Ảnh hưởng của tá dược dính đến tính chất hạt trong công nghệ tầng sôi với hoạt chất hàm lượng thấp
- 111 trang
- file .pdf
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
LÊ THỊ DIỄM PHÚC
ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC DÍNH ĐẾN
TÍNH CHẤT HẠT TRONG CÔNG NGHỆ TẦNG SÔI
VỚI HOẠT CHẤT HÀM LƯỢNG THẤP
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2022
.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
LÊ THỊ DIỄM PHÚC
ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC DÍNH ĐẾN
TÍNH CHẤT HẠT TRONG CÔNG NGHỆ TẦNG SÔI
VỚI HOẠT CHẤT HÀM LƯỢNG THẤP
NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC
MÃ SỐ: 8720202
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
TS. LÊ MINH QUÂN
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2022
.
.
LỜI CAM ĐOAN
Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong
bất kỳ công trình nào khác.
Lê Thị Diễm Phúc
.
.
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC - KHÓA: 2019 - 2021
Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc Mã số: 8720202
ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC DÍNH ĐẾN
TÍNH CHẤT HẠT TRONG CÔNG NGHỆ TẦNG SÔI VỚI
HOẠT CHẤT HÀM LƯỢNG THẤP
LÊ THỊ DIỄM PHÚC
Hướng dẫn khoa học: TS. Lê Minh Quân
Đặt vấn đề
Kỹ thuật tạo hạt ướt trên thiết bị tầng sôi được sử dụng ngày càng nhiều trong sản
xuất thuốc. Việc làm rõ ảnh hưởng của các thông số điều chế đến tính chất hạt tạo
thành là cần thiết để nâng cao khả năng làm chủ kỹ thuật này. Đề tài “Ảnh hưởng của
tá dược dính đến tính chất hạt trong công nghệ tầng sôi với hoạt chất hàm lượng thấp”
được thực hiện nhằm làm rõ xu hướng, mức độ và cơ chế ảnh hưởng của các loại tá
dược dính ở các tỉ lệ khác nhau đến tính chất hạt tạo bởi quá trình tạo hạt tầng sôi từ
các hỗn hợp chứa hoạt chất hàm lượng thấp.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Hai hoạt chất có tính tan tốt Clorpheniramin maleat (CLM) và tan kém Meloxicam
(MLX) đã được sử dụng như hoạt chất mô hình trong nghiên cứu.
Ba nhóm tá dược dính được sử dụng bao gồm nhóm Hydroxypropyl cellulose (Klucel
LF); Povidon (Plasdon K90); và Hydroxypropylmethyl cellulose (Methocel E15).
Hỗn hợp chứa hoạt chất (2,0 %) và cellulose vi tinh thể được tạo hạt trên thiết bị tầng
sôi kiểu phun đỉnh với các dịch dính khác nhau. Ba nhóm tá dược dính ở trên với các
tỉ lệ 2,0 %, 4,0 %, 6,0 % trong công thức được khảo sát. Biến thiên hình thái hạt, độ
ầm, độ đồng đều hàm lượng hoạt chất trong khối hạt tạo thành được đánh giá.
Kết quả
Đối với hoạt chất mô hình kém tan trong nước Meloxicam:
.
.
Tá dược dính tạo được dịch lỏng có sức căng bề mặt thấp, góc tiếp xúc nhỏ sẽ tạo được
hạt và viên nén có tính chất tốt hơn. Tá dược dính nhóm Hydroxypropyl cellulose
(HPC) được cho là thích hợp để tạo hạt tầng sôi đối với nhóm hoạt chất khó tan hơn
so với nhóm HPMC và Povidon nhờ vào góc tiếp xúc của dịch dính tạo thành với hỗn
hợp bột nhỏ hơn.
Đối với hoạt chất mô hình dễ tan trong nước Clorpheniramin maleat:
Tá dược dính tạo được dịch lỏng có sức căng bề mặt lớn sẽ tạo được hạt và viên nén
có tính chất tốt hơn. Nhóm Povidon được cho là thích hợp để tạo hạt tầng sôi đối với
nhóm hoạt chất dễ tan hơn hai nhóm tá dược dính khảo sát còn lại là HPMC và HPC.
Ở cả hai hoạt chất mô hình:
Khi tăng tỉ lệ tá dược dính trong công thức sẽ làm thuận lợi cho quá trình tạo hạt.
Kết luận
Đề tài đã xác định được ảnh hưởng, cơ chế ảnh hưởng của các loại tá dược dính ở các
tỉ lệ khác nhau trên quy trình tạo hạt tầng sôi đối với hoạt chất mô hình kém tan trong
nước Meloxicam và hoạt chất mô hình dễ tan trong nước Clorpheniramin maleat.
.
.
MASTER’S THESIS - ACADEMIC COURSE: 2019 - 2021
Major: Pharmaceutical technology and Pharmaceutics Code: 8720202
EFFECTS OF BINDERS ON GRANULE CHARACTERISTICS OF
LOW-DOSE DRUGS PRODUCED BY FLUIDIZED BED GRANULATION
LE THI DIEM PHUC
Scientific mentor: Minh Quan Le, Ph.D
Introduction
The fluidized bed wet granulation technique is increasingly used in pharmaceutical
industry. It is necessary to clarify the influence of formulation parameters on the
formed granule properties to improve the understanding of this technique. The thesis
"Effect of binders on granule characteristics of low dose drugs produced by fluidized
bed technology" was carried out to determine the trend, extent and mechanism of
effect of different binders at different formulation rates on granule characteristics of
low dose drugs produced by fluidized bed technology.
Materials and methods
Two active substances with good solubility Chlorpheniramine maleate and poorly
soluble Meloxicam were used as model active ingredients in the study.
Three groups of binders are used, including Hydroxypropyl cellulose (Klucel LF);
Povidone (Plasdone K90); and Hydroxypropyl methyl cellulose (Methocel E15).
Mixtures containing active ingredients (2%, w/w), microcrystalline cellulose were
fluidized bed granulated (top-spray) by employing different binders. Three groups of
binders at different ratios (2%, 4% and 6% in the formula, w/w) were investigated.
The change of particle/granule morphology, moisture content variation during the
granulation, and drug content uniformity in resultant granule bulk was also examined.
.
i.
Results
For the poorly water-soluble model active ingredient Meloxicam:
Binders can create a liquid with low surface tension, small contact angle will produce
better granules and tablets. Hydroxypropyl cellulose (HPC) group is considered to be
suitable for fluidized bed granulation for the poorly water-soluble model active
ingredient than HPMC and Povidone because of the smaller contact angle of the
binders to the powder mixture.
For the water-soluble model active ingredient Chlorpheniramine maleate:
Binders can create a liquid with high surface tension, which will create better granules
and tablets. The Povidone group is considered more suitable for fluidized bed
granulation for the water-soluble model active ingredient than the other two groups
HPMC and HPC.
In both models active ingredients:
When increasing the percentage of binders in the formula, will facilitate the
granulation process.
Conclusion
The thesis has determined the effect and the mechanism of the effect of different
binders at different rates on the fluidized bed granulation process on the poorly
soluble model active ingredient Meloxicam and the soluble model active ingredient
Chlorpheniramine maleate.
.
.
MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT .................................................................................... iii
DANH MỤC HÌNH .................................................................................................. iv
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................. vi
MỞ ĐẦU .....................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................3
1.1. Kỹ thuật tạo hạt tầng sôi.......................................................................................3
Nguyên lý tầng sôi ........................................................................................... 4
Quá trình tạo hạt tầng sôi ................................................................................. 5
Thiết bị tạo hạt tầng sôi .................................................................................... 9
Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt tầng sôi ..................................... 13
1.2. Tá dược dính sử dụng trong tạo hạt ...................................................................16
1.3. Một số nghiên cứu về ảnh hưởng của tá dược dính lên tính chất hạt sử dụng các
kỹ thuật tạo hạt khác nhau .........................................................................................21
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................24
2.1. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................24
Nguyên vật liệu, hóa chất ............................................................................... 24
Trang thiết bị .................................................................................................. 24
2.2. Phương pháp nghiên cứu....................................................................................26
Đánh giá tính chất của nguyên liệu hoạt chất và tá dược đầu vào ................. 26
Đánh giá tính chất vật lý của dịch dính .......................................................... 27
Nghiên cứu ảnh hưởng của loại và tỉ lệ tá dược dính .................................... 28
Các phương pháp đánh giá tính chất hạt ........................................................ 31
.
i.
Các phương pháp đánh giá tính chất viên nén ............................................... 35
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................39
3.1. Đánh giá tính chất của nguyên liệu hoạt chất và tá dược đầu vào .....................39
Nguyên liệu dạng rắn ..................................................................................... 39
Tính chất của dịch tá dược dính ..................................................................... 41
3.2. NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC DÍNH TRÊN CÔNG THỨC
CHỨA HOẠT CHẤT MELOXICAM .......................................................................42
Ảnh hưởng trên quá trình tạo hạt ................................................................... 43
Ảnh hưởng lên tính chất viên nén .................................................................. 53
3.3. NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC DÍNH TRÊN CÔNG THỨC
CHỨA HOẠT CHẤT CLORPHENIRAMIN MALEAT ............................................54
Ảnh hưởng trên quá trình tạo hạt ................................................................... 54
Ảnh hưởng lên tính chất viên nén .................................................................. 64
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................65
4.1. Các tính chất nguyên liệu hoạt chất và tá dược .................................................72
4.2. NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA LOẠI TÁ DƯỢC DÍNH TRÊN CÔNG
THỨC CHỨA HOẠT CHẤT MELOXICAM ...........................................................73
4.3. NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA LOẠI TÁ DƯỢC DÍNH TRÊN CÔNG
THỨC CHỨA HOẠT CHẤT CLORPHENIRAMIN MALEAT ................................77
4.4. Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược dính lên tính chất hạt và viên nén ........................78
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................80
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...........................................................................................1
PHỤ LỤC 1 .................................................................................................................1
PHỤ LỤC 2 .................................................................................................................8
.
.
i
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Từ Diễn giải bằng tiếng Anh Diễn giải bằng tiếng Việt
API Active Pharmaceutical Ingredient Hoạt chất dược phẩm
CLM Clorpheniramin maleat Clorpheniramin maleat
DSC Differential Scanning Calorimetry Phân tích nhiệt vi sai
HPC Hydroxypropyl cellulose Hydroxypropyl cellulose
HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose Hydroxypropylmethyl cellulose
ISPE International Society for Hiệp hội thực hành kỹ thuật
Pharmaceutical Engineering dược quốc tế
KLR - Khối lượng riêng
MCC Microcrystalline cellulose Cellulose vi tinh thể
MLX Meloxicam Meloxicam
PVP Povidone Povidon
QTSX Quy trình sản xuất Quy trình sản xuất
SEM Scanning Electron Microscope Kính hiển vi điện tử quét
USP 42 US Pharmacopeia Dược điển Mỹ
UV-Vis Ultraviolet-visible spectroscopy Quang phổ hấp thụ tử ngoại và
khả kiến
VCA Variance component analysis Phân tích phương sai thành
phần
XRD X Ray diffraction Phổ nhiễu xạ tia X
.
.
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Các kiểu tầng sôi thường gặp ......................................................................4
Hình 1.2. Quá trình hình thành hạt ..............................................................................6
Hình 1.3. Các thiết bị tầng sôi thường gặp: (A) Sấy; (B) Tạo hạt phun đỉnh; (C)
Bao/tạo hạt phun đáy; (D) Bao/tạo hạt phun tiếp tuyến. .............................................9
Hình 1.4. Thành phần cấu tạo của hệ thống tầng sôi ................................................12
Hình 1.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt tầng sôi ................................15
Hình 2.6. Thử nghiệm đo góc tiếp xúc của dịch dính với mẫu bột...........................28
Hình 2.7. Biểu đồ thể hiện mối quan hệ giữa tham số a, 1/b và phương trình Kawakita.
...................................................................................................................................33
Hình 2.8. Các vị trí lấy mẫu đánh giá độ đồng đều hàm lượng khối bột ..................34
Hình 3.9. Dải phân bố kích thước tiểu phân của các nguyên liệu đầu vào ...............40
Hình 3.10. Hình thái tiểu phân (A) MLX; (B) CLM; (C) MCC 101 ........................40
Hình 3.11.Thí nghiệm xác định góc tiếp xúc của dịch dính Methocel E15 với (A)
MLX, (B) CLM và (C) MCC 101 .............................................................................42
Hình 3.12. Biến thiên hàm ẩm khi thay đổi loại tá dược dính tạo hạt với MLX ......43
Hình 3.13. Biến thiên hàm ẩm khi thay đổi tỉ lệ Klucel LF tạo hạt với MLX ..........44
Hình 3.14. Phân bố kích thước hạt khi thay đổi loại tá dược dính tạo hạt với MLX45
Hình 3.15. Phân bố kích thước hạt khi thay đổi tỉ lệ Klucel LF tạo hạt với MLX ...46
Hình 3.16. Hình thái hạt cốm khi thay đổi loại tá dược dính tạo hạt với MLX ........47
Hình 3.17. Phổ Raman của nguyên liệu MLX, MCC 101 và cốm Klucel LF 6 %...48
Hình 3.18. Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai của Meloxicam (A): Nguyên liệu
Meloxicam; (B): MCC 101; (C): Klucel LF; (D): Trộn vật lý A+B+C; (E): Cốm..49
Hình 3.19. Phổ XRD của nguyên liệu MLX, MCC 101 và cốm Klucel LF 6% ......50
.
.
Hình 3.20. Quá trình hình thành hạt của MLX với Klucel LF ở tỉ lệ 6 % ................51
Hình 3.21. Biến thiên hàm ẩm khi thay đổi loại tá dược dính tạo hạt với CLM ......54
Hình 3.22. Biến thiên hàm ẩm khi thay đổi tỉ lệ Plasdon K90 tạo hạt với CLM ......55
Hình 3.23. Phân bố kích thước hạt khi thay đổi loại tá dược dính tạo hạt với CLM 56
Hình 3.24. Phân bố kích thước hạt khi thay đổi tỉ lệ Plasdon K90 tạo hạt với CLM
...................................................................................................................................57
Hình 3.25. Hình thái hạt cốm tạo khi thay đổi loại tá dược dính tạo hạt với CLM ..58
Hình 3.26. Phổ Raman của nguyên liệu CLM, MCC 101 và cốm PVP K90 6 % ....59
Hình 3.27. Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai của CLM (A): Nguyên liệu Meloxicam;
(B): MCC 101; (C): Klucel LF; (D): Trộn vật lý A+B+C; (E): Cốm .......................60
Hình 3.28. Phổ XRD của nguyên liệu CLM, MCC 101 và cốm PVP K90 6 % .......61
Hình 3.29. Quá trình hình thành hạt của CLM với Plasdon K90 ở tỉ lệ 6 % ............62
Hình 4.30. Quy trình đánh giá đồng đều hàm lượng bột và đơn vị liều áp dụng cho lô
nghiên cứu và thẩm định QTSX................................................................................69
Hình 4.31. Quy trình đánh giá đồng đều hàm lượng bột và đơn vị liều áp dụng cho lô
sản xuất thường quy ..................................................................................................71
Hình 4.32. Các phương pháp đo khả năng thấm ướt ................................................74
Hình 4.33. Mô tả góc tiếp xúc (θ) .............................................................................74
.
i.
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các loại tá dược dính thường được sử dụng cho quá trình tạo hạt ...........16
Bảng 2.2. Các hoạt chất và tá dược dính được sử dụng trong nghiên cứu ...............24
Bảng 2.3. Các hóa chất sử dụng trong nghiên cứu....................................................24
Bảng 2.4. Danh mục thiết bị bào chế ........................................................................25
Bảng 2.5. Danh mục thiết bị kiểm nghiệm ...............................................................25
Bảng 2.6. Thông số thiết bị trong quá trình tạo hạt tầng sôi .....................................28
Bảng 2.7. Công thức của CLM khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược dính ........29
Bảng 2.8. Công thức của MLX khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược dính ........29
Bảng 2.9. Công thức của CLM khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ tá dược dính ..............30
Bảng 2.10. Công thức của MLX khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ tá dược dính ............31
Bảng 2.11. Các mức đánh giá khả năng chảy của hạt [21] .......................................32
Bảng 2.12. Tiêu chí đánh giá kết quả đồng đều đơn vị phân liều .............................37
Bảng 3.13. Một số tính chất của các nguyên liệu đầu vào ........................................39
Bảng 3.14. Một số tính chất của dịch dính 5 % (kl/kl) .............................................41
Bảng 3.15. Các tính chất khác của cốm công thức chứa MLX.................................52
Bảng 3.16. Kết quả đánh giá tính chất viên nén công thức chứa MLX ....................53
Bảng 3.17. Các tính chất khác của cốm công thức chứa CLM .................................63
Bảng 3.18. Kết quả đánh giá tính chất viên nén công thức chứa CLM ....................64
Bảng 4.19. Giá trị sức căng bề mặt của các loại tá dược dính [5] ............................77
.
.
MỞ ĐẦU
Tạo hạt là một kỹ thuật được sử dụng phổ biến trong công nghiệp dược phẩm để cải
thiện các tính chất của một hỗn hợp bột trước khi được đóng nang hay dập viên. Tạo
hạt có thể được phân loại thành tạo hạt ướt và tạo hạt khô, trong đó tạo hạt ướt
được ưa chuộng hơn do có nhiều ưu điểm. Tạo hạt ướt thường bao gồm một hỗn hợp
bột khô ban đầu được trộn đồng nhất, sau đó thêm vào một dung dịch lỏng, thúc đẩy
sự kết tụ của các tiểu phân tạo thành hạt. Trong quá trình này, dung dịch tá dược dính
đóng một vai trò rất quan trọng. Chức năng chính của tá dược dính là tạo cầu nối liên
kết giữa các tiểu phân ban đầu của hỗn hợp, tạo ra hạt có kích thước lớn hơn và có
đặc tính phù hợp cho các công đoạn xử lý tiếp theo. Sự phân bố tá dược dính trong
khối bột, tính chất và tỷ lệ tá dược dính trong công thức ảnh hưởng trực tiếp đến phân
bố kích thước hạt, tính chảy, độ xốp, độ mài mòn, tính chịu nén và độ đồng đều hàm
lượng của hạt. Do đó, việc lựa chọn loại tá dược dính với tỷ lệ phù hợp cho quy trình
bào chế là yếu tố then chốt để tạo ra hạt, viên nén đạt yêu cầu chất lượng.
Trong quá trình tạo hạt ướt các chế phẩm chứa hoạt chất hàm lượng thấp, một thách
thức lớn được đặt ra là hoạt chất phải được phân bố đồng đều trong cốm. Đối với
trường hợp này, kĩ thuật tạo hạt tầng sôi được ưu tiên lựa chọn do thể hiện nhiều lợi
thế hơn. Trong hệ thống tầng sôi, quá trình trộn và tạo hạt xảy ra đồng thời trong một
chu trình khép kín. Ở trạng thái tầng sôi, các tiểu phân rắn chuyển động một cách hỗn
độn dưới tác động của dòng khí, tạo thuận lợi cho mỗi tiểu phân rắn tiếp xúc với các
giọt nhỏ của dung dịch tá dược dính. Do đó, hỗn hợp dễ đạt đến trạng thái phân bố
đồng đều hoạt chất. Dưới tác động đồng thời của nhiệt độ và độ ẩm, quá trình tạo hạt
sử dụng tá dược dính diễn ra theo một cách thức phức tạp mà đến nay trên thế giới
chưa có nhiều nghiên cứu về quá trình này. Việc thiếu các dữ liệu nghiên cứu toàn
diện trên các đối tượng hoạt chất khác nhau gây khó khăn cho việc kiểm soát quy
trình tạo hạt tầng sôi.
Đề tài “Ảnh hưởng của tá dược dính đến tính chất hạt trong công nghệ tầng sôi với
hoạt chất hàm lượng thấp” được thực hiện nhằm làm rõ xu hướng, mức độ và cơ chế
ảnh hưởng của các loại tá dược dính ở các tỉ lệ khác nhau đến tính chất hạt tạo bởi
.
.
quá trình tạo hạt tầng sôi từ các hỗn hợp chứa hoạt chất hàm lượng thấp. Hai hoạt
chất có tính tan tốt Clorpheniramin maleat (CLM) và tan kém Meloxicam (MLX) đã
được sử dụng như hoạt chất mô hình trong nghiên cứu. Kết quả nghiên cứu có thể
cung cấp dữ liệu hữu ích để nâng cao hiệu suất tạo hạt, cải thiện tính chất hạt theo
mong muốn, ngăn ngừa các rủi ro có thể xảy ra trong quá trình sản xuất.
Nội dung cụ thể của nghiên cứu bao gồm:
1. Đánh giá tính chất của nguyên liệu hoạt chất và tá dược đầu vào.
2. Xác định ảnh hưởng, cơ chế ảnh hưởng của tá dược dính trên quy trình tạo hạt
tầng sôi đối với hoạt chất mô hình kém tan trong nước Meloxicam.
3. Xác định ảnh hưởng, cơ chế ảnh hưởng của tá dược dính trên quy trình tạo hạt
tầng sôi đối với hoạt chất mô hình dễ tan trong nước Clorpheniramin maleat.
.
.
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Kỹ thuật tạo hạt tầng sôi
Tạo hạt là một quá trình mà các tiểu phân rắn (particles) kết tập lại hình thành những
khối kết tụ (agglomerates) đủ chắc chắn để chịu được các tác động trong quá trình
sản xuất. Trong ngành công nghiệp dược phẩm, có rất nhiều lí do để tạo hạt bao gồm:
- Cải thiện tính chảy của nguyên liệu đầu vào.
- Cải thiện độ đồng đều hàm lượng đặc biệt cần thiết đối với trường hợp các công
thức chứa hoạt chất hàm lượng thấp, thông qua việc làm giảm nguy cơ tách lớp, tạo
ra hỗn hợp cốm đồng nhất (uniformity blends).
- Cải thiện tính chịu nén của cốm thông qua việc kết hợp các thành phần có thể chịu
nén vào công thức chứa các hoạt chất và tá dược có tính chịu nén kém.
- Cải thiện khối lượng riêng của nguyên liệu.
- Cải thiện khả năng thấm ướt và khả năng hòa tan in vivo, áp dụng đối với các hợp
chất tan kém trong nước, các nguyên liệu sơ nước (hydrophobic) có thể được tạo hạt
với các thành phần thân nước (hydrophylic).
- Cải thiện việc kiểm soát các tính chất hóa lý (độ hòa tan, độ nén, độ xốp…).
- Giảm việc sinh bụi trong quá trình sản xuất từ đó làm giảm các nguy cơ gây độc hại.
- Cải thiện cảm quan của sản phẩm.
- Tránh được các trường hợp đóng bánh (caking hoặc lump)
Hiện nay, có hai loại thiết bị tạo hạt đang được sử dụng phổ biến trong ngành công
nghiệp dược phẩm: thiết bị tạo hạt cao tốc (high-shear granulators) và thiết bị tạo hạt
tầng sôi (fluidized bed granulators). Tạo hạt cao tốc thường làm tăng tỉ trọng khối
(bulk density) của nguyên liệu trong khi đó tạo hạt tầng sôi thường được sử dụng để
tạo ra hạt có độ xốp, tính chảy và tính chịu nén tốt. Trong đề tài này, nhóm nghiên
cứu tập trung vào việc sử dụng kỹ thuật tạo hạt tầng sôi để khảo sát ảnh hưởng của tá
dược dính lên tính chất hạt và viên nén với hoạt chất hàm lượng thấp.
Ưu điểm chính của thiết bị tạo hạt tầng sôi là các giai đoạn của quá trình tạo hạt (trộn
ban đầu, tạo hạt, sấy) diễn ra trên cùng một thiết bị. Việc lấy mẫu để kiểm tra các tiêu
.
.
chí trong quá trình sản xuất cũng dễ dàng, thuận lợi. Cốm tạo thành (granules) có độ
xốp cao, khoảng phân bố kích thước hạt hẹp.
Nguyên lý tầng sôi
Tầng sôi là quá trình mà chất rắn ở trạng thái tĩnh được chuyển thành trạng thái giả
lỏng thông qua sự tương tác với dòng khí. Tại một vận tốc dòng khí nhất định, các
tiểu phân sẽ chuyển động tự do, một cách hỗn loạn, trạng thái gần giống như sôi ở
chất lỏng, đây là kết quả của sự cân bằng giữa động thủy lực, trọng lực, lực tương tác
liên phân tử. Trạng thái tầng sôi sẽ hỗ trợ quá trình tạo hạt nhờ vào sự di chuyển tự
do của hạt mà không bị cuốn theo dòng khí [10], [30].
Nguyên lý hoạt động của các hệ thống tầng sôi dựa trên nguyên tắc là nếu một dòng
khí đi qua một lớp tiểu phân rắn với vận tốc lớn hơn trọng lực của các tiểu phân và
nhỏ hơn vận tốc vận chuyển tiểu phân rắn bằng dòng khí nén và bằng vận tốc tầng
sôi tối thiểu, thì các tiểu phân rắn sẽ bị “treo” lơ lửng trong dòng khí chuyển động đi
lên, tạo ra lực kéo đủ lớn vượt qua trọng lực. Lực kéo là một lực ma sát được tạo ra
bởi dòng khí ma sát với các tiểu phân, tiểu phân sẽ gây ra một phản lực tương ứng
với dòng khí. Trong quá trình tầng sôi, các kiểu tầng sôi khác nhau được hình thành
phụ thuộc vào vận tốc dòng khí, khối lượng riêng, hình dạng tiểu phân, khối lượng
của hỗn hợp bột. Trong thực tế cũng như nghiên cứu, thường gặp những kiểu tầng sôi
sau đây, thể hiện ở Hình 1.1.
Hình 1.1. Các kiểu tầng sôi thường gặp
.
.
Tầng sôi lớp là trạng thái tầng sôi mà các bong bóng khí chiếm chỗ của các tiểu phân
rắn tạo thành từng lớp không khí bên trong khối bột. Tầng sôi bọt là trường hợp xuất
hiện các bong bóng khí có kích thước gần bằng với kích thước của tiểu phân rắn trộn
lẫn vào trong khối bột. Tầng sôi tách kênh xảy ra khi dòng khí chia tách khối bột ra
thành nhiều phần, tạo thành những khoảng trống mà qua đó dòng khí có thể thoát ra
dễ dàng. Tầng sôi phun xảy ra khi dòng khí tạo ra một dòng chuyển động duy nhất
của các tiểu phân rắn di chuyển theo dòng khí và rơi xuống ngoài quỹ đạo.
Quá trình tạo hạt tầng sôi
Quá trình tạo hạt sử dụng thiết bị tầng sôi diễn ra qua ba giai đoạn [23]:
Trộn (blending)
Hoạt chất và tá dược được trộn khô trong thiết bị tầng sôi để đạt được độ đồng đều
hàm lượng ban đầu và làm ấm hỗn hợp. Hiệu quả của giai đoạn này phụ thuộc rất lớn
vào kích thước hạt và khối lượng riêng của các thành phần. Tốc độ gió thổi vào chỉ
nên giữ ở mức thấp để tránh hoạt chất (ở tỉ lệ thấp) tách ra khỏi hỗn hợp và bám vào
thành thiết bị hoặc túi lọc.
Tạo hạt (granulation)
Dịch dính hoặc dung môi nước/dung môi hữu cơ được phun vào hỗn hợp bột. Tạo hạt
là một quá trình phức tạp với một số các hiện tượng vật lý tương tác với nhau xảy ra
đồng thời bên trong thiết bị dẫn đến sự hình thành của hạt cốm (granules). Quá trình
hình thành hạt (granule growth) phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố bao gồm độ nhớt của
dịch dính, kích thước giọt, tốc độ phun, …. Nhìn chung, khi tăng một trong các thông
số này sẽ thúc đẩy quá trình hình thành hạt diễn ra hiệu quả hơn.
Chu trình tạo hạt tầng sôi trải qua ba giai đoạn chính: i. thấm ướt (wetting) và tạo
nhân (nucleation); ii. lớn dần (growth) và hợp nhất hạt (consolidation); iii. mài mòn
(attrition hoặc breakage), được thể hiện ở Hình 1.2. [5], [14].
.
.
Hình 1.2. Quá trình hình thành hạt
- Giai đoạn đầu tiên của quá trình tạo hạt (granulation) là sự thêm vào và phân bố của
dịch dính để tạo nhân (nuclei). Quá trình này xảy trong vùng phun dịch (spray zone)
bên trong thiết bị tạo hạt. Dịch dính thường được phun lên một hỗn hợp bột (powder
bed) đang chuyển động. Điều kiện lý tưởng là mỗi giọt dịch lỏng thấm sâu vào bên
trong hỗn hợp bột, kết dính các tiểu phân (particles) để hình thành nhân (nuclei). Nếu
giọt lỏng không làm ướt được vào hỗn hợp bột dễ dàng, hoặc tốc độ thấm ướt quá
chậm, sẽ hình thành các khối ướt (clumps). Giai đoạn này tạo ra các nhân hạt có cấu
trúc lỏng lẻo. Trong điều kiện thấm ướt tốt, các nhân kết dính với nhau hình thành
cấu trúc chắc chắn hơn, điều này có tương quan chặt chẽ với sự phân bố kích thước
giọt dịch lỏng. Sự thấm ướt và tạo nhân kém gây ra sự phân bố kích thước hạt rộng
và các tính chất của hạt cuối cùng thường kém. Quá trình tạo nhân bị ảnh hưởng mạnh
bởi các tính chất của dịch lỏng, dòng chảy của bột qua vùng phun dịch và các đặc
tính thấm ướt của các thành phần trong công thức [13].
- Hạt (granule) sẽ được hợp nhất (consolidate) thông qua các va chạm với các hạt
khác. Mức độ hợp nhất hạt phụ thuộc vào cường độ đảo trộn (agitation) trong thiết bị
tạo hạt và khả năng chống biến dạng của hạt (deformability). Hạt được tạo thành từ
các hạt mịn (fine powders) hoặc dịch dính lỏng nhớt có xu hướng kháng lại sự biến
dạng khi va chạm và hợp nhất hạt chậm. Hạt được tạo thành từ các hạt thô hơn (coarse
powders) biến dạng khá nhiều khi va chạm và nhanh chóng đạt được độ xốp tối thiểu.
.
.
Sự hợp nhất hạt kiểm soát độ xốp cuối cùng của hạt, điều này sẽ ảnh hưởng lên nhiều
tính chất khác của hạt. Khi hai hạt va chạm, chúng có thể dính vào nhau để tạo thành
một hạt lớn hơn duy nhất. Đây là sự lớn dần lên (growth) của hạt bằng sự kết tụ
(coalescence). Để kết tụ thành công (a) năng lượng va chạm phải được hấp thụ trong
quá trình va chạm để các hạt không bật lại; và (b) một cầu nối mạnh (strong bond)
phải hình thành ở chỗ tiếp xúc giữa các hạt va chạm. Sự hiện diện của chất lỏng trên
bề mặt của hạt rất quan trọng đối với sự lớn dần lên (growth) của hạt bằng sự kết tụ
(coalescence) và tốc độ kết tụ rất nhạy cảm với lượng chất lỏng. Rõ ràng hợp nhất hạt
(consolidation) và kết tụ (coalescence) có liên quan chặt chẽ với nhau. Các hạt được
hình thành thông qua sự kết hợp của quá trình tạo nhân (nucleation) và lớn dần lên
(growth) cuối cùng được sấy khô. Các hạt khô có thể vỡ ra để tạo thành một số mảnh
(fragments) hoặc vụn (attrit) để tạo thành bột mịn (fine powder). Các quá trình này
được kiểm soát bởi sự đứt gãy cơ học của hạt. Hạt chống lại sự mài mòn nếu độ dai
(toughness) của chúng cao (liên quan đến đặc tính của các thành phần trong công
thức) và độ xốp của hạt. Quá trình này là trọng tâm của quá trình tạo hạt và xác định
các tính chất cuối cùng của hạt. Điều quan trọng là phải biết quá trình nào chiếm ưu
thế trong trường hợp cụ thể nào để giúp kiểm soát được quá trình tạo hạt. Ví dụ, nếu
quá trình tạo nhân là quá trình chiếm ưu thế, thì việc điều chỉnh các đầu phun dịch
lỏng sẽ có ảnh hưởng đáng kể đến sự phân bố kích thước hạt. Nếu tốc độ kết tụ cao,
kích thước hạt sẽ rất nhạy cảm với lượng dịch lỏng và thời gian lưu trú của hạt
(residence time) [14].
Lực tương tác giữa các tiểu phân (inter-particle forces)
Lực tương tác giữa các hạt là điều kiện để hình thành các hạt ổn định. Các lực tương
tác giữa các tiểu phân bao gồm [23]:
- Lực Van der Waals. Đây là tập hợp các lực hấp dẫn dựa trên phân tử của tất cả các
chất rắn. Phạm vi của lực Van der Waals thường rộng so với phạm vi của các liên kết
hóa học.
- Sức căng bề mặt (Surface tension). Sức căng bề mặt đại diện cho đặc tính hấp dẫn
của chất lỏng đối với chính nó, là kết quả của các lực kết dính (cohesive forces) được
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
LÊ THỊ DIỄM PHÚC
ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC DÍNH ĐẾN
TÍNH CHẤT HẠT TRONG CÔNG NGHỆ TẦNG SÔI
VỚI HOẠT CHẤT HÀM LƯỢNG THẤP
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2022
.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
LÊ THỊ DIỄM PHÚC
ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC DÍNH ĐẾN
TÍNH CHẤT HẠT TRONG CÔNG NGHỆ TẦNG SÔI
VỚI HOẠT CHẤT HÀM LƯỢNG THẤP
NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC
MÃ SỐ: 8720202
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
TS. LÊ MINH QUÂN
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2022
.
.
LỜI CAM ĐOAN
Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong
bất kỳ công trình nào khác.
Lê Thị Diễm Phúc
.
.
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC - KHÓA: 2019 - 2021
Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc Mã số: 8720202
ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC DÍNH ĐẾN
TÍNH CHẤT HẠT TRONG CÔNG NGHỆ TẦNG SÔI VỚI
HOẠT CHẤT HÀM LƯỢNG THẤP
LÊ THỊ DIỄM PHÚC
Hướng dẫn khoa học: TS. Lê Minh Quân
Đặt vấn đề
Kỹ thuật tạo hạt ướt trên thiết bị tầng sôi được sử dụng ngày càng nhiều trong sản
xuất thuốc. Việc làm rõ ảnh hưởng của các thông số điều chế đến tính chất hạt tạo
thành là cần thiết để nâng cao khả năng làm chủ kỹ thuật này. Đề tài “Ảnh hưởng của
tá dược dính đến tính chất hạt trong công nghệ tầng sôi với hoạt chất hàm lượng thấp”
được thực hiện nhằm làm rõ xu hướng, mức độ và cơ chế ảnh hưởng của các loại tá
dược dính ở các tỉ lệ khác nhau đến tính chất hạt tạo bởi quá trình tạo hạt tầng sôi từ
các hỗn hợp chứa hoạt chất hàm lượng thấp.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Hai hoạt chất có tính tan tốt Clorpheniramin maleat (CLM) và tan kém Meloxicam
(MLX) đã được sử dụng như hoạt chất mô hình trong nghiên cứu.
Ba nhóm tá dược dính được sử dụng bao gồm nhóm Hydroxypropyl cellulose (Klucel
LF); Povidon (Plasdon K90); và Hydroxypropylmethyl cellulose (Methocel E15).
Hỗn hợp chứa hoạt chất (2,0 %) và cellulose vi tinh thể được tạo hạt trên thiết bị tầng
sôi kiểu phun đỉnh với các dịch dính khác nhau. Ba nhóm tá dược dính ở trên với các
tỉ lệ 2,0 %, 4,0 %, 6,0 % trong công thức được khảo sát. Biến thiên hình thái hạt, độ
ầm, độ đồng đều hàm lượng hoạt chất trong khối hạt tạo thành được đánh giá.
Kết quả
Đối với hoạt chất mô hình kém tan trong nước Meloxicam:
.
.
Tá dược dính tạo được dịch lỏng có sức căng bề mặt thấp, góc tiếp xúc nhỏ sẽ tạo được
hạt và viên nén có tính chất tốt hơn. Tá dược dính nhóm Hydroxypropyl cellulose
(HPC) được cho là thích hợp để tạo hạt tầng sôi đối với nhóm hoạt chất khó tan hơn
so với nhóm HPMC và Povidon nhờ vào góc tiếp xúc của dịch dính tạo thành với hỗn
hợp bột nhỏ hơn.
Đối với hoạt chất mô hình dễ tan trong nước Clorpheniramin maleat:
Tá dược dính tạo được dịch lỏng có sức căng bề mặt lớn sẽ tạo được hạt và viên nén
có tính chất tốt hơn. Nhóm Povidon được cho là thích hợp để tạo hạt tầng sôi đối với
nhóm hoạt chất dễ tan hơn hai nhóm tá dược dính khảo sát còn lại là HPMC và HPC.
Ở cả hai hoạt chất mô hình:
Khi tăng tỉ lệ tá dược dính trong công thức sẽ làm thuận lợi cho quá trình tạo hạt.
Kết luận
Đề tài đã xác định được ảnh hưởng, cơ chế ảnh hưởng của các loại tá dược dính ở các
tỉ lệ khác nhau trên quy trình tạo hạt tầng sôi đối với hoạt chất mô hình kém tan trong
nước Meloxicam và hoạt chất mô hình dễ tan trong nước Clorpheniramin maleat.
.
.
MASTER’S THESIS - ACADEMIC COURSE: 2019 - 2021
Major: Pharmaceutical technology and Pharmaceutics Code: 8720202
EFFECTS OF BINDERS ON GRANULE CHARACTERISTICS OF
LOW-DOSE DRUGS PRODUCED BY FLUIDIZED BED GRANULATION
LE THI DIEM PHUC
Scientific mentor: Minh Quan Le, Ph.D
Introduction
The fluidized bed wet granulation technique is increasingly used in pharmaceutical
industry. It is necessary to clarify the influence of formulation parameters on the
formed granule properties to improve the understanding of this technique. The thesis
"Effect of binders on granule characteristics of low dose drugs produced by fluidized
bed technology" was carried out to determine the trend, extent and mechanism of
effect of different binders at different formulation rates on granule characteristics of
low dose drugs produced by fluidized bed technology.
Materials and methods
Two active substances with good solubility Chlorpheniramine maleate and poorly
soluble Meloxicam were used as model active ingredients in the study.
Three groups of binders are used, including Hydroxypropyl cellulose (Klucel LF);
Povidone (Plasdone K90); and Hydroxypropyl methyl cellulose (Methocel E15).
Mixtures containing active ingredients (2%, w/w), microcrystalline cellulose were
fluidized bed granulated (top-spray) by employing different binders. Three groups of
binders at different ratios (2%, 4% and 6% in the formula, w/w) were investigated.
The change of particle/granule morphology, moisture content variation during the
granulation, and drug content uniformity in resultant granule bulk was also examined.
.
i.
Results
For the poorly water-soluble model active ingredient Meloxicam:
Binders can create a liquid with low surface tension, small contact angle will produce
better granules and tablets. Hydroxypropyl cellulose (HPC) group is considered to be
suitable for fluidized bed granulation for the poorly water-soluble model active
ingredient than HPMC and Povidone because of the smaller contact angle of the
binders to the powder mixture.
For the water-soluble model active ingredient Chlorpheniramine maleate:
Binders can create a liquid with high surface tension, which will create better granules
and tablets. The Povidone group is considered more suitable for fluidized bed
granulation for the water-soluble model active ingredient than the other two groups
HPMC and HPC.
In both models active ingredients:
When increasing the percentage of binders in the formula, will facilitate the
granulation process.
Conclusion
The thesis has determined the effect and the mechanism of the effect of different
binders at different rates on the fluidized bed granulation process on the poorly
soluble model active ingredient Meloxicam and the soluble model active ingredient
Chlorpheniramine maleate.
.
.
MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT .................................................................................... iii
DANH MỤC HÌNH .................................................................................................. iv
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................. vi
MỞ ĐẦU .....................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................3
1.1. Kỹ thuật tạo hạt tầng sôi.......................................................................................3
Nguyên lý tầng sôi ........................................................................................... 4
Quá trình tạo hạt tầng sôi ................................................................................. 5
Thiết bị tạo hạt tầng sôi .................................................................................... 9
Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt tầng sôi ..................................... 13
1.2. Tá dược dính sử dụng trong tạo hạt ...................................................................16
1.3. Một số nghiên cứu về ảnh hưởng của tá dược dính lên tính chất hạt sử dụng các
kỹ thuật tạo hạt khác nhau .........................................................................................21
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................24
2.1. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................24
Nguyên vật liệu, hóa chất ............................................................................... 24
Trang thiết bị .................................................................................................. 24
2.2. Phương pháp nghiên cứu....................................................................................26
Đánh giá tính chất của nguyên liệu hoạt chất và tá dược đầu vào ................. 26
Đánh giá tính chất vật lý của dịch dính .......................................................... 27
Nghiên cứu ảnh hưởng của loại và tỉ lệ tá dược dính .................................... 28
Các phương pháp đánh giá tính chất hạt ........................................................ 31
.
i.
Các phương pháp đánh giá tính chất viên nén ............................................... 35
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................39
3.1. Đánh giá tính chất của nguyên liệu hoạt chất và tá dược đầu vào .....................39
Nguyên liệu dạng rắn ..................................................................................... 39
Tính chất của dịch tá dược dính ..................................................................... 41
3.2. NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC DÍNH TRÊN CÔNG THỨC
CHỨA HOẠT CHẤT MELOXICAM .......................................................................42
Ảnh hưởng trên quá trình tạo hạt ................................................................... 43
Ảnh hưởng lên tính chất viên nén .................................................................. 53
3.3. NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC DÍNH TRÊN CÔNG THỨC
CHỨA HOẠT CHẤT CLORPHENIRAMIN MALEAT ............................................54
Ảnh hưởng trên quá trình tạo hạt ................................................................... 54
Ảnh hưởng lên tính chất viên nén .................................................................. 64
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................65
4.1. Các tính chất nguyên liệu hoạt chất và tá dược .................................................72
4.2. NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA LOẠI TÁ DƯỢC DÍNH TRÊN CÔNG
THỨC CHỨA HOẠT CHẤT MELOXICAM ...........................................................73
4.3. NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA LOẠI TÁ DƯỢC DÍNH TRÊN CÔNG
THỨC CHỨA HOẠT CHẤT CLORPHENIRAMIN MALEAT ................................77
4.4. Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược dính lên tính chất hạt và viên nén ........................78
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................80
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...........................................................................................1
PHỤ LỤC 1 .................................................................................................................1
PHỤ LỤC 2 .................................................................................................................8
.
.
i
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Từ Diễn giải bằng tiếng Anh Diễn giải bằng tiếng Việt
API Active Pharmaceutical Ingredient Hoạt chất dược phẩm
CLM Clorpheniramin maleat Clorpheniramin maleat
DSC Differential Scanning Calorimetry Phân tích nhiệt vi sai
HPC Hydroxypropyl cellulose Hydroxypropyl cellulose
HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose Hydroxypropylmethyl cellulose
ISPE International Society for Hiệp hội thực hành kỹ thuật
Pharmaceutical Engineering dược quốc tế
KLR - Khối lượng riêng
MCC Microcrystalline cellulose Cellulose vi tinh thể
MLX Meloxicam Meloxicam
PVP Povidone Povidon
QTSX Quy trình sản xuất Quy trình sản xuất
SEM Scanning Electron Microscope Kính hiển vi điện tử quét
USP 42 US Pharmacopeia Dược điển Mỹ
UV-Vis Ultraviolet-visible spectroscopy Quang phổ hấp thụ tử ngoại và
khả kiến
VCA Variance component analysis Phân tích phương sai thành
phần
XRD X Ray diffraction Phổ nhiễu xạ tia X
.
.
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Các kiểu tầng sôi thường gặp ......................................................................4
Hình 1.2. Quá trình hình thành hạt ..............................................................................6
Hình 1.3. Các thiết bị tầng sôi thường gặp: (A) Sấy; (B) Tạo hạt phun đỉnh; (C)
Bao/tạo hạt phun đáy; (D) Bao/tạo hạt phun tiếp tuyến. .............................................9
Hình 1.4. Thành phần cấu tạo của hệ thống tầng sôi ................................................12
Hình 1.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt tầng sôi ................................15
Hình 2.6. Thử nghiệm đo góc tiếp xúc của dịch dính với mẫu bột...........................28
Hình 2.7. Biểu đồ thể hiện mối quan hệ giữa tham số a, 1/b và phương trình Kawakita.
...................................................................................................................................33
Hình 2.8. Các vị trí lấy mẫu đánh giá độ đồng đều hàm lượng khối bột ..................34
Hình 3.9. Dải phân bố kích thước tiểu phân của các nguyên liệu đầu vào ...............40
Hình 3.10. Hình thái tiểu phân (A) MLX; (B) CLM; (C) MCC 101 ........................40
Hình 3.11.Thí nghiệm xác định góc tiếp xúc của dịch dính Methocel E15 với (A)
MLX, (B) CLM và (C) MCC 101 .............................................................................42
Hình 3.12. Biến thiên hàm ẩm khi thay đổi loại tá dược dính tạo hạt với MLX ......43
Hình 3.13. Biến thiên hàm ẩm khi thay đổi tỉ lệ Klucel LF tạo hạt với MLX ..........44
Hình 3.14. Phân bố kích thước hạt khi thay đổi loại tá dược dính tạo hạt với MLX45
Hình 3.15. Phân bố kích thước hạt khi thay đổi tỉ lệ Klucel LF tạo hạt với MLX ...46
Hình 3.16. Hình thái hạt cốm khi thay đổi loại tá dược dính tạo hạt với MLX ........47
Hình 3.17. Phổ Raman của nguyên liệu MLX, MCC 101 và cốm Klucel LF 6 %...48
Hình 3.18. Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai của Meloxicam (A): Nguyên liệu
Meloxicam; (B): MCC 101; (C): Klucel LF; (D): Trộn vật lý A+B+C; (E): Cốm..49
Hình 3.19. Phổ XRD của nguyên liệu MLX, MCC 101 và cốm Klucel LF 6% ......50
.
.
Hình 3.20. Quá trình hình thành hạt của MLX với Klucel LF ở tỉ lệ 6 % ................51
Hình 3.21. Biến thiên hàm ẩm khi thay đổi loại tá dược dính tạo hạt với CLM ......54
Hình 3.22. Biến thiên hàm ẩm khi thay đổi tỉ lệ Plasdon K90 tạo hạt với CLM ......55
Hình 3.23. Phân bố kích thước hạt khi thay đổi loại tá dược dính tạo hạt với CLM 56
Hình 3.24. Phân bố kích thước hạt khi thay đổi tỉ lệ Plasdon K90 tạo hạt với CLM
...................................................................................................................................57
Hình 3.25. Hình thái hạt cốm tạo khi thay đổi loại tá dược dính tạo hạt với CLM ..58
Hình 3.26. Phổ Raman của nguyên liệu CLM, MCC 101 và cốm PVP K90 6 % ....59
Hình 3.27. Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai của CLM (A): Nguyên liệu Meloxicam;
(B): MCC 101; (C): Klucel LF; (D): Trộn vật lý A+B+C; (E): Cốm .......................60
Hình 3.28. Phổ XRD của nguyên liệu CLM, MCC 101 và cốm PVP K90 6 % .......61
Hình 3.29. Quá trình hình thành hạt của CLM với Plasdon K90 ở tỉ lệ 6 % ............62
Hình 4.30. Quy trình đánh giá đồng đều hàm lượng bột và đơn vị liều áp dụng cho lô
nghiên cứu và thẩm định QTSX................................................................................69
Hình 4.31. Quy trình đánh giá đồng đều hàm lượng bột và đơn vị liều áp dụng cho lô
sản xuất thường quy ..................................................................................................71
Hình 4.32. Các phương pháp đo khả năng thấm ướt ................................................74
Hình 4.33. Mô tả góc tiếp xúc (θ) .............................................................................74
.
i.
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các loại tá dược dính thường được sử dụng cho quá trình tạo hạt ...........16
Bảng 2.2. Các hoạt chất và tá dược dính được sử dụng trong nghiên cứu ...............24
Bảng 2.3. Các hóa chất sử dụng trong nghiên cứu....................................................24
Bảng 2.4. Danh mục thiết bị bào chế ........................................................................25
Bảng 2.5. Danh mục thiết bị kiểm nghiệm ...............................................................25
Bảng 2.6. Thông số thiết bị trong quá trình tạo hạt tầng sôi .....................................28
Bảng 2.7. Công thức của CLM khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược dính ........29
Bảng 2.8. Công thức của MLX khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược dính ........29
Bảng 2.9. Công thức của CLM khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ tá dược dính ..............30
Bảng 2.10. Công thức của MLX khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ tá dược dính ............31
Bảng 2.11. Các mức đánh giá khả năng chảy của hạt [21] .......................................32
Bảng 2.12. Tiêu chí đánh giá kết quả đồng đều đơn vị phân liều .............................37
Bảng 3.13. Một số tính chất của các nguyên liệu đầu vào ........................................39
Bảng 3.14. Một số tính chất của dịch dính 5 % (kl/kl) .............................................41
Bảng 3.15. Các tính chất khác của cốm công thức chứa MLX.................................52
Bảng 3.16. Kết quả đánh giá tính chất viên nén công thức chứa MLX ....................53
Bảng 3.17. Các tính chất khác của cốm công thức chứa CLM .................................63
Bảng 3.18. Kết quả đánh giá tính chất viên nén công thức chứa CLM ....................64
Bảng 4.19. Giá trị sức căng bề mặt của các loại tá dược dính [5] ............................77
.
.
MỞ ĐẦU
Tạo hạt là một kỹ thuật được sử dụng phổ biến trong công nghiệp dược phẩm để cải
thiện các tính chất của một hỗn hợp bột trước khi được đóng nang hay dập viên. Tạo
hạt có thể được phân loại thành tạo hạt ướt và tạo hạt khô, trong đó tạo hạt ướt
được ưa chuộng hơn do có nhiều ưu điểm. Tạo hạt ướt thường bao gồm một hỗn hợp
bột khô ban đầu được trộn đồng nhất, sau đó thêm vào một dung dịch lỏng, thúc đẩy
sự kết tụ của các tiểu phân tạo thành hạt. Trong quá trình này, dung dịch tá dược dính
đóng một vai trò rất quan trọng. Chức năng chính của tá dược dính là tạo cầu nối liên
kết giữa các tiểu phân ban đầu của hỗn hợp, tạo ra hạt có kích thước lớn hơn và có
đặc tính phù hợp cho các công đoạn xử lý tiếp theo. Sự phân bố tá dược dính trong
khối bột, tính chất và tỷ lệ tá dược dính trong công thức ảnh hưởng trực tiếp đến phân
bố kích thước hạt, tính chảy, độ xốp, độ mài mòn, tính chịu nén và độ đồng đều hàm
lượng của hạt. Do đó, việc lựa chọn loại tá dược dính với tỷ lệ phù hợp cho quy trình
bào chế là yếu tố then chốt để tạo ra hạt, viên nén đạt yêu cầu chất lượng.
Trong quá trình tạo hạt ướt các chế phẩm chứa hoạt chất hàm lượng thấp, một thách
thức lớn được đặt ra là hoạt chất phải được phân bố đồng đều trong cốm. Đối với
trường hợp này, kĩ thuật tạo hạt tầng sôi được ưu tiên lựa chọn do thể hiện nhiều lợi
thế hơn. Trong hệ thống tầng sôi, quá trình trộn và tạo hạt xảy ra đồng thời trong một
chu trình khép kín. Ở trạng thái tầng sôi, các tiểu phân rắn chuyển động một cách hỗn
độn dưới tác động của dòng khí, tạo thuận lợi cho mỗi tiểu phân rắn tiếp xúc với các
giọt nhỏ của dung dịch tá dược dính. Do đó, hỗn hợp dễ đạt đến trạng thái phân bố
đồng đều hoạt chất. Dưới tác động đồng thời của nhiệt độ và độ ẩm, quá trình tạo hạt
sử dụng tá dược dính diễn ra theo một cách thức phức tạp mà đến nay trên thế giới
chưa có nhiều nghiên cứu về quá trình này. Việc thiếu các dữ liệu nghiên cứu toàn
diện trên các đối tượng hoạt chất khác nhau gây khó khăn cho việc kiểm soát quy
trình tạo hạt tầng sôi.
Đề tài “Ảnh hưởng của tá dược dính đến tính chất hạt trong công nghệ tầng sôi với
hoạt chất hàm lượng thấp” được thực hiện nhằm làm rõ xu hướng, mức độ và cơ chế
ảnh hưởng của các loại tá dược dính ở các tỉ lệ khác nhau đến tính chất hạt tạo bởi
.
.
quá trình tạo hạt tầng sôi từ các hỗn hợp chứa hoạt chất hàm lượng thấp. Hai hoạt
chất có tính tan tốt Clorpheniramin maleat (CLM) và tan kém Meloxicam (MLX) đã
được sử dụng như hoạt chất mô hình trong nghiên cứu. Kết quả nghiên cứu có thể
cung cấp dữ liệu hữu ích để nâng cao hiệu suất tạo hạt, cải thiện tính chất hạt theo
mong muốn, ngăn ngừa các rủi ro có thể xảy ra trong quá trình sản xuất.
Nội dung cụ thể của nghiên cứu bao gồm:
1. Đánh giá tính chất của nguyên liệu hoạt chất và tá dược đầu vào.
2. Xác định ảnh hưởng, cơ chế ảnh hưởng của tá dược dính trên quy trình tạo hạt
tầng sôi đối với hoạt chất mô hình kém tan trong nước Meloxicam.
3. Xác định ảnh hưởng, cơ chế ảnh hưởng của tá dược dính trên quy trình tạo hạt
tầng sôi đối với hoạt chất mô hình dễ tan trong nước Clorpheniramin maleat.
.
.
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Kỹ thuật tạo hạt tầng sôi
Tạo hạt là một quá trình mà các tiểu phân rắn (particles) kết tập lại hình thành những
khối kết tụ (agglomerates) đủ chắc chắn để chịu được các tác động trong quá trình
sản xuất. Trong ngành công nghiệp dược phẩm, có rất nhiều lí do để tạo hạt bao gồm:
- Cải thiện tính chảy của nguyên liệu đầu vào.
- Cải thiện độ đồng đều hàm lượng đặc biệt cần thiết đối với trường hợp các công
thức chứa hoạt chất hàm lượng thấp, thông qua việc làm giảm nguy cơ tách lớp, tạo
ra hỗn hợp cốm đồng nhất (uniformity blends).
- Cải thiện tính chịu nén của cốm thông qua việc kết hợp các thành phần có thể chịu
nén vào công thức chứa các hoạt chất và tá dược có tính chịu nén kém.
- Cải thiện khối lượng riêng của nguyên liệu.
- Cải thiện khả năng thấm ướt và khả năng hòa tan in vivo, áp dụng đối với các hợp
chất tan kém trong nước, các nguyên liệu sơ nước (hydrophobic) có thể được tạo hạt
với các thành phần thân nước (hydrophylic).
- Cải thiện việc kiểm soát các tính chất hóa lý (độ hòa tan, độ nén, độ xốp…).
- Giảm việc sinh bụi trong quá trình sản xuất từ đó làm giảm các nguy cơ gây độc hại.
- Cải thiện cảm quan của sản phẩm.
- Tránh được các trường hợp đóng bánh (caking hoặc lump)
Hiện nay, có hai loại thiết bị tạo hạt đang được sử dụng phổ biến trong ngành công
nghiệp dược phẩm: thiết bị tạo hạt cao tốc (high-shear granulators) và thiết bị tạo hạt
tầng sôi (fluidized bed granulators). Tạo hạt cao tốc thường làm tăng tỉ trọng khối
(bulk density) của nguyên liệu trong khi đó tạo hạt tầng sôi thường được sử dụng để
tạo ra hạt có độ xốp, tính chảy và tính chịu nén tốt. Trong đề tài này, nhóm nghiên
cứu tập trung vào việc sử dụng kỹ thuật tạo hạt tầng sôi để khảo sát ảnh hưởng của tá
dược dính lên tính chất hạt và viên nén với hoạt chất hàm lượng thấp.
Ưu điểm chính của thiết bị tạo hạt tầng sôi là các giai đoạn của quá trình tạo hạt (trộn
ban đầu, tạo hạt, sấy) diễn ra trên cùng một thiết bị. Việc lấy mẫu để kiểm tra các tiêu
.
.
chí trong quá trình sản xuất cũng dễ dàng, thuận lợi. Cốm tạo thành (granules) có độ
xốp cao, khoảng phân bố kích thước hạt hẹp.
Nguyên lý tầng sôi
Tầng sôi là quá trình mà chất rắn ở trạng thái tĩnh được chuyển thành trạng thái giả
lỏng thông qua sự tương tác với dòng khí. Tại một vận tốc dòng khí nhất định, các
tiểu phân sẽ chuyển động tự do, một cách hỗn loạn, trạng thái gần giống như sôi ở
chất lỏng, đây là kết quả của sự cân bằng giữa động thủy lực, trọng lực, lực tương tác
liên phân tử. Trạng thái tầng sôi sẽ hỗ trợ quá trình tạo hạt nhờ vào sự di chuyển tự
do của hạt mà không bị cuốn theo dòng khí [10], [30].
Nguyên lý hoạt động của các hệ thống tầng sôi dựa trên nguyên tắc là nếu một dòng
khí đi qua một lớp tiểu phân rắn với vận tốc lớn hơn trọng lực của các tiểu phân và
nhỏ hơn vận tốc vận chuyển tiểu phân rắn bằng dòng khí nén và bằng vận tốc tầng
sôi tối thiểu, thì các tiểu phân rắn sẽ bị “treo” lơ lửng trong dòng khí chuyển động đi
lên, tạo ra lực kéo đủ lớn vượt qua trọng lực. Lực kéo là một lực ma sát được tạo ra
bởi dòng khí ma sát với các tiểu phân, tiểu phân sẽ gây ra một phản lực tương ứng
với dòng khí. Trong quá trình tầng sôi, các kiểu tầng sôi khác nhau được hình thành
phụ thuộc vào vận tốc dòng khí, khối lượng riêng, hình dạng tiểu phân, khối lượng
của hỗn hợp bột. Trong thực tế cũng như nghiên cứu, thường gặp những kiểu tầng sôi
sau đây, thể hiện ở Hình 1.1.
Hình 1.1. Các kiểu tầng sôi thường gặp
.
.
Tầng sôi lớp là trạng thái tầng sôi mà các bong bóng khí chiếm chỗ của các tiểu phân
rắn tạo thành từng lớp không khí bên trong khối bột. Tầng sôi bọt là trường hợp xuất
hiện các bong bóng khí có kích thước gần bằng với kích thước của tiểu phân rắn trộn
lẫn vào trong khối bột. Tầng sôi tách kênh xảy ra khi dòng khí chia tách khối bột ra
thành nhiều phần, tạo thành những khoảng trống mà qua đó dòng khí có thể thoát ra
dễ dàng. Tầng sôi phun xảy ra khi dòng khí tạo ra một dòng chuyển động duy nhất
của các tiểu phân rắn di chuyển theo dòng khí và rơi xuống ngoài quỹ đạo.
Quá trình tạo hạt tầng sôi
Quá trình tạo hạt sử dụng thiết bị tầng sôi diễn ra qua ba giai đoạn [23]:
Trộn (blending)
Hoạt chất và tá dược được trộn khô trong thiết bị tầng sôi để đạt được độ đồng đều
hàm lượng ban đầu và làm ấm hỗn hợp. Hiệu quả của giai đoạn này phụ thuộc rất lớn
vào kích thước hạt và khối lượng riêng của các thành phần. Tốc độ gió thổi vào chỉ
nên giữ ở mức thấp để tránh hoạt chất (ở tỉ lệ thấp) tách ra khỏi hỗn hợp và bám vào
thành thiết bị hoặc túi lọc.
Tạo hạt (granulation)
Dịch dính hoặc dung môi nước/dung môi hữu cơ được phun vào hỗn hợp bột. Tạo hạt
là một quá trình phức tạp với một số các hiện tượng vật lý tương tác với nhau xảy ra
đồng thời bên trong thiết bị dẫn đến sự hình thành của hạt cốm (granules). Quá trình
hình thành hạt (granule growth) phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố bao gồm độ nhớt của
dịch dính, kích thước giọt, tốc độ phun, …. Nhìn chung, khi tăng một trong các thông
số này sẽ thúc đẩy quá trình hình thành hạt diễn ra hiệu quả hơn.
Chu trình tạo hạt tầng sôi trải qua ba giai đoạn chính: i. thấm ướt (wetting) và tạo
nhân (nucleation); ii. lớn dần (growth) và hợp nhất hạt (consolidation); iii. mài mòn
(attrition hoặc breakage), được thể hiện ở Hình 1.2. [5], [14].
.
.
Hình 1.2. Quá trình hình thành hạt
- Giai đoạn đầu tiên của quá trình tạo hạt (granulation) là sự thêm vào và phân bố của
dịch dính để tạo nhân (nuclei). Quá trình này xảy trong vùng phun dịch (spray zone)
bên trong thiết bị tạo hạt. Dịch dính thường được phun lên một hỗn hợp bột (powder
bed) đang chuyển động. Điều kiện lý tưởng là mỗi giọt dịch lỏng thấm sâu vào bên
trong hỗn hợp bột, kết dính các tiểu phân (particles) để hình thành nhân (nuclei). Nếu
giọt lỏng không làm ướt được vào hỗn hợp bột dễ dàng, hoặc tốc độ thấm ướt quá
chậm, sẽ hình thành các khối ướt (clumps). Giai đoạn này tạo ra các nhân hạt có cấu
trúc lỏng lẻo. Trong điều kiện thấm ướt tốt, các nhân kết dính với nhau hình thành
cấu trúc chắc chắn hơn, điều này có tương quan chặt chẽ với sự phân bố kích thước
giọt dịch lỏng. Sự thấm ướt và tạo nhân kém gây ra sự phân bố kích thước hạt rộng
và các tính chất của hạt cuối cùng thường kém. Quá trình tạo nhân bị ảnh hưởng mạnh
bởi các tính chất của dịch lỏng, dòng chảy của bột qua vùng phun dịch và các đặc
tính thấm ướt của các thành phần trong công thức [13].
- Hạt (granule) sẽ được hợp nhất (consolidate) thông qua các va chạm với các hạt
khác. Mức độ hợp nhất hạt phụ thuộc vào cường độ đảo trộn (agitation) trong thiết bị
tạo hạt và khả năng chống biến dạng của hạt (deformability). Hạt được tạo thành từ
các hạt mịn (fine powders) hoặc dịch dính lỏng nhớt có xu hướng kháng lại sự biến
dạng khi va chạm và hợp nhất hạt chậm. Hạt được tạo thành từ các hạt thô hơn (coarse
powders) biến dạng khá nhiều khi va chạm và nhanh chóng đạt được độ xốp tối thiểu.
.
.
Sự hợp nhất hạt kiểm soát độ xốp cuối cùng của hạt, điều này sẽ ảnh hưởng lên nhiều
tính chất khác của hạt. Khi hai hạt va chạm, chúng có thể dính vào nhau để tạo thành
một hạt lớn hơn duy nhất. Đây là sự lớn dần lên (growth) của hạt bằng sự kết tụ
(coalescence). Để kết tụ thành công (a) năng lượng va chạm phải được hấp thụ trong
quá trình va chạm để các hạt không bật lại; và (b) một cầu nối mạnh (strong bond)
phải hình thành ở chỗ tiếp xúc giữa các hạt va chạm. Sự hiện diện của chất lỏng trên
bề mặt của hạt rất quan trọng đối với sự lớn dần lên (growth) của hạt bằng sự kết tụ
(coalescence) và tốc độ kết tụ rất nhạy cảm với lượng chất lỏng. Rõ ràng hợp nhất hạt
(consolidation) và kết tụ (coalescence) có liên quan chặt chẽ với nhau. Các hạt được
hình thành thông qua sự kết hợp của quá trình tạo nhân (nucleation) và lớn dần lên
(growth) cuối cùng được sấy khô. Các hạt khô có thể vỡ ra để tạo thành một số mảnh
(fragments) hoặc vụn (attrit) để tạo thành bột mịn (fine powder). Các quá trình này
được kiểm soát bởi sự đứt gãy cơ học của hạt. Hạt chống lại sự mài mòn nếu độ dai
(toughness) của chúng cao (liên quan đến đặc tính của các thành phần trong công
thức) và độ xốp của hạt. Quá trình này là trọng tâm của quá trình tạo hạt và xác định
các tính chất cuối cùng của hạt. Điều quan trọng là phải biết quá trình nào chiếm ưu
thế trong trường hợp cụ thể nào để giúp kiểm soát được quá trình tạo hạt. Ví dụ, nếu
quá trình tạo nhân là quá trình chiếm ưu thế, thì việc điều chỉnh các đầu phun dịch
lỏng sẽ có ảnh hưởng đáng kể đến sự phân bố kích thước hạt. Nếu tốc độ kết tụ cao,
kích thước hạt sẽ rất nhạy cảm với lượng dịch lỏng và thời gian lưu trú của hạt
(residence time) [14].
Lực tương tác giữa các tiểu phân (inter-particle forces)
Lực tương tác giữa các hạt là điều kiện để hình thành các hạt ổn định. Các lực tương
tác giữa các tiểu phân bao gồm [23]:
- Lực Van der Waals. Đây là tập hợp các lực hấp dẫn dựa trên phân tử của tất cả các
chất rắn. Phạm vi của lực Van der Waals thường rộng so với phạm vi của các liên kết
hóa học.
- Sức căng bề mặt (Surface tension). Sức căng bề mặt đại diện cho đặc tính hấp dẫn
của chất lỏng đối với chính nó, là kết quả của các lực kết dính (cohesive forces) được
.