên trẻ em có thể biểu hiện
.
.
8
táo bón, tắc nghẽn đường tiểu, đau thắt lưng hoặc đau vùng khung chậu
thường xuyên hoặc cấp tính, yếu chi dưới hoặc thay đổi cảm giác chi, và tất
cả các dấu hiệu và triệu chứng do chèn ép các cấu trúc bình thường của khối
u.
Khoảng 20% trẻ mắc u tế bào mầm có di căn, phổi biến nhất là đến phổi, gan
hoặc hạch, hiếm khi đến hệ thần kinh trung ương, xương hoặc tuỷ xương
[28]. Việc u lan rộng tại vùng làm cho u không thể cắt bỏ bằng phẫu thuật
chiếm trên 25% số bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán bệnh. Mức độ nặng
của giai đoạn bệnh bao gồm sự lan rộng tại chỗ, gieo rắc tế boà u vào các
khoang, hoặc lan tràn theo đường máu. Gieo rắc tế bào u trong khoang ổ
bụng có thể đến mạc nối, ruột, lách, cơ hoàng hoặc các tạng trong khung
chậu. Hiếm khi u di căn xương theo cách lan tràn trực tiếp.
1.4.2. Đặc điểm u tế bào mầm ác tính ở trẻ em:
a) U tế bào mầm sinh dục:
U buồng trứng: u buồng trứng chiếm khoàng 1% ung thư trẻ em. Xuất độ
tăng trong độ tuổi 8 đến 19 tuổi, ở trẻ dưới 15 tuổi, u buồng trứng thường
gặp trong độ tuổi 10 đến 14 tuổi. Tần xuất của u tế bào mầm buồng trứng
song hành cùng sự phóng thích gonadotropin, cho thấy rằng hormon đóng
vai trò trong cơ chế bệnh sinh của bệnh ý này. Khác với u buồng trứng người
lớn, hai phần ba u buồng trứng trẻ em có nguồn gốc từ tế bào mầm, những tế
bào biểu mô và tế bào stroma đóng vai trò ít hơn [64]. Đau bụng là triệu
chứng thường gặp nhất chiếm đến 80% các trường hợp. Đau có thể mạn tính
hay cấp tính như đau bụng cấp, những trường hợp này thường liên quan đến
xoắn u và thường chẩn đoán sau phẫu thuật thám sát đối với những ca nghi
ngờ viêm ruột thừa cấp. Những triệu chứng khác bao gồm khối u sờ thấy
được, sốt, táo bón, mất kinh, xuất huyết âm đạo và hiếm hơn là bí tiểu. Dậy
thì sớm thường được ghi nhận trong u tế bào stroma buồng trứng và cũng
được mô tả trong u túi noãn hoàng, carcinom đệm nuôi, U quái có thành
chứa thành phần sarcoma và không carcinom tế bào mầm. Siêu âm thường
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
ĐÀO THỊ THANH AN
ĐẶC ĐIỂM CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ
U TẾ BÀO MẦM ÁC TÍNH NGOÀI SỌ
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021
.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
ĐÀO THỊ THANH AN
ĐẶC ĐIỂM CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ
U TẾ BÀO MẦM ÁC TÍNH NGOÀI SỌ
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2
CHUYÊN NGÀNH: NHI HUYẾT HỌC- UNG BƯỚU
MÃ SỐ: CK 62 72 16 30
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
GS.TS TRẦN DIỆP TUẤN
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 202
.
.
.
.
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên
cứu được trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố
ở bất kì công trình nghiên cứu nào khác.
Tác giả luận văn
Đào Thị Thanh An
.
.
MỤC LỤC
Lời cam đoan
Danh mục các chữ viết tắt Tiếng Anh
Danh mục các chữ viết tắt Tiếng Việt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình và biểu đồ
MỞ ĐẦU 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4
1.1. Đại cương 4
1.2. Dịch tễ học 4
1.3. Sinh bệnh học và các chất chỉ điểm khối u 5
1.4. Biểu hiện lâm sàng và chần đoán 7
1.5. Điều trị và tiên lượng 21
1.6. Sơ lược phác đồ điều trị u tế bào mầm ác tính tại bệnh viện 31
Nhi Đồng 2
1.7. Các nghiên cứu u tế bào mầm ngoài sọ ác tính trẻ em 34
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40
2.1 Thiết kế nghiên cứu 40
2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 40
40
2.3 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
40
2.4 Cỡ mẫu
40
2.5 Tiêu chuẩn chọn vào và loại ra
41
2.6 Biến số và định nghĩa biến số
50
2.7 Phương pháp thu thập và xử lý số liệu
52
2.8 Đạo đức trong nghiên cứu
.
.
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53
3.1 Phân loại u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 54
3.2 Đặc điểm dân số nghiên cứu 55
3.3 Đặc điểm lâm sàng của u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 57
3.4 Đặc điểm chẩn đoán của u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 59
3.5 Đặc điểm điều trị u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 66
3.6 Kết cục điều trị u tế bào mầm ác tính ngoài sọ và các yếu tố 72
liên quan
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN
4.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 80
4.2 Đặc điểm lâm sàng u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 83
4.3 Đặc điểm chẩn đoán u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 84
4.4 Đặc điểm điều trị u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 87
4.5 Đặc điểm kết cục điều trị u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 92
4.6 Các yếu tố liên quan đến kết cục điều trị u tế bào mầm ác 95
tính ngoài sọ
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 102
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1. Bệnh án nghiên cứu
PHỤ LỤC 2. Các giá trị tham chiếu, đo lường
PHỤ LỤC 3. Đánh giá giai đoạn và phân nhóm nguy cơ
PHỤ LỤC 4. Danh sách bệnh nhân nghiên cứu
.
.
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH
Chữ viết tắt Chữ tiếng Anh Nghĩa Tiếng Việt
AAPSS American academy of pediatrics Viện Phẫu Nhi Hoa Kỳ
surgical section
AFP Alpha-fetoprotein Alpha protein phôi
CA 19.9 Cancer antigen 19.9 Kháng nguyên ung thư
19.9
CA 125 Cancer antigen 125 Kháng nguyên ung thư
125
CCLG Children’s Cancer and Leukemia Nhóm ung thư và bạch
Group cầu cấp nhi
CCG Children's Cancer Group Nhóm Ung thư trẻ em
COG Children’s Oncology Group Nhóm ung bướu nhi
CEA Carcinoembryonic antigen Kháng nguyên ung thư
biểu mô phôi
CTAE Common Terminology Criteria Tiêu chí thuật ngữ chung
for Adverse Events cho các biến cố bất lợi
CT scan Computerized tomography scan Chụp cắt lớp điện toán
CXCR-4 C-X-C chemokine receptor type 4 Thụ thể hoá hướng động
C-X-C týp 4
DNA Deoxyribonucleic acid Acid deoxyribonucleic
EFS Event free survival Tỉ lệ sống không biến cố
FIGO International Federation of Liên đoàn sản phụ khoa
Gynecology and. Obstetrics quốc tế
FSH Follicle Stimulating Hormone Nội tiết tố kích thích
noãn
JEB Carboplastin, Etoposide, Phác đồ hoá trị 3 thuốc:
Bleomycine Carboplastin, Etoposide,
Bleomycine
LDH Lactate dehydrogenase Men Lactate dehydrogen
LH Luteinizing hormone Nội tiết tố LH
MAKEI Maligne Keimzelltumoren Nhóm nghiên cứu của
Đức về bệnh ác tính
MRI Magnetic resonance imaging Chụp cộng hưởng từ
OS Overall survival Tỉ lệ sống toàn bộ
.
.
PEB Cisplatin, Etoposide, Bleomycine Phác đồ hoá trị 3 thuốc
Cisplatin, Etoposide,
Bleomycine
PLAP Placental Alkaline Phosphatase Phosphatase kiềm nhau
POG Pediatric Oncology Group Nhóm nghiên cứu ung
bướu nhi
SDF-1 soluble derived factor 1 Yếu tố dẫn xuất hoà tan 1
SRY Sex-determining region Y Gen xác định giới tính
trên nhiễm sắc thể Y
Β-HCG Human chorionic gonadotropin β Nội tiết tố hướng sinh
dục người β
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
Chữ viết tắt Tiếng Việt
CK Chu kỳ
DLC Độ lệch chuẩn
TM Tĩnh mạch
TMC Tĩnh mạch chậm
TTM Truyền tĩnh mạch
N Ngày
KTPV Khoảng tứ phân vị
.
.
DANH MỤC CÁC BẢNG
Tên bảng Trang
Bảng 1.1 Giá trị bất thường của các chất đánh dấu khối u 17
Bảng 1.2 Giá trị các chất đánh dấu u trong chẩn đoán u tế bào mầm 18
ác tính
Bảng 1.3 Các giai đoạn bệnh u tế bào mầm buồng trứng và tinh 23
hoàn
Bảng 1.4 Định nghĩa các giai đoạn u tế bào mầm trước và sau phẫu 25
thuật
Bảng 1.5 Đánh giá giai đoạn u tế bào mầm ác tính dựa trên giai 25
đoạn u, vị trí, hạch vùng và tính chất di căn trước và sau phẫu thuật
Bảng 1.6 Các phác đồ hoá trị u tế bào mầm ác tính lần đầu trẻ em 29
Bảng 1.7 Phác đồ hoá trị JEB 32
Bảng 1.8 Phác đồ hoá trị PEB 32
Bảng 1.9 Phác đồ hoá trị u tế bào mầm ác tính tái phát 33
Bảng 2.1 Định nghĩa biến số 43
Bảng 3.1 Phân loại theo vị trí u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 54
Bảng 3.2 Đặc điểm dịch tễ học của dân số nghiên cứu 55
Bảng 3.3 Tuổi phát hiện bệnh theo vị trí khối u 57
Bảng 3.4 Đặc điểm về thời gian từ khi có triệu chứng đến khi nhập 57
viện
Bảng 3.5 Đặc điểm lâm sàng u tế bào mầm ngoài sọ 58
Bảng 3.6 Đặc điểm chẩn đoán u tế bào mầm ngoài sọ 60
Bảng 3.7 Kích thước theo từng vị trí u tế bào mầm ác tính 61
Bảng 3.8 Tỉ lệ tăng AFP> 10.000 ng/mL theo từng loại mô bệnh 61
học
Bảng 3.9 Đặc điểm mô bệnh học theo vị trí u tế bào mầm ác tính 63
.
.
Bảng 3.10 Giai đoạn bệnh khi chẩn đoán 63
Bảng 3.11 Giai đoạn u tế bào mầm theo vị trí khối u 64
Bảng 3.12 Tình trạng thiếu máu khi chẩn đoán theo nhóm tuổi 65
Bảng 3.13 Đặc điểm phân tầng nguy cơ u tế bào mầm ác tính ngoài 66
sọ
Bảng 3.14 Đặc điểm điều trị tuyến trước 68
Bảng 3.15 Đặc điểm điều trị u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 68
Bảng 3.16 Đặc điểm điều trị hỗ trợ 70
Bảng 3.17 Tác dụng phụ ghi nhận trong trong từng chu kỳ hoá trị 71
Bảng 3.18 Thời gian theo dõi và kết cục điều trị u tế bào mầm ác 72
tính ngoài sọ
Bảng 3.19 Các yếu tố liên quan tỉ lệ sống còn và tỉ lệ sống không 79
biến cố của u tế bào mầm ác tính ngoài sọ
.
.
DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ
Tên hình, Biểu đồ Trang
Hình 1.1 Sự di chuyển của các tế bào mầm nguyên thuỷ qua mạc treo 6
đến gò sinh dục
Hình 1.2. Phân týp u quái cùng cụt theo Hiệp hội Phẫu thuật Nhi Hoa 15
Kỳ
Hình 1.3 Giải phẫu mô bệnh học u tế bào mầm ác tính 21
Hình 1.4 Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán và xử trí u tế bào mầm 32
Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 51
Hình 3.1 Lưu đồ nghiên cứu u tế bào mầm ác tính ngoài sọ từ 53
1/2011 đến 7/2019 tại Bệnh viện Nhi Đồng 2
Biểu đồ 3.2 Phân bố độ tuổi bệnh nhân u tế bào mầm ác tính ngoài sọ 56
Biểu đồ 3.3 Biểu đồ phân bố nơi cư trú của bệnh nhân u tế bào mầm 56
ác tính ngoài sọ tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 (1/2011-7/2019)
Biểu đồ 3.4 Đặc điểm mô bệnh học theo vị trí u tế bào mầm 63
Biểu đồ 3.5 Phân nhóm giai đoạn theo vị trí u tế bào mầm ác tính 65
ngoài sọ
Biểu đồ 3.6 Phân tầng nguy cơ theo vị trí u tế bào mầm ác tính ngoài 67
sọ
Biểu đồ 3.7 Biểu đồ sống còn và biểu đồ sống không biến cố của u tế 73
bào mầm ác tính ngoài sọ
Biểu đồ 3.8 Biểu đồ sống còn và sống không biến cố của u tế bào 74
mầm ác tính ngoài sọ theo phân tầng nguy cơ
Biểu đồ 3.9 Biểu đồ sống còn và sống không biến cố của u tế bào mầm 75
ác tính ngoài sọ theo giai đoạn bệnh
.
.
Biểu đồ 3.10 Biểu đồ sống còn và sống không biến cố của u tế bào 75
mầm ác tính ngoài sọ theo giá trị AFP khi chẩn đoán
Biểu đồ 3.11 Biểu đồ sống còn và sống không biến cố của u tế bào 76
mầm ác tính ngoài sọ theo giá trị LDH
Biểu đồ 3.12 Biểu đồ sống còn và sống không biến cố của u tế bào 77
mầm ác tính ngoài sọ có bỏ trị và không bỏ trị
Biểu đồ 3.13 Biểu đồ sống còn và sống không biến cố của u tế bào 77
mầm ác tính ngoài sọ tại sinh dục và ngoài sinh dục
Biểu đồ 3.14 Biểu đồ sống còn và sống không biến cố của u tế bào 78
mầm ác tính phân loại theo vị trí
.
.
1
MỞ ĐẦU
U tế bào mầm là nhóm bệnh ác tính có nguồn gốc từ các tế bào sinh dục trong
quá trình phát triển và di chuyển. U có thể xuất phát từ đường sinh dục như tại tinh
hoàn, buồng trứng, hay ngoài sinh dục như u nội sọ, u trung thất, cùng cụt, tử cung,
âm đạo và chiếm 3,5% các loại ung thư trẻ em dưới 15 tuổi. U tế bào mầm ác tính
đứng vị trí thứ tư trong năm loại ung thư thường gặp nhất ở trẻ dưới 15 tuổi [38].
Một nghiên cứu dịch tễ của Đức từ 1981 đến 2000 cho thấy có hai đỉnh tuổi mắc
bệnh ở trẻ em là tuổi nhũ nhi và tuổi sau dậy thì [61]. Trong lứa tuổi 15 đến 19 tuổi
u tế bào mầm ngoài sọ chiếm đến 14% bệnh ác tính ở độ tuổi này [61]. Biểu hiện
lâm sàng của u khác nhau tuỳ theo vị trí và mức độ khu trú hay xâm lấn cấu trúc lân
cận, tình trạng di căn hạch vùng hay di căn xa. Các vị trí di căn xa của u ác tính là
gan và phổi.
Các biện pháp điều trị u tế bào mầm ác tính bao gồm phẫu thuật, hoá trị và xạ
trị trong đó xạ trị ngày càng ít được sử dụng vì những hậu quả lâu dài do tia xạ gây
ra trên trẻ em. Phẫu thuật triệt để là biện pháp điều trị quan trọng trong u tế bào
mầm ác tính ngoài sọ. Hoá trị thuốc phối hợp cho trẻ em được dựa trên các phác đồ
của người lớn đã giúp cải thiện rõ rệt tiên lượng bệnh và đạt được kết quả khả quan.
Nhiều nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng được tiến hành ở nhiều quốc gia khác nhau
nhằm tối ưu hoá hiệu quả điều trị của thuốc hoá trị và giảm thiểu những tác dụng
phụ cấp tính và lâu dài đã được thực hiện [56]. Về cơ bản các phác đồ điều trị u tế
bào mầm ác tính bao gồm 3 thuốc trong đó có nhóm platinum kết hợp với etoposide
và bleomycin. Đa số các nước vẫn đang ứng dụng phác đồ 3 thuốc theo kinh
nghiệm từ phác đồ dành cho bệnh nhân người lớn với nhóm platinum là thuốc cơ
bản và đạt được hiệu quả điều trị cao. Một số nghiên cứu tại Anh ghi nhận những
độc tính của cisplatin trên tai của các trẻ em khỏi bệnh và do đó đã ưu tiên sử dụng
carboplatin là một chất cùng nhóm với cisplatin với mong muốn ít độc tính hơn và
vẫn duy trì hiệu quả [18]. Nhóm nghiên cứu này đã công bố các kết quả cho thấy
carboplatin có tác dụng tương đương cisplatin nhưng ít gây độc tính trên tai. Tổ
chức COG (Children Oncology Group) của Mỹ đã tiến hành pha 3 thử nghiệm lâm
.
.
2
sàng ngẫu nhiên so sánh hiệu quả và độc tính carboplatin vơi cisplatin cho bệnh
nhân u tế bào mầm ác tính trẻ em, nghiên cứu bắt đầu lấy mẫu từ 2018 chưa báo cáo
kết quả hứa hẹn sẽ cung cấp thêm thông tin cho các bác sĩ ung thư nhi trong thời
gian sắp tới [24].
Khoa Ung bướu Huyết học Bệnh viện Nhi Đồng 2 được thành lập và bắt đầu
điều trị bệnh ác tính từ năm 2011. Hàng năm số ca u tế bào mầm ác tính ngoài sọ
được chẩn đoán và điều trị từ 8-10 ca, những trường hợp u tế bào mầm ác tính nội
sọ chưa được điều trị tại khoa Ung bướu Huyết học trong thời gian từ 2011 đến
2019. Về phác đồ điều trị, tương tự với các nước trên thế giới, bệnh viện Nhi Đồng
2 kết hợp phẫu thuật và hoá trị phác đồ 3 thuốc với nhóm platinum là thuốc cơ bản
kết hợp với etoposide và bleomycin. Sau gần 10 năm điều trị, việc tổng kết các đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị là cần thiết giúp các bác sĩ
nhi và ung bướu nhi hiểu rõ đặc điểm chẩn đoán, điều trị u tế bào mầm ác tính trẻ
em tại bệnh viện Nhi Đồng 2 nói riêng và tại Việt Nam nói chung để có hướng cập
nhật hay duy trì phác đồ theo dõi, điều trị phù hợp nhất. Đây chính là lý do chúng
tôi tiến hành nghiên cứu này.
Câu hỏi nghiên cứu: đặc điểm chẩn đoán, điều trị và kết quả điều trị của u tế
bào mầm ác tính ngoài sọ trẻ em tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ ngày 01 tháng 01 năm
2011 đến ngày 31 tháng 07 năm 2019 là thế nào?
.
.
3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Trên dân số nghiên cứu là bệnh nhân u tế bào mầm ác tính ngoài sọ tại khoa Ung
bướu Huyết học bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 01/01/2011 đến tháng 31/07/2019
1. Xác định tỉ lệ, trung bình hay trung vị phân loại theo vị trí, các đặc điểm dịch
tễ, biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhi u tế bào mầm ác tính ngoài
sọ.
2. Xác định tỉ lệ, trung bình hay trung vị các đặc điểm giai đoạn, nhóm nguy cơ,
điều trị, các tác dụng phụ cấp tính do hoá trị của u tế bào mầm ác tính ngoài
sọ.
3. Xác định tỉ lệ kết cục điều trị, tỉ lệ sống toàn bộ, tỉ lệ sống không biến cố vào
thời điểm 2 năm, 5 năm và các yếu tố liên quan.
.
.
4
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương:
U tế bào mầm (GCT) xuất phát từ các tế bào nguyên thuỷ tham gia vào quá trình
hình thành giao tử, chủ yếu xuất hiện ở tinh hoàn hoặc buồng trứng. U tế bào
mầm chiếm khoảng 3-5% các loại ung thư trẻ em. Các tế bào mầm nguyên thuỷ
có nguồn gốc từ nội bì của túi noãn hoàng và di chuyển dọc theo mào sinh dục
do đó cũng có thể xuất hiện ở các vị trí ngoài sinh dục nằm trên đường giữa như
vùng cùng cụt, não, trung thất và sau phúc mạc. Do tính đa dạng của các tế bào
mầm nguyên thủy, u tế bào mầm có nhiều nhóm khác nhau về mặt mô học và
biểu hiện bệnh. Bên cạnh đó u tế bào mầm có thể do quá trình phát triển u là một
phần trong quá trình phát triển phôi bình thường vì thế có hai đỉnh mắc bệnh là 2
tuổi và 20 tuổi [15]. Giữa nam và nữ cũng có nhiều khác biệt về tuổi mắc bệnh
và mô học do có sự khác nhau của các tế bào mầm ở nam và nữ. Ở nữ các tế bào
mầm bước vào giai đoạn phân bào giảm phân lúc 11 đến 12 tuần tuổi thai trong
khi nam giới tế bào mầm bắt đầu gián phân khi bước vào tuổi dậy thì [53].
1.2. Dịch tễ học
Do thời gian trưởng thành của tế bào mầm khác nhau ở hai giới nên u tế bào
mầm thường gặp ở nữ nhỏ tuổi và nam giới sau tuổi vị thành niên [58]. Một số
yếu tố nguy cơ liên quan đến u tinh hoàn là tinh hoàn ẩn, teo tinh hoàn. Người
da trắng có tỉ lệ u tinh hoàn tăng dần hằng năm 3-6%. Các yếu tố nguy cơ quanh
thời kì sinh nở và yếu tố môi trường được cho là có vai trò dù chưa được giải
thích rõ ràng [72]. Cha mẹ sinh con khi trẻ tuổi, sinh nhiều con, sinh nhẹ cân,
sinh ngôi mông được ghi nhận là các yếu tố nguy cơ. Mẹ tiếp xúc với thuốc trừ
sâu hay dùng hormon, cha mẹ hút thuốc hay uống rượu cũng có thể là yếu tố
nguy cơ [31], [32]. Các yếu tố di truyền cũng đóng vai trò quan trọng đặc biệt
trong u tinh hoàn như có người trong độ tuổi trẻ trong gia đình bị ung thư. Các
cặp sinh đôi cùng trứng cũng có những báo cáo cho thấy tỉ lệ mắc bệnh cao hơn
trong một số gia đình. Một số bất thường về sinh dục tiết niệu bẩm sinh như niệu
.
.
5
quản sau tĩnh mạch chủ, túi thừa bàng quang và thoát vị bẹn cũng kết hợp với
việc tăng nguy cơ, điều này nhấn mạnh các bất thường trong quá trình phát triển
giới tính nhất là trong trường hợp có quá nhiều nhiễm sắc thể Y (ví dụ loạn phát
triển tuyến sinh dục) là yếu tố nguy cơ cao cả nam và nữ. Trẻ bị hội chứng
Down là trẻ thường giảm nguy cơ bị u đặc, lại có khuynh hướng phát triển u tinh
hoàn, trong khi trẻ bị hội chứng Klinefelter lại tăng nguy cơ bị u tế bào mầm
trung thất. Khuếch đại nhánh ngắn nhiễm sắc thể 12 cũng được tìm thấy ở hầu
hết các u tinh hoàn và buồng trứng ác tính. Khoảng một nửa số trẻ mắc u tế bào
mầm ngoài sinh dục và 15% trong số đó là ác tính[34].
1.3. Sinh bệnh học và các chất chỉ điểm khối u
1.3.1. Các dạng mô học:
Tế bào sinh dục nguyên thuỷ là bằng chứng gây u túi noàn hoàng trong bốn tuần
đầu thai kì. Đến tuần thứ 5, tế bào mầm di chuyển qua mạc treo đến tuyến sinh
dục (Hình 1.1). Quá trình di chuyển này được điều hoà bởi thụ thể C-kit và
những phối tử của nó, yếu tố tế bào gốc (stem-cell factor) và yếu tố steel. Tế bào
mầm nguyên thuỷ biểu hiện c-kit trong khi yếu tố tế bào gốc (stem-cell factor)
được biểu hiện với mức độ tăng dần từ tế bào noãn hoàng đến gò sinh dục hướng
dẫn tế bào mầm đến gò sinh dục. Trên mô hình động vật, tế bào mầm sinh dục
không biểu hiện c-kit thì không có khả năng di chuyển đến gò sinh dục hay biệt
hoá trong quá trình di chuyển. Sự liên quan giữa đột biến c-kit hay u tế bào mầm
2 bên hay có tính gia đình cho thấy sự quan trọng của c-kit trong quá trình phát
triển tế bào mầm. Sự di chuyển của tế bào mầm cũng được định hướng bằng
những đôi chất hoá hướng động dạng hoà tan như yếu tố dẫn xuất hoà tan 1
(SDF-1) và thụ thể CXCR-4 của nó. Tế bào mầm biểu hiện CXCR-4 và sự di
chuyển được điều khiển bằng SDF-1 tiết ra từ mạc nối của gối sinh dục. Nếu
không có những yếu tố này, tế bào mầm của chuột không trở thành tế bào mầm
sinh dục nhưng có thể tồn tại trong môi trường ngoài sinh dục. Tuy nhiên, không
rối loạn SDF-1 hay CXCR-4 cũng được báo cáo trong u tế bào mầm. U tế bào
.
.
6
mầm ngoài sinh dục được cho rằng do các tế bào mầm xuất phát từ tế bào mầm
đã di chuyển bất thường [53].
Giai đoạn sau khi tế bào mầm di chuyển đến gối sinh dục tuỳ thuộc vào giới tính
của trẻ. Trong giai đoạn cửa sổ vào tuần 6 đến tuần 7 của thai kì, gen SRY trên
nhiễm sắc thể Y khởi phát sự xác định giới tính bé trai. Sự biệt hoá buồng trứng
được khởi đầu khi không có hiện diện nhiễm sắc thể Y hay quá trình cửa sổ này
bị bỏ lỡ. Quá trình biệt hoá tinh hoàn được biểu hiện bằng sự phát triển đột ngột
của tế bào dây sinh dục vào tuần thứ 7 thai kỳ. Những tế bào mầm nguyên thuỷ
là thành phần của những dây sinh dục này và sẽ trải qua quá trình phân bào và sẽ
dừng lại, duy trì cho đến khi dậy thì. Buồng trứng không được hình thành từ dây
sinh dục như tinh hoàn. Thay vì đó tế bào mầm sinh dục trở thành tế bào tiền
thân sinh dục trong khi tiếp tục phân chia và trưởng thành. Vào tuần 16 đến 18
thai kỳ, các tế bào mầm bước vào giai đoạn phân bào và ngưng lại khi đến giai
đoạn gián phân I (Meiosis I). Những tế bào nang bao quanh tế bào buồng trứng.
Những tế bào mầm sinh dục không liên quan với tế bào nang trước khi bước vào
giai đoạn gián phân [53].
ĐM Ống trung
chủ mô
Tế bào
mầm di
chuyển
Dây Ống
sinh dục Muller
Hình 1.1 Sự di chuyển của các tế bào mầm nguyên thuỷ qua mạc treo đến gò
sinh dục.
.
.
7
1.4. Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán:
1.4.1. Đặc điểm chung:
U tế bào mầm cần được nghĩ đến khi trẻ có khối u vùng tiểu khung, u buồng
trứng, tinh hoàn hoặc khối u vùng cùng cụt, sau phúc mạc, trung thất, tuyến
tùng hoặc hố yên. U tế bào mầm biểu hiện bằng các triệu chứng liên quan
đến vị trí và kích thước khối u ban đầu. U chèn ép các cấu trúc có thể dẫn
đến đau, táo bón, tắc nghẽn đường tiết niệu. Khối u trung thất lớn có thể dẫn
đến chèn ép phổi và suy hô hấp. U tế bào mầm cũng có thể di căn, nhất là di
căn phổi nhưng bệnh nhân hiếm khi biểu hiện các triệu chứng liên quan đến
vị trí di căn. Đôi khi bệnh nhân có biểu hiện liên quan đến tăng hormon thứ
phát do sự bài tiết β-HCG. Đặc biệt sự chuyển androgen ở ngoại biên thành
estrogen có thể gây vú to ở đàn ông hoặc xuất huyết từ tử cung [34].
Trẻ trai u tế bào mầm tinh hoàn thường biểu hiện bằng khối u tinh hoàn to
chậm, đôi khi có biến chứng đau cấp tính do xoắn tinh hoàn. Chẩn đoán phân
biệt u tinh hoàn bao gồm tràn dịch tinh mạc, khối máu tụ tinh hoàn, giãn tĩnh
mạch thừng tinh, thoát vị bẹn và xoắn tinh hoàn trên tinh hoàn bình thường.
Trẻ gái biểu nhất nhất là đau bụng, chướng bụng và tăng cân. Có thể có biến
chứng xoắn buồng trứng, chảy máu hay vỡ khối u và biểu hiện dưới dạng
bụng ngoại khoa cấp tính. Tiết β-HCG có thể dẫn đến dậy thì sớm, đôi khi
vòng bụng tăng nhanh, và tăng β-HCG trong huyết thanh có thể nhầm với có
thai [34].
Vị trí khối u ngoài sinh dục phổ biến nhất là vùng xương cùng cụt. Mặc dù
thường lành tính, bệnh nhân cũng có thể có các khối u ác tính ở giai đoạn cao
hơn. Trẻ lớn tại thời điểm chẩn đoán có nguy cơ ác tính cao hơn. Khối u
vùng cùng cụt được chia làm 4 thể giải phẫu gồm týp I (ngoài cơ thể), týp II
(cân bằng giữa ngoài và trong cơ thể), týp III (u lớn trong ổ bụng), týp IV
(hoàn toàn trong cơ thể) [7], [13]. Hơn 90% u có một phần có thể nhìn thấy
từ bên ngoài. Các khối u này thường được phát hiện trong tử cung nhờ siêu
âm trước sinh. Các khối u xuất hiện muộn hơn trên trẻ em có thể biểu hiện
.
.
8
táo bón, tắc nghẽn đường tiểu, đau thắt lưng hoặc đau vùng khung chậu
thường xuyên hoặc cấp tính, yếu chi dưới hoặc thay đổi cảm giác chi, và tất
cả các dấu hiệu và triệu chứng do chèn ép các cấu trúc bình thường của khối
u.
Khoảng 20% trẻ mắc u tế bào mầm có di căn, phổi biến nhất là đến phổi, gan
hoặc hạch, hiếm khi đến hệ thần kinh trung ương, xương hoặc tuỷ xương
[28]. Việc u lan rộng tại vùng làm cho u không thể cắt bỏ bằng phẫu thuật
chiếm trên 25% số bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán bệnh. Mức độ nặng
của giai đoạn bệnh bao gồm sự lan rộng tại chỗ, gieo rắc tế boà u vào các
khoang, hoặc lan tràn theo đường máu. Gieo rắc tế bào u trong khoang ổ
bụng có thể đến mạc nối, ruột, lách, cơ hoàng hoặc các tạng trong khung
chậu. Hiếm khi u di căn xương theo cách lan tràn trực tiếp.
1.4.2. Đặc điểm u tế bào mầm ác tính ở trẻ em:
a) U tế bào mầm sinh dục:
U buồng trứng: u buồng trứng chiếm khoàng 1% ung thư trẻ em. Xuất độ
tăng trong độ tuổi 8 đến 19 tuổi, ở trẻ dưới 15 tuổi, u buồng trứng thường
gặp trong độ tuổi 10 đến 14 tuổi. Tần xuất của u tế bào mầm buồng trứng
song hành cùng sự phóng thích gonadotropin, cho thấy rằng hormon đóng
vai trò trong cơ chế bệnh sinh của bệnh ý này. Khác với u buồng trứng người
lớn, hai phần ba u buồng trứng trẻ em có nguồn gốc từ tế bào mầm, những tế
bào biểu mô và tế bào stroma đóng vai trò ít hơn [64]. Đau bụng là triệu
chứng thường gặp nhất chiếm đến 80% các trường hợp. Đau có thể mạn tính
hay cấp tính như đau bụng cấp, những trường hợp này thường liên quan đến
xoắn u và thường chẩn đoán sau phẫu thuật thám sát đối với những ca nghi
ngờ viêm ruột thừa cấp. Những triệu chứng khác bao gồm khối u sờ thấy
được, sốt, táo bón, mất kinh, xuất huyết âm đạo và hiếm hơn là bí tiểu. Dậy
thì sớm thường được ghi nhận trong u tế bào stroma buồng trứng và cũng
được mô tả trong u túi noãn hoàng, carcinom đệm nuôi, U quái có thành
chứa thành phần sarcoma và không carcinom tế bào mầm. Siêu âm thường
.